Peu d'études ont étudié l'impact du traitement antirétroviral sur l'activation et l'inflammation chez les patients infectés par le VIH. Ces études ont inclus des personnes ayant un contrôle virologique variable, ce qui explique leurs résultats discordants. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer l'évolution des marqueurs d'activation et d'inflammation chez les patients initiant un traitement antirétroviral avec un succès virologique rapide et persistante au cours de 2 ans, et d'identifier les facteurs associés à la persistance des niveaux élevés des marqueurs post-traitement. De plus, comparer l'impact des différents traitements antirétroviraux sur l'évolution des marqueurs.Mon travail a permis de montrer qu'avant l'initiation de traitement, les niveaux d'IL-6, IP-10, MIG et sCD14 étaient plus élevés chez les patients que chez les témoins VIH-séronégatifs. Après deux ans, les niveaux d'IL-6, IP-10 et MIG ont diminué significativement alors qu'aucun changement de CRP-us et de sCD14 n'a été observé. Les niveaux élevés d'IP-10 et MIG ont été associées à l'âge. La seule différence observée entre les traitements était une moindre diminution d'IP-10 et MIG avec l'ATV/r qu'avec l'EFV.Ces résultats suggèrent que le contrôle virologique rapide et persistant sous traitement antirétrovirale est nécessaire mais pas suffisant pour atténuer l'activation immunitaire et l'inflammation. L'initiation de traitement antirétroviral avec un meilleur impact sur l'activation immunitaire pourrait être considérée en particulier chez les patients âgés. La mesure des marqueurs d'activation immunitaire pourrait être un critère utile lors de l'évaluation de nouvelles molécules antirétrovirales. / The impact of antiretroviral therapy on immune activation and inflammation markers has been examined in few studies with variable results. These studies included individuals with variable levels of virologic control, explaining partially their variable results. The aims of my work were to evaluate the evolution of immune activation and inflammation markers among patients initiating first-line cART with rapid and persistent virological success through two years and to identify factors associated with elevated levels of these markers post-cART. In addition, the impact of different antiretroviral drugs on these markers was compared in a group of patients who kept their initial therapy over two years.My work showed that at cART initiation, IL-6, IP-10, MIG and sCD14 levels were higher in HIV-infected patients than in HIV-seronegative controls. After two years of effective cART, IL-6, IP-10 and MIG levels declined significantly while no change of sCD14 and hs-CRP levels was observed. Elevated levels of IP-10 and MIG persisted in some patients who tended to be older. The only observed difference between different antiretroviral drugs was a smaller decrease of IP-10 and MIG in patients receiving ATV/r compared to patients receiving EFV.These findings suggest that early and persistent virological control under cART is useful but might not be sufficient to attenuate immune activation and inflammation. Earlier initiation of cART regimens with more potent effect on immune activation and inflammation merits evaluation, in particular, in old patients. The measurement of immune activation markers could be useful criteria when evaluating antiretroviral drugs.

L’avènement des thérapies antirétrovirales combinées (cART) a induit une baisse considérable de la mortalité chez les personnes infectées par le VIH. Comparativement à la population générale, les personnes infectées par le VIH ont un risque élevé de cancers classant SIDA (sarcome de Kaposi (SK), lymphome non Hodgkinien (LNH) et cancer du col de l’utérus) et de plusieurs cancers non classant SIDA (poumon, maladie de Hodgkin, foie, canal anal, …), avec des sur-risques différents selon le type de cancer. Dans la période récente des cART, le cancer est la cause de décès la plus fréquente chez les personnes infectées par le VIH. Ce projet de thèse se base sur les données des personnes infectées par le VIH suivies dans la base de données hospitalière française sur l’infection à VIH (FHDH ANRS CO4) et celles de la population générale à travers le réseau français des registres de cancers en France (FRANCIM). Les objectifs de ce projet de thèse étaient d’étudier les évolutions temporelles de l’incidence et du risque des cancers les plus fréquents chez les personnes infectées par le VIH et d’étudier le sur-risque chez les patients ayant un taux de CD4 ≥500/mm3 depuis au moins 2 ans sous traitement en comparaison avec le risque en population générale, de comparer l’âge au diagnostic de cancer entre les 2 populations et d’étudier les tendances temporelles de la survie après le diagnostic d’un cancer chez les personnes infectées par le VIH. / The advent of combination antiretroviral therapy (cART) has led to a decline in the mortality among HIV-infected individuals. Compared to the general population, persons living with HIV have a higher risk of AIDS-defining cancers (Kaposi's sarcoma (KS), non-Hodgkin lymphoma (NHL) and cervical cancer) and several non-AIDS-defining cancers (lung, Hodgkin's disease, liver, anal canal, ...) with different excess risk depending on the type of cancer. In the recent cART period, cancers are the most frequent causes of death among HIV-infected individuals. This thesis is based on data for persons infected with HIV followed in the French Hospital Database on HIV (FHDH ANRS CO4) and data of the general population through the French network of cancer registries in France (FRANCIM). The objectives of this thesis were to study temporal trends in the incidence and risk of the most common cancers in persons with HIV infection and to study the excess risk in patients with a CD4 count ≥500/mm3 for at least 2 years on treatment compared with the risk in the general population, to compare the age at cancer diagnosis between the two populations and to study the temporal trends in survival after cancer diagnosis in HIV-infected individuals.

Les études effectuées au début de l’ère des multithérapies antirétrovirales montraient un effet délétère de la maladie VIH sur les chances de maintien et d’accès de l’emploi pour les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Or, au cours de la dernière décennie de nombreux changements ont eu lieu à la fois en termes épidémiologiques et sociétaux, A partir des données des enquêtes VESPA-2003 et VESPA-2011, nous montrons que parmi les PVVIH le taux d’emploi est resté stable entre 2003 et 2011, alors que l’inactivité a baissé et le chômage a augmenté. A caractéristiques égales, les PVVIH sont restées, moins en emploi et plus au chômage que la population générale, tout au long de la décennie 2000. Cependant, cette situation défavorable des PVVIH sur le marché de l’emploi semble s’être aggravée pour les individus diagnostiqués à partir de 2008, soit en période de crise économique. Nous montrons également que la situation d’emploi est différente entre les différents groupes de PVVIH, les immigrés originaires d’Afrique subsaharienne connaissant une situation particulièrement défavorable. Au travers de l’analyse de l’enquête ANRS-PARCOURS, il apparait que ces derniers connaissent un déclassement professionnel marqué après l’arrivée en France. Cependant, le VIH semble avoir un rôle limité sur ces trajectoires professionnelles essentiellement structurées par une segmentation du marché du travail français.Les avancées thérapeutiques des années 2000 ne se sont pas accompagnées d’une amélioration de la situation d’emploi des PVVIH qui reste marquée par le poids de la maladie, un contexte économique dégradé et un cadre législatif contraignant pour les immigrés. / Studies conducted early in the era of combined antiretroviral therapy provided evidence of a deleterious effect of HIV disease on chances of maintain in and/or access to employment for people living with HIV (PlwHIV). However, major changes have occurred both in the field of HIV and more generally in the social context. Based on the VESPA-2003 and VESPA-2011 surveys, we show that the employment rate of PLWHIV remained stable between 2003 and 2011, while the inactivity rate decreased and unemployment rose. The comparison of labor market participation with the general population in 2003 and 2011 shows that all other things being equal, PLWHIV were persistently less in employment and more unemployed than the general population throughout the 2000s. Moreover, the disadvantage of PLWHIV on the labor market seems to be more marked for individuals diagnosed since 2008. We also show that the employment situation is heterogeneous across the various groups of PLWHIV, with immigrants from sub-Saharan Africa experiencing a particularly adverse situation. Analysis of the ANRS-PARCOURS survey shows a marked occupational downgrading mobility after arrival in France. However, HIV appears to have a limited role in these career paths, which seem to be essentially structured by the segmentation of the French labor market. The therapeutic advances of the 2000s do not have translated into improvements in the employment situation of PLWHIV which remains marked by the burden of the disease, a worsening economic context and a binding legislative framework for immigrants.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Determina el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular coronaria en pacientes VIH en tratamiento con Inhibidores de Proteasa usando del score de Framingham en el Hospital Nacional Hipólito Unanue. Se realizó un estudio observacional, transversal, de 245 pacientes con infección VIH que se encuentran con terapia antirretroviral con Inhibidor de Proteasa que son controlados en el Hospital Hipólito Unanue, en el periodo que correspondió al estudio. El 61.2% fueron pacientes del sexo masculino; siendo el 38.8% pacientes del sexo femenino. La media de la edad de los varones fue de 37+/-9.2 años, y de las mujeres fue de 37.6+/-9.6 años. La media global de la edad fue de 37.3+/-9.4 años, siendo la mínima de 17 y la máxima de 73 años. El 89.8% de los pacientes tiene riesgo bajo; para el desarrollo de enfermedad coronaria; el 4.9% tuvo riesgo ligero y un 5.3% tuvo riesgo moderado. La media del puntaje del score de los pacientes con bajo riesgo fue de 2.8. La media del puntaje del score de los pacientes con ligero riesgo fue de 10.9. La media del puntaje del score de los pacientes con moderado riesgo fue de 15.1. Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los pacientes de bajo riesgo con los de ligero y de moderado riesgo, es decir, observamos que a mayor edad, existe un mayor riesgo de enfermedad coronaria (P<0.05). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los valores de HDL en los tres grupo de riesgo (P<0.05). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los valores del colesterol total entre los de bajo y moderado riesgo, y de los de ligero y de moderado riesgo (P<0.05). El riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular coronaria en pacientes VIH en tratamiento TARGA usando del score de Framingham en el Hospital Nacional Hipólito Unanue es bajo en un 89.8%, riesgo ligero en un 4,9% y riesgo moderado en un 5.3%. A mayor edad, existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular coronaria en pacientes VIH en TARGA usando del score de Framingham. (P<0.05).Existe una asociación estadísticamente significativa de mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular coronaria en pacientes del sexo masculino (P<0.05).No existe una diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los valores de HDL en los tres grupo de riesgo encontrados (P<0.05).Existe una diferencia estadísticamente significativa entre las medias de los valores del colesterol total entre los de bajo y moderado riesgo. (P<0.05) / Trabajo de investigación

En 2015, l’Organisation Mondiale de la Santé a mis en oeuvre des nouvelles lignes directrices sur la prévention de la transmission de la mère à l'enfant (PTME) du VIH recommandant à toutes les femmes enceintes et allaitantes séropositives, d'initier la trithérapie antirétrovirale à titre de traitement à vie (option B+). Cependant, il existe de plus en plus d'inquiétudes quant à l'efficacité de cette stratégie pour réduire réellement la transmission verticale du VIH à la lumière des défis programmatiques de sa mise en oeuvre ; on observe en particulier des niveaux sous-optimaux de suivi dans les soins chez le couple mère/enfant en Afrique sub-Saharienne. Notre thèse vise à évaluer, d’un point de vue de santé publique, l’engagement dans les soins du couple mère/enfant en prenant l’exemple du Mozambique, pays connu pour avoir l'une des prévalences du VIH les plus élevées au monde. Nous analysons, plus particulièrement trois aspects importants de l’engagement dans les soins : la cascade de soins prénatale, la rétention des femmes enceintes séropositives initiant la trithérapie antirétrovirale et la couverture dudépistage du VIH chez l’enfant exposé.Nous observons dans ce contexte mozambicain une couverture élevée du dépistage du VIH, une amélioration significative de la couverture du traitement antirétroviral au cours du temps et une meilleure acceptation du traitement chez les femmes enceintes séropositives. Cependant,la rétention dans les soins à la fin de la première année du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes VIH+ et la couverture du dépistage du VIH chez les nourrissons exposés restent sous-optimales. Nous concluons que les interventions visant à améliorer l’engagementdans les soins du couple mère-enfant doivent être systématiquement encouragées. Enfin, nous soulignons la grande hétérogénéité des définitions des indicateurs utilisées dans les différents programmes de PTME.Ce travail met en évidence les lacunes dans l'engagement du couple mère-enfant dans les soins pour la PTME et ses conséquences sur l'élimination virtuelle de la transmission vertical du VIH. Nous soulignons également l’importance d’une approche consensuelle pour mesurer les indicateurs clés afin de permettre des comparaisons à l’échelle nationale et internationale. Les efforts visant à suivre les femmes sous traitement tout au long de leur vie, en veillant à ce que leurs nourrissons exposés au VIH reçoivent les soins attendus jusqu'à ce que leur statut VIH définitif soit déterminé, constituent la pierre angulaire de l’obtention d'une génération sans Sida pédiatrique d'ici 2030. / In 2015, the World Health Organization published new guidelines for the prevention of motherto- child transmission (PMTCT) of HIV and recommended that all seropositive pregnant and breastfeeding women be provided with lifelong anti-retroviral therapy (ART) (option B+).However, there are rising concerns about the effectiveness of the strategy in truly reducing the number of vertical HIV transmissions; there are indeed programmatic challenges related to its implementation; in particular, the sub-optimal levels of engagement in care of mother/infantpairs observed mainly in sub-Saharan Africa. The aim of the present thesis was to discuss, from a public health perspective, the programmatic challenges of engagement in care under option B+ strategy, with the example of Mozambique, a country known to have one of the highest HIVprevalence figures in the world. More specifically, we focused on three important aspects of engagement in care: the antenatal cascade of care, the maternal ART retention and the HIV exposed infant (HEI) testing coverage.We observed a high uptake of HIV testing, significant improvement in ART coverage over time and a better acceptance of ART at initiation in HIV+ pregnant women. Retention in care by the end of the first year of ART in HIV+ pregnant women and HIV testing coverage in HEI remainsub-optimal. Therefore, interventions to improve the mother-infant pair’s engagement in care should be systematically promoted. Finally, we underscore the considerable heterogeneity of definitions of outcomes used across various PMTCT programs.This work has highlighted the gaps in optimal engagement care of the mother-infant pair and its consequences on achieving virtual elimination of MTCT of HIV. We also highlighted the importance of having a consensus approach to measure PMTCT programme outcomes to allow national and international comparisons. Efforts to retain women under lifelong ART, ensuring their HIV-exposed infants receive the expected PMTCT services at the right moments along the continuum until final HIV status is determined, is the cornerstone of achieving an AIDS free generation by 2030.

Les personnes âgées infectées par le VIH ne sont plus des exceptions. Elles vieillissent avec cette maladie devenue chronique et, de surcroît, se découvrent de nouvelles pathologies liées à un phénomène de vieillissement prématuré. La question de leurs représentations pour les années à venir se pose en termes d’accompagnement et de lieux de vie. Par ailleurs, le regard des services et des institutions susceptibles de les accueillir ne sont pas nécessairement en phase avec ces représentations. L’expression de ces perspectives s’est concrétisée par une enquête qualitative auprès de patients âgés de 60 ans et plus, de la file active du COREVIH Ile-de-France Centre et par des entretiens avec des professionnels du secteur sanitaire et médico-social. Une cartographie des situations de vie et des logiques en place a permis d’identifier les profils pertinents pour répondre à la problématique posée. Dans ce contexte, les paroles recueillies montrent que celles-ci se projettent dans une situation de vie en perte d’autonomie, à l’exception étonnamment des plus âgées. Les personnes immigrées souhaitent plutôt une vie en institution pour personnes âgées, les HSH (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) optent pour un maintien à domicile ou des résidences services haut de gamme, les personnes hétérosexuelles sont plus partagées mais envisagent plus de rester à domicile. Néanmoins, la poursuite d’une vie dans l’âge, à domicile ou en institution, s’accompagne de craintes fortes. Les pratiques discriminatoires en lien avec la pathologie VIH ou l’orientation sexuelle, la divulgation du secret en institution et le refus d’admission lié au VIH sont très souvent exprimés. Ces craintes engendrent de véritables angoisses. Le regard des professionnels est encore réducteur, les tabous persistent, et le coût engendré par l’accueil d’une personne âgée vivant avec le VIH peut constituer un frein. La question d’adapter ou de créer de nouveaux établissements se pose alors pour les rendre plus justes et bienveillants à l’égard de ces personnes âgées. / Elderly HIV-positive people are no longer the exception. People are aging with this now chronic disease and moreover discover new diseases, aged-related premature. The question arises of their representations of the coming years in terms of accompaniment and living place. In addition, the view of the services and the institutions for elderly are not necessarily in phase with these representations. The expression of these prospects was concretized by a qualitative survey near 60 years old patients or older, of the active file of the COREVIH Ile-de-France Centre and by interviews with health-care and social-services professionals. A cartography of living situations and logics in place allowed to identify the relevant profiles to this study. In this context, replies show that they see themselves living in situations with loss of autonomy, except the oldest. The immigrant people rather wish a life in a nursing home, the MSM (men who have sex with men) choose home care or exlusive residence and heterosexuals people are shared but prefer to remain at home. Nevertheless, the continuing of a life in the age, at home or in institutions for elderly, comes along with strong fears. Discriminatory practices related to the disease or sexual orientation, disclosure of their HIV status in senior housing facility, rejection based on the review of the medical records, are frequently expressed. These fears generate true anguishes. The point of view of health-care and social-services professionals is still reducing, the taboos persist, and the cost represented by a elederly HIV-positive people can be a significant barrier. The issue is whether to adapt or create new facilities so that they are fairer and more compassionate for these seniors.

Pour les femmes immigrées d’Afrique sub-Saharienne l’arrivée en France peut constituer une rupture dans leur trajectoire sexuelle, affective et reproductive. Si beaucoup ont déjà fait l’expérience d’une grossesse avant leur arrivée, un certain nombre n’aura pas encore débuté sa vie reproductive. Toutefois et pour les femmes qui le souhaitent, l’arrivée en France, et le changement du paysage contraceptif peut être l’occasion d’accéder à une contraception efficace ou bien de changer de méthode. En 2010, en France, sur l’ensemble de la population des femmes âgées entre 15-49 ans et en besoin de contraception, 78.5% déclarait utiliser une contraception médicale contre 22.9% en Afrique subsaharienne (tous pays confondus) pour les femmes de la même tranche d’âge. Par ailleurs, la population originaire d’Afrique subsaharienne est particulièrement touchée par le VIH/sida en Afrique mais aussi en France, où ils représentent le deuxième groupe le plus affecté.A partir de deux enquêtes, Parcours et Vespa 2, notre étude a visé à mettre en lumière les pratiques contraceptives et les éventuelles inégalités en matière de contraception dont les immigrées originaires d’Afrique subsaharienne feraient l’objet, afin de repérer les leviers d’une meilleure prise en charge de leur santé sexuelle et reproductive.Les résultats de cette thèse mettent en évidence que les femmes africaines immigrées se saisissent d'un système qui articule la promotion de la contraception, un dispositif d'accès facilitant et des pratiques médicales aboutissant à une forte adhésion à la contraception médicale efficace puisque la majorité des femmes déclare utiliser la pilule, l’implant et parfois le DIU. Ces résultats sont toutefois à moduler pour deux raisons. D’une part, lorsque les femmes vivent avec le VIH, (les femmes immigrées ou nées en France) utilisent très majoritairement le préservatif. D’autre part, le recours à l’implant est nettement plus marqué qu’en population générale ce qui doit nous inciter à poursuivre les études pour savoir jusqu'à quel point les méthodes en usage correspondent à un choix et conviennent aux besoins des femmes . / For immigrant women from sub-Saharan Africa, arriving in France may be a break in their sexual, emotional and reproductive trajectory. If many have already experienced pregnancy before arriving, a number will not have started their reproductive life. However, for women who wish so, the arrival in France and the change in the contraceptive landscape may be an opportunity to access effective contraception or to change the method. In 2010, in France, of the entire population of women between the ages of 15-49 and in need of contraception, 78.5% reported using medical contraception compared to 22.9% in sub-Saharan Africa (all countries combined) for women in the same age group. Moreover, the population from sub-Saharan Africa is particularly affected by HIV/AIDS in Africa but also in France, where they represent the second most affected group.Based on two surveys, Parcours and Vespa 2, our study aimed to highlight the contraceptive practices and possible inequalities in contraception that immigrant women from sub-Saharan Africa face, in order to identify improvements in their sexual and reproductive health care.The results of this thesis highlight that African immigrant women seize a system that articulates the sponsoring of contraception, easier access and medical practices resulting in a strong adherence to effective medical contraception since the majority of women report using the pill, the implant and sometimes the IUD. These results must however be adjusted for two reasons. On one hand, women living with HIV (immigrant women or women born in France) use condoms for the most part. On the other hand, the use of an implant is much more pervasive than in the general population which should encourage us to continue studying to what extent the methods in use correspond to a choice and are adapted to the needs of women.

L'objectif de cette thèse menée dans le cadre de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap a été d'étudier l'impact clinique et immunologique d'un traitement par lénalidomide dans la maladie de Kaposi liée au VIH (MK-VIH) et d'identifier de nouveaux biomarqueurs de la pathologie, notamment à travers l'étude du trio de chimiokine et récepteurs CXCL12/CXCR4-CXCR7. A l'heure actuelle aucun traitement curatif de la MK-VIH n'est disponible. Le lénalidomide, un immunomodulateur pléïotrope, ciblant différentes anomalies rencontrées dans la MK constitue une perspective thérapeutique dans cette indication. L'interprétation de la réponse clinique des patients au traitement au cours de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap est difficile, notamment en raison de discordances entre les scores d'évaluation utilisés. Cependant, nos résultats ont montré une bonne tolérance du lénalidomide chez les patients inclus, infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. Aucune interaction médicamenteuse pharmacologiquement ou cliniquement significative n'a été détectée chez les patients, ouvrant de nouvelles perspectives pour la prise en charge de ces derniers, y compris dans d'autres indications, tels que le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques. Nous avons également mis en évidence l'impact du TNF-α, de l'IFN-γ et de l'IL-10 dans la progression de la MK-VIH.L'ensemble des mécanismes physiopathologiques de la MK n'est pas encore élucidé et nous ne disposons actuellement d'aucun biomarqueur, de suivi d'évolution, ou de réponse au traitement dans cette indication. Des données de la littérature suggèrent une implication du trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la physiopathologie de la MK-VIH. Nos analyses immunohistochimiques et par immunofluorescence, couplées à la mise au point d'une technique de quantification sur lames numérisées ont permis de mettre en évidence la présence augmentée des protéines CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans les lésions de MK. Les corrélations positives retrouvées entre les protéines du trio et la présence du virus sous forme latente, la prolifération cellulaire et à la présence du facteur de croissance VEGF, suggèrent de possibles effets autocrines et paracrines du trio à l'origine d'une propagation tissulaire du virus et d'effets prolifératif et pro-angiogénique dans le MK. Cette étude suggère pour la première fois le rôle de biomarqueur tissulaire, témoin du processus physiopathologique de la MK, pour le trio CXCL12/CXCR4-CXCR7. En revanche, CXCL12 ne semble pas être un biomarqueur plasmatique à la fois de la physiopathologie ou de la progression de la MK. Enfin, cette étude confirme l'état pro-inflammatoire des patients infectés par le VIH et rapporte une immunomodulation particulière chez les patients MK-VIH avec des taux plasmatiques de TNF-alpha, IL-6, IFN-gamma et IL-10 augmentés, peut-être à l'origine du développement et de la progression de la maladie. / The objective of my PhD works, conducted as part of the clinical trial ANRS 154 Lenakap, was to evaluate the clinical and immunological impact of lenalidomide in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma (AIDS-KS) and to identify new biomarkers of disease, particularly through the study of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 So far, no cure for the AIDS-KS is available. Lenalidomide, an oral immunomodulating agent targeting various anomalies observed in KS is a therapeutic perspective in this indication. Evaluation of clinical response to treatment in the ANRS 154 Lenakap clinical trial was difficult, especially because of discrepancies observed between assessments scores used to evaluate this parameter. However, lenalidomide was well tolerated in patients infected with HIV and treated with antiretroviral drugs. We detected no pharmacologically or clinically significant drug interactions between lénalidomide and antiretroviral drugs, opening new perspectives for the treatment of HIV-positive patients, including other indications such as multiple myeloma and myelodysplastic syndromes. We also highlighted the impact of TNF-alpha, IFN-gamma and IL-10 in the progression of AIDS-KS. All pathophysiological mechanisms of KS are not yet elucidated, and so far, no biomarker is available to monitor evolution, or response to treatment in this indication. Some data suggest an involvement of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 in the pathophysiology of KS. Our immunohistochemical and immunofluorescence analysis, coupled to a technique for quantification of digitized slides, have allowed us to demonstrate the over-expression of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 proteins in KS cutaneous lesions. Moreover, we reported for the first time the simultaneous in situ up-regulation of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 in AIDS- and classic-KS. These deregulations correlated with lesion severity, latent viral load, proliferation and angiogenesis. This suggests a possible autocrine and paracrine effects of the trio leading to the virus propagation, the cells proliferation and the angiogenic process observed in KS. Our results further indicate that the trio could be used in KS rather as a histologic than a circulating biomarker. Finally, this study confirms the pro-inflammatory state of HIV-infected patients and highlights a specific immune modulation in AIDS-KS patients with increased TNF-α, IL-6, IFN-γ and IL-10 plasma levels. This microenvironment may participate in the disease progression.

Les traitements antirétroviraux (TARV) actuels ne parviennent pas à éradiquer totalement le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de l’organisme, le virus reste présent dans des sites anatomiques ou cellulaires appelés "réservoirs". Cette persistance virale se traduit aussi par une inflammation chronique à bas-bruit, responsable de la majorité des comorbidités associées au VIH.L'objectif de mon travail de thèse est d'étudier le rôle du tissu adipeux infecté en tant que facteur d'inflammation et site de persistance virale. Le tissu adipeux est un organe endocrine, doué de propriétés immunologiques claires dans lequel on trouve les cibles principales du VIH: les LTCD4 et les macrophages. Nous avons analysé l'impact de l'infection SIV sur les profils d'activation et différenciation des lymphocytes T et macrophages du tissu adipeux sous cutané (SCAT) et le tissu graisseux mésentérique (VAT) prélevé au niveau du grand omentum de macaques cynomolgus. Nous avons démontré une activation du tissu adipeux: recrutement des macrophages, profil plus inflammatoire des macrophages, recrutement massif de LTCD8, et une plus forte proportion de LT activés. Parallèlement, nous avons détecté la présence du virus SIV (détection d'ARN et d'ADN viral) dans les fractions stroma-vasculaires du tissu adipeux et dans les fractions triées de lymphocytes T et macrophages chez les macaques infectés. Nous avons aussi démontré la présence du VIH au niveau du tissu adipeux des patients infectés et traités (Damouche et al PlosPathogens 2015). Ces résultats identifient pour la première fois le tissu adipeux comme un site réservoir du VIH.Nous avons ensuite évalué si le tissu adipeux présente des propriétés intrinsèques favorisant la persistance du VIH en nous concentrant sur les lymphocytes T CD4. Cette étude a été menée chez des patients infectés par le VIH et sous TARV efficace et des sujets non infectés. Nous avons observés une augmentation dans la proportion des Ly Treg chez les patients infectés par rapport aux sujets sains. Aucun changement majeur dans les pourcentages des fractions Th1 et Th17, au sein des Ly T CD4 chez les patients infectés par le VIH et sous ART n’a été observé. De même, le pourcentage de lymphocytes T CD4 mémoires « résidant » n'a pas été affecté par l’infection. Collectivement, ces résultats suggèrent que les cellules T CD4 du tissu adipeux n'ont pas subi d’importantes altérations dans le profil de différenciation et d’activation malgré la persistance virale. Nous avons aussi évalué le profil immuno-modulateur pouvant contribuer à l'activation limitée intervenant dans le tissu adipeux. Nous avons observé un pourcentage élevé de cellules exprimant PD-1 parmi les cellules T CD4 mémoire résistante aux tissus adipeux chez les patients infectés par le VIH et non infectés, suggérant un rôle immuno-modulateur des cellules T CD4 du TA. Cette forte expression de PD-1 à la surface des cellules T CD4, intrinsèque au tissu adipeux pourrait contribuer à la persistance virale. / The current antiretroviral treatments (ART) do not completely eradicate the human immunodeficiency virus (HIV) from the body, the virus remains present in anatomical or cellular sites called "reservoirs". This viral persistence also results in chronic low-grade inflammation, responsible for the majority of HIV-associated comorbidities.The objective of my thesis work is to study the role of infected adipose tissue as an inflammatory factor and site of viral persistence. Adipose tissue is an endocrine organ with clear immunological properties in which the main targets of HIV are found: CD4 T lymphocytes and macrophages. We analyzed the impact of the simian immunodeficiency virus (SIV) infection on the activation and differentiation profiles of T lymphocytes and macrophages of subcutaneous adipose tissue (SCAT) and mesenteric adipose tissue (VAT) from the large omentum of cynomolgus macaques. We have demonstrated an activation of adipose tissue: macrophage recruitment, macrophage inflammatory profile, massive recruitment of LTCD8, and a higher proportion of activated T lymphocytes. At the same time, we detected the presence of the SIV virus (detection of RNA and viral DNA) in the stroma-vascular fractions of the adipose tissue and in the sorted fractions of T lymphocytes and macrophages in the infected macaques. We also demonstrated the presence of HIV in the adipose tissue of infected and treated patients (Damouche et al PlosPathogens 2015). These results identify for the first time adipose tissue as an HIV reservoir site.We then evaluated whether adipose tissue exhibits intrinsic properties that promote persistence of HIV by focusing on CD4 T lymphocytes. This study was conducted in HIV-infected patients under effective HAART and non-infected subjects. We found no major changes in the percentages of Th1, Th17 fractions within Ly T CD4 in HIV-infected patients and ART, but an increased in the proportion of Treg cells was observed in infected patients compared to healthy subjects. The percentage of "resident" CD4 T cell lymphocytes was not affected by infection. Collectively, these results suggest that CD4 T cells of adipose tissue have not undergone significant alterations in the differentiation and activation profile despite viral persistence. We also evaluated the immuno-modulatory profile that may contribute to limited activation in adipose tissue. We observed a high percentage of cells expressing PD-1 among the CD4 T cells resistant to adipose tissue in HIV-infected and uninfected patients, suggesting an immunomodulatory role of CD4 T cells of TA. This strong expression of PD-1 on the surface of CD4 T cells, intrinsic to adipose tissue, could contribute to viral persistence.

L’objectif de cette thèse était d’étudier les associations potentielles entre les traitements antirétroviraux reçus par les femmes enceintes infectées par le VIH et les complications pouvant survenir au cours de la grossesse ou être diagnostiquées dans la période néonatale. Ce travail est issu en majeure partie des données de l’Enquête Périnatale Française (ANRS-EPF), cohorte nationale multicentrique ayant inclus plus de 20 000 couples mères-enfants depuis 1986. Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par combinaisons antirétrovirales puissantes (cART ; 98% en 2013) et le taux de transmission est inférieur à 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% pour la période 2005-2013). La première partie portait sur le risque d’accouchement prématuré dont le taux a augmenté significativement entre la période 1990-1993 et 2005-2009, passant de 9.2% à 14.3%. Le risque d’accouchement prématuré était significativement associé au traitement par cART, par rapport aux monothérapies et bithérapies d’INTI, et au traitement débuté avant la conception par rapport aux traitements débutés en cours de grossesse. La survenue d’une cytolyse hépatique était fréquente (17%), et était liée à la fois à la prématurité, et au type de traitement, plus fréquentes avec les IP qu’avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La perturbation du bilan hépatique pourrait être un facteur intermédiaire dans la relation entre traitements et accouchement prématuré. La seconde partie portait sur les malformations congénitales. D’une part, elle a permis de mettre en évidence une association entre exposition à l’efavirenz au premier trimestre de grossesse et les malformations neurologiques, bien que concernant peu de cas (n=4) et n’atteignant la significativité que dans une analyse de sensibilité. Cette association incite à maintenir une vigilance chez les enfants exposés in utero à cette molécule classée tératogène par la FDA mais prescrite de plus en plus largement. D’autre part, l’exposition au premier trimestre à la zidovudine était associée à la survenue de malformations cardiaques. La troisième partie a complété cette étude par une analyse de la fonction cardiaque, des modifications infracliniques de la contractilité et de l’épaisseur des parois du ventricule gauche ont été mises en évidence chez les enfants exposés in utero à une combinaison de traitement contenant la zidovudine et la lamivudine. Ces résultats ne remettent pas en question l’efficacité majeure des traitements antirétroviraux pour la prévention de la transmission de la mère à l’enfant du VIH, mais incitent à la poursuite d’une surveillance épidémiologique des effets indésirables potentiels, de manière à optimiser les prescriptions pour un meilleur rapport bénéfice/risque. / Our objective was to study potential associations between antiretroviral treatment and obstetrical or neonatal complications in a population of HIV-positive pregnant women. Most of the analyses were conducted with data from the French Perinatal Cohort (ANRS-EPF), an ongoing multicenter national cohort with more than 20 000 mother-infant pairs included since 1986. In the recent years, most women receive combination antiretroviral therapies (cART ; 98% en 2013) and the trasnsmission rate is consistently under 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% for 2005-2013). Risk of preterm birth was significantly associated with cART, when compared to NRTI monotherapy or dual therapy, and with timing of treatment, higher for women treated at conception than for those initiating treatment during pregnancy. The occurrence of liver enzyme elevation was frequent (17%), and was associated both with preterm birth and with PI-based treatment, when compared to NNRTIs. LEE could be an intermediate factor between cART and preterm birth. The second part of this work was a study of congenital birth defect in the cohort, and showed an association between first trimester-exposure to efavirenz and neurological defects, but this concerned small numbers (n=4), and reached significance only in a sensitivity analysis. This association encourages us to maintain awareness concerning this molecule, considered teratogenic by the FDA but more and more largely prescribed. We also reported an association between first-trimester exposure to zidovudine and congenital heart defects. In a third part, we studied heart function, differences in contractility and septum thickness of the left ventricle was found, among girls exposed to a combination containing zidovudine and lamivudineThese results do not question the great progress of antiretroviral treatment in the prevention of mother-to-child transmission, but they encourage us to continue epidemiologic surveillance of potential side effects, in order to optimize prescriptions for an improved benefit/risk ratio.