Mon laboratoire d’accueil avait montré que la densité de CCR5 à la surface des cellules cibles du VIH détermine très fortement leur infectabilité par les souches virales R5, et que les signaux d’activation cellulaire induits par la fixation virale et transitant par CCR5 favorisent une infection productive des cellules primaires. L’hypothèse de notre travail était que d’autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) exprimés dans les lymphocytes T CD4+ CCR5+ pourraient également influer sur le cycle de réplication des virus R5. Pour tester cette hypothèse, les RCPGs co-exprimés avec CCR5 dans les cellules T CD4+ ont été identifiés, puis la capacité des plus exprimés d’entre eux à s’hétérodimériser avec CCR5 et à perturber l’infection par le VIH a été déterminée. Au cours de cette thèse, j’ai initié l’étude de deux de ces récepteurs, EBI2 et A2A, et j'ai participé à l’étude d’un troisième, S1P1.J’ai montré que la présence d’EBI2 ou d’A2A qui chacun s’hétérodimérise avec CCR5, augmente la production virale dans des cellules HOS ou MT4, comme c’est le cas pour S1P1. Étudiant les changements au niveau des étapes du cycle viral provoqués par l’expression ou la stimulation de ces RCPGS, j’ai mis en évidence que le principal effet est une augmentation de la transcription virale. De plus, nous avons montré que la signalisation via S1P1 active le facteur de transcription NFKB et par là le promoteur du VIH. De plus, la stimulation de ce récepteur dans un modèle de cellules infectées de façon latente permet la réactivation du virus. Ce résultat ouvre la possibilité de tester la capacité d’agonistes de S1P1 à éliminer les cellules servant de réservoir chez les personnes vivant avec le VIH. / It was shown in the laboratory that CCR5 density at the surface of primary CD4+ T cells strongly determines their R5 HIV-1 productive infectability. This is due to the fact that viral envelope - CCR5 interaction triggers signals that boost the viral life cycle. Our working hypothesis was that other G-protein coupled receptors (GPCR) co-expressed with CCR5 might also modulate HIV replicative cycle. To test this hypothesis, the GPCR coexpressed with CCR5 in CD4+ T cells have been identified, and the ability of the most highly expressed of them to dimerize with CCR5 and to interfere with the infection has been determined. During this thesis, I have initiated the study of two of these GPCR, EBI2 and A2A, and participated in the study of another one, S1P1.I have shown that the presence of EBI2 or A2A that each heterodimerize with CCR5, boosts the viral production in HOS and MT4 cells, similarly to S1P1. Analyzing the stages of HIV life cycle modified by the expression and triggering of these GPCR, I unveiled that the major effect was an increase in HIV genome transcription. Furthermore, we have shown that S1P1 signaling activates the transcription factor NFKB and thereby the HIV promoter. Moreover, triggering S1P1 in an in vitro model of HIV reservoir cells results in the reversion of the viral latency. These findings suggest that S1P1 agonists might be used as latency reversing agents to purge the HIV reservoir.

La malnutrition est une pathologie récurrente en Afrique, qui touche particulièrement les enfants et adolescents vivant avec le VIH. Le Sénégal a été l’un des premiers pays africains à mettre en œuvre un programme national d’accès aux antirétroviraux à partir de 1998. Néanmoins, comme dans la majorité des pays, la prise en charge pédiatrique a connu un retard par rapport à celle des adultes. La malnutrition et l’infection à VIH agissent en interaction et aggravent le risque de morbidité et de mortalité des enfants. Pour autant, les recommandations internationales se sont surtout intéressées à la prise en charge de la malnutrition chez les enfants de moins de cinq ans. Il existe peu de directives concernant les modalités de récupération nutritionnelle chez les enfants de plus de cinq ans et les adolescents infectés par le VIH.C’est dans ce contexte qu’a été mise en place l’étude Snac’s qui avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité de la récupération nutritionnelle ambulatoire par l’administration d’Aliments prêts à l’emploi (APE) chez les enfants et adolescents infectés par le vih dans 12 sites de prise en charge à Dakar et dans les régions du Sénégal. Cette thèse a pour objectif d’évaluer, dans le cadre de cette étude 1/l’acceptabilité d’un dispositif innovant d’information des enfants et des parents pour la participation à la recherche 2/ l’acceptabilité de l’intervention de récupération nutritionnelle chez les enfants et adolescents et d’identifier les facteurs et obstacles à cette acceptabilité 3/ l’acceptabilité de l’intervention chez les soignants impliqués dans l’étude.Trois enquêtes ont été menées au cours du projet Snac’s, dans les deux sites de Dakar et les dix sites régionaux auprès des enfants, des parents/tuteurs et des professionnels de santé. Les entretiens avec les enfants en succès ou en échec de traitement de la malnutrition et avec les parents se sont déroulés par focus group. Ils ont concerné 112 enfants au moment de l’inclusion et 71 enfants au moment de la sortie de l’étude. Des entretiens individuels ont concerné 30 professionnels de santé.Le Dispositif standardisé d’information à la recherche (dsir) avait pour intérêt de standardiser et rendre facilement compréhensible l’information des participants. Il a été apprécié par les enfants/adolescents, et par les parents/tuteurs. 68 % des parents/tuteurs et 58 % des enfants/adolescents, ont répondu correctement à au moins 7/8 questions. La notion qui a été la moins bien comprise par les parents/tuteurs et les enfants/adolescents était le droit de quitter l’étude, avec des taux respectifs de réponses correctes de 54 % et 36 %. L’enquête sur l’acceptabilité à permis d’identifier trois déterminants qui peuvent représenter un obstacle à l’adhésion des enfants/adolescents à une prise en charge nutritionnelle ambulatoire à base d’ape : le dégoût des ape, les effets secondaires et la durée de l’attente avant la consultation. Les entretiens avec les équipes soignantes ont mis en évidence les difficultés rencontrées dans la prise en charge du VIH pédiatrique. Les analyses ont montré une bonne acceptabilité de l’intervention, mais une incertitude quant à la possibilité de la pérenniser à la fin du projet.Ce travail a permis d’expérimenter la mise en place du dsir, qui s’avère intéressant même s’il demande à être amélioré. Il a permis de décrire les difficultés et les enjeux de la prise en charge de l’infection à vih pédiatrique notamment en région, qui constituent l’environnement des interventions de récupération nutritionnelle. Les résultats de cette étude montrent que le dispositif de récupération nutritionnelle ambulatoire est acceptable par les principaux acteurs (enfants/adolescents, parents/tuteurs et équipes soignantes), mais que sa pérennisation n’est envisageable qu’avec l’appui et l’engagement des autorités sanitaires, la mise en place d’un approvisionnement régulier en ape et d’un accompagnement, notamment financier, adéquat. / Malnutrition is a recurrent disease in Africa, particularly affecting children and adolescents living with HIV. Senegal was one of the first African countries to implement a national program for access to antiretrovirals (ISAARV) from 1997. Nevertheless, as in most countries, pediatric in relation to that of adults. Malnutrition and HIV infection interact and increase the risk of child morbidity and mortality. However, international recommendations have focused on the management of malnutrition among children under five years of age. There are few guidelines for nutritional recovery in children over five years of age and adolescents infected with HIV.It was in this context that the Snac's study was set up to evaluate the effectiveness and acceptability of ambulatory nutrition recovery through the administration of Ready-to-Use Foods ) in HIV-infected children and adolescents in 12 treatment sites in Dakar and Senegal. The objective of this thesis is to evaluate, within the framework of this study 1 / the acceptability of an innovative information system for children and parents for participation in research 2 / the acceptability of the recovery intervention nutritional status in children and adolescents and to identify factors and barriers to acceptability 3 / the acceptability of the intervention among the caregivers involved in the study.Three surveys were conducted during the Snac's project at the two sites in Dakar and the ten regional sites for children, parents / caregivers and health professionals. Interviews with children on successful or unsuccessful treatment of malnutrition and with parents were conducted by focus group. They included 112 children at the time of inclusion and 71 children at the time of study exit. Individual interviews were held with 30 healthcare professionals. The quantitative data were processed with SAS and qualitative data using the Dedoose ™ software.Results: The Standardized Information System for Research (dsir) had the advantage of standardizing and making participants' information easily understandable. It was enjoyed by children / teenagers, and by parents / guardians. 68% of parents / guardians and 58% of children / adolescents, correctly answered at least 7/8 questions. The notion that was least well understood by parents / guardians and children / adolescents was the right to leave the study, with respective rates of correct answers of 54% and 36% respectively. The Acceptability Survey identified three determinants that may represent an obstacle to adherence of children / adolescents to ambulatory ape-based nutritional management: ape disgust, adverse effects, and the duration of the waiting period before the consultation. Interviews with healthcare teams highlighted the difficulties encountered in the management of pediatric HIV. The analyzes showed a good acceptability of the intervention, but an uncertainty as to the possibility of perpetuating it at the end of the project.This work allowed us to experiment with the implementation of the desire, which is interesting even if it needs to be improved. It made it possible to describe the difficulties and the stakes of the management of the pediatric hiv infection in particular in the region, which constitute the environment of the interventions of nutritional recovery. The results of this study show that the ambulatory nutritional recovery device is acceptable to the main actors (children / adolescents, parents / caregivers and healthcare teams), but that its sustainability is only possible with the support and commitment health authorities, the establishment of a regular supply in ape and adequate financial and financial support.

Introducción La adherencia al tratamiento es el factor más importante para lograr éxito en la terapia anti – retroviral. Sin embargo, aquella podría verse afectada por el consumo de sustancias psicoactivas. Objetivo Evaluar la asociación entre el riesgo de adicción a sustancias psicoactivas, medido por el “Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test” (ASSIST) y la adherencia a la terapia anti - retroviral de gran actividad (TARGA) medido por el “Simplified Medication Adherence Questionnaire” (SMAQ) en personas que viven con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Métodos Se desarrolló un estudio transversal en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM). Se aplicó una ficha de datos, y las encuestas ASSIST y SMAQ. Resultados Se obtuvo un total de169 personas que viven con VIH. El sexo masculino predomino (79,3%), la mediana de edad y tiempo en TARGA fueron 43 años (IQR 35 - 50) y 63 meses (IQR 20 – 156), respectivamente. El consumo de alcohol de bajo riesgo fue más frecuente (84,6%), y se encontró un riesgo moderado a alto de tabaco (35,5%). La adherencia global al TARGA para nuestro estudio fue baja (23,1%). Los pacientes de mayor edad presentaron mayor adherencia (42,9%), con asociación significativa en el modelo regresión logística (edad ≥ 53 años) (p=0,004; OR 8,55; IC 95% 2,00 – 36,57). Conclusiones No se encontró asociación entre el riesgo de adicción a sustancias psicoactivas y adherencia al TARGA. Se encontró una baja adherencia al TARGA según el SMAQ. Además, la edad es un factor asociado positivamente a la adherencia al TARGA.

Cette thèse évalue l'hémodynamique artérielle et les marqueurs métaboliques du risque cardio-vasculaire associé dans une population HIV et Pygmée du Cameroun / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans cette thèse, nous présentons deux modèles mathèmatiques qui simulent la dynamique d'une épidémie de dengue à Cuba. Le premier modèle est décrit par un système d'équations différentielles ordinaires dans le but d'estimer certains paramètres essentiels dans l'évolution de l'èpidérnie. Le deuxième modèle utilise une inclusion différentielle afin de simuler la dynamique sous incertitudes. Nous passons aussi en revue une famille de modèles d'équations différentielles pour l'épidémie de VIH/SIDA à Cuba et nous reformulons l'un de ces modèles en une inclusion différentielle. En outre, pour analyser le comportement de ces deux épidémies et l'effet de l'intervention nous développons un algorithme pratique pour le calcul des ensembles atteignables des inclusions différentielles, qui fournit un cadre mathématique nous permettant de faire des prédictions appropriées de toutes les variables d'état des modèles / Ln this work we present two mathematical models that simulate the dynamics of an epidemic outbreak of dengue disease in Cuba. The i first model is described by a system of ordinary differential equations with the purpose of estimaling some essential parameters in the evolution of the epidemie. The second model uses a differential inclusion in order to simulate the dynamic under uncertainties. Also, we review a family of ordinary differential equations models of HIV/AIDS epidemic in Cuba and one of these models is reformulated as a differential inclusion. In addition, to analyze the behavior of these two epidemies and the effect of intervention, we develop a practical algorithm for the computation of the reachable sets of the differential inclusions, providing a mathematical framework allowing us to make suitable predictions of aII state variables of the models at a future time.

Les infections chroniques de l’Immunodéficience Humaine et de l’Hépatite C (VIH et VHC) sont à l’origine de pandémies. Malgré des traitements avancés, leurs relations avec le système immunitaire ne sont pas résolues et restent nécessaires pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs majeurs antiviraux et sont importants pour l’immunité innée et adaptative. Ils contrôlent leur cytotoxicité et leur fonction immunorégulatrice via de multiples récepteurs activateurs et inhibiteurs qui sont enclenchés par interaction avec leurs ligands respectifs. Parmi tous les récepteurs, je me suis particulièrement intéressé aux Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 et NKp44. Il est intéressant de noter que le laboratoire a précédemment identifié un épitope conservé de la gp41 du VIH-1 qui induit l’expression du ligand de NKp44 sur des LT CD4+ les rendant susceptibles à la lyse par des cellules NK-NKp44+. Après plusieurs études, le laboratoire a mis en place une stratégie vaccinale basée sur un peptide de l’épitope conservé de la gp41 qui induit chez la souris des Anticorps Neutralisants (AcNs W614A-3S) contre l’infection VIH-1. Alors que le VIH-2 est considéré comme un modèle unique d’une infection VIH contrôlée, les données sur les cellules NK y sont très limitées. Nous avons observé une dérégulation du récepteur NKp30 et une augmentation de ses ligands qui conduisent à des déficiences de leurs fonctions et représentent un nouveau mécanisme de persistance virale. Ensuite, nous avons observé pendant l’infection chronique par le VHC une forte proportion de cellules NK intra-hépatiques exprimant NKp44 qui corrèle avec la fibrose et la charge virale. De plus, nous avons identifié un épitope conservé de la protéine Core du VHC qui induit le ligand de NKp44 sur des lignées hépatiques. Ces données suggèrent que la déplétion des hépatocytes passe par un mécanisme similaire à celui observé pendant l’infection VIH-1. Enfin, une étude sur des patients VIH-1 contrôleurs nous a permis d’identifier la présence d’AcNs W614A-3S qui sont associées au contrôle viral et au maintien de LT CD4+ fonctionnelles. Ces données ont confirmé le potentiel de ces AcNs et, dont leur production par vaccination, ont été confirmée chez le lapin et le singe. Ainsi, ces études apportent de nouvelles données dans les relations entre les cellules NK et le VIH ou le VHC ainsi que de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces études ont notamment confirmé le pouvoir des AcNs W614A-3S dans un vaccin contre le VIH-1. / Human Immunodeficiency and Hepatitis C (HIV and HCV) chronic infections are at the origin of pandemics. Despite advance drug treatments, their relationship with the immune system is not resolved and is still required to establish new therapeutic strategies. Natural Killer (NK) cells are major antiviral effectors of the immune system and are important for innate and adaptive immune processes. They mediate cytotoxicity and immunoregulation via various activator and inhibitor receptors that are triggered upon interaction with their cognate ligands. Among all receptors, I particularly took an interest in Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 and NKp44. Interestingly, the lab previously identified a conserved HIV-1 gp41 épitope that induce expression of NKp44 ligand on CD4+ T cells making them susceptible to lyses by NK-NKp44+ cells. After various studies, the lab established a vaccine strategy based on a peptide from the conserved gp41 épitope that induced in mice Neutralizing Antibodies (Nab W614A-3S) against HIV-1 infection. Whereas HIV-2 infection could be considered as a HIV control infection unique model, data on NK cells are very limited. We found a down-modulation of NKp30 receptor and an increased of its ligands that lead to functional impairments of NK cells and could represent a new viral persistence mechanism. Then, during the HCV chronic infection we found a high proportion of intrahepatic NK cells expressing NKp44 that correlates with fibrosis and viral load. Furthermore we identified a conserved épitope of HCV core protein that induced NKp44 ligand on hepatic cell lines. These data suggest that destruction of hepatocyte might occur by a similar mechanism observed during HIV-1 infection. Finally, a study on HIV-1 controllers patients allow us to identify the presence of Nab W614A-3S that correlates with viral control and the preservation of functional CD4+ T cells. These data confirm the potency of this Nab and their induction by vaccination has been also confirmed in rabbit and macaques. Thus, these studies highlight new data regarding relationship between NK cells and HIV or HCV that could represent new therapeutic approaches. These studies especially confirm the potency of Nab W614A-3S to implement a vaccine against HIV-1.

Le gène GALIG, interne à celui de la GALECTINE-3, permet la production de 2 protéines, les Galigines, qui interagissent avec des protéines de l’autophagie. Décrit comme un gène pro-apoptotique, il est inhibé par l’anti-apoptotique Mcl-1. Il est sous-exprimé dans la moelle osseuse (MO) de patients atteints de Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) M2, pathologie caractérisée par un blocage de la différenciation. Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que le gène GALIG pourrait être impliqué dans la différenciation myéloïde. Son expression augmente de façon croissante chez les LAM en fonction de l’état de différenciation de la cellule leucémique. De plus, bien que faible au diagnostic, l’expression du gène augmente également dans la MO et le sang après traitement de chimiothérapie. Ces observations sont renforcées par des études in vitro qui indiquent que l’expression de GALIG augmente précocement lors de la différenciation en polynucléaires et en macrophages, avant l’apparition des caractéristiques de maturation terminale. La survie de ces cellules, suite à l’activité de GALIG pendant la différenciation, pourrait être assurée grâce à l’augmentation de l’expression du gène anti-apoptotique MCL1. Dans le sang de patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine, traités et sans charge virale, à l’inverse des LAM, il est observé une surexpression de GALIG. Ceci suggère une perturbation du système immunitaire. En plus de l’activation de GALIG, il est noté une dérégulation de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’autophagie. Ceci pourrait conduire à une inhibition du niveau basal de l’autophagie chez ces patients, qui pourrait être à l’origine du vieillissement prématuré des cellules sanguines et qui serait liée à l’inflammation chronique observée chez ces patients. En conclusion, ces résultats nous encouragent à poursuivre les études qui visent à comprendre les mécanismes de régulation de l’expression du gène GALIG et les mécanismes d’action des Galigines. / Embedded within the GALECTIN-3 gene, GALIG gene allows the production of 2 proteins, Galigins, which interact with autophagy proteins. Described as a pro-apoptotic gene, it is inhibited by Mcl-1, an anti-apoptotic protein. It is under-expressed in the bone marrow (BM) of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) M2, a pathology characterized by a differentiation blocking. During my thesis, I showed that the GALIG gene could be involved in myeloid differentiation. The expression of GALIG gene gradually increases in AML with the differentiation stage of the leukemic cell. In addition, although weak at diagnosis, GALIG gene expression also increases in BM and blood after chemotherapy treatment. These observations are reinforced by in vitro studies which indicate that GALIG expression increases early during polymorphonuclear and macrophages differentiations, before the onset of terminal maturation features. Cell survival during differentiation could be ensured by the increasing expression of the MCL1 which could counteract the apoptotic function of GALIG. In the blood of treated HIV-infected patients, without viral load, the transcription rate of GALIG is higher when compared to uninfected donors. This suggests a possible dysfunction of the immune system. In addition, several autophagy genes are dysregulated which could lead to the inhibition of the basal level of autophagy in these patients, which in turn could be a cause of the premature aging of blood cells and linked to the chronic inflammation reported for efficient treated HIV patients. In conclusion, these results encourage us to pursue studies deciphering the mechanisms of regulation of the GALIG gene expression and the mechanisms of action of the Galigins.

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La protéine de nucléocapside (NC) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) joue de nombreux rôles dans les phases précoce et tardive de l’infection. La NC est une protéine à deux doigts de zinc, chaperonne des acides nucléiques. Nous avons cherché de nouveaux partenaires cellulaires de la NCp7 et identifié une protéine de liaison aux ARNs, Upstream of N-ras (Unr), dont l’interaction avec Gag et NCp7 a été confirmée. L’interaction entre Gag et Unr est dépendante de l’ARN et médiée par le domaine NC. Unr est une ITAF (IRES transacting factor) régulant la traduction médiée par plusieurs IRESs cellulaires et viraux. L’ARN génomique du VIH-1 possède deux IRESs dont un localisé dans la région non traduite en 5’ qui permet aux ARNm viraux de conserver un fort niveau de traduction lorsque la traduction coiffe-dépendante de la cellule est affaiblie par l’arrêt du cycle viral induit par l’infection. En utilisant un système de dual luciférase, nous avons montré qu’Unr est une ITAF dont la surexpression stimule l’IRES VIH-1. Des mutations ponctuelles de cet IRES, dans un motif consensus de liaison à Unr, altèrent à la fois l’activité de l’IRES et sa réponse à Unr suggérant que l’activité IRES dépend fortement de Unr. L’effet d’Unr sur l’IRES est inhibé par la surexpression de NCp7 mais pas par celle de Gag dont l’effet stimulateur sur l’IRES est additif de celui d’Unr suggérant un rôle d’Unr différent dans les phases précoce et tardive de l’infection. Pour finir, le knockdown de l’expression d’Unr entraîne une diminution significative de l’infection par un pseudovirus non réplicatif soulignant l’implication fonctionnelle d’Unr dans la phase précoce. / The Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) nucleocapsid protein (NC), as a mature protein (NCp7) or as a domain of the polyprotein Gag, plays several important roles in both the early and late phase of the infection. NC is a nucleic acid chaperone protein with two zinc fingers. We searched for new cellular protein partners of NCp7 and identified the RNA binding protein Unr, Upstream of N-ras, whose interaction with both Gag and NCp7 was confirmed. Unr interaction with Gag is RNA dependent and mediated by its NC domain. Unr is an ITAF (IRES trans-acting factor) regulating the translation driven by several IRESs. The HIV-1 genomic mRNA harbors two IRESs elements: one of them found within the HIV-1 5’-Untranslated region drives HIV-1 mRNA translation when the cap-dependent translation is diminished due to the infection-induced cell cycle arrest. Using a dual luciferase assay, Unr was shown to act as an ITAF, increasing the HIV-1 IRES dependent translation. Point mutations of the HIV-1 IRES in a consensus Unr binding motif were found to alter both the IRES activity and its activation by Unr suggesting a strong dependency of the IRES on Unr. Unr stimulation effect is furthermore counteracted by NCp7, but not by Gag overexpression, which increases the IRES activity in an additive manner to Unr suggesting a differential Unr effect on the early and late phases of the infection. Finally, knockdown of Unr in HeLa cells leads to a decline in infection by a non-replicative lentivector proving its functional implication in the early phase.

Une des caractéristiques du Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) est sa diversification génétique extensive, qui lui permet d’échapper au système immunitaire. Néanmoins, il est nécessaire que le taux de mutation requis pour à cette évolution rapide ne compromette pas la fonctionnalité de ses protéines. Les travaux présentés ici ont eu pour objectif l’étude des réseaux de coévolution qui composent les glycoprotéines d’enveloppe (Env) afin de comprendre les règles qui sous-tendent leur évolution. Il a été mis en évidence que les régions variables de ces protéines, grâce à leur flexibilité structurelle, peuvent aussi servir à faciliter l’incorporation de mutations touchant les régions plus constantes. De plus, un réseau de coévolution impliqué dans les changements de conformations nécessaires à l’activité de Env a été identifié, soutenant le fait que ces régions variables ont un rôle central dans ces changements. Ces études démontrent le rôle crucial joué par les régions variables en dévoilant un nouvel aspect de leur contribution à l’évolution du VIH-1. / The Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) is characterized by an extensive genetic diversification of its strains that allows the virus to escape the immune system. However, the mutation rate needed for this rapid evolution must not compromise the functionality of the viral proteins. The aim of the work presented here has been to study the coevolution networks that constitute the envelope glycoproteins (Env) in order to understand the rules driving their evolution. The results have highlighted that variable regions, thanks to their structural freedom, can facilitate the incorporation of mutations in more constant regions. Moreover, a coevolution network involved in the conformational changes required for the activity of Env has been identified, underlining the central role played by variable regions in these processes. Besides underscoring the crucial role played by variable regions in the functionality of Env, these studies unveil a new aspect of their contribution to HIV-1 evolution.