De nombreux obstacles freinent le développement d'un vaccin efficace contre le VIH. Pour franchir ces barrières, le recours aux adjuvants est une option prometteuse. Dans ce contexte, l'objectif de ce doctorat est l'évaluation de combinaisons de ligands de PRR et de particules biodégradables pour la vaccination muqueuse. La première partie de l'étude vise à analyser la valeur ajoutée de molécules hybrides composée de deux ligands de PRR comparée à la co-administration des deux agonistes. Des molécules stimulant TLR7 et TLR2 puis TLR7 et NOD2 ont été évaluées. Nous avons démontré l'intérêt de l'association de ligands de PRR au sein d'une même molécule, pour l'induction de réponses immunitaires systémiques et muqueuses. Des études récentes ont montré l'intérêt d'agonistes de STING comme adjuvant vaccinaux. Nous avons étudié l'induction de réponses immunitaires par les agonistes de STING, administrés par voie parentérale ou muqueuse. Nous avons démontré le fort potentiel de ligands de STING pour l'induction de réponses cellulaires et muqueuses. Lors de ces études, nous avons démontré que l'intérêt de la vectorisation d'agonistes de PRR dépend de la molécule. En effet, bien que la vectorisation d'une molécule hybride TLR7/TLR2 n'ait pas d'impact sur la réponse immunitaire induite, la vectorisation d'agonistes de STING potentialise leur effet immunostimulant. Pour finir, nous avons montré que la voie d'administration a un impact sur la réponse immunitaire induite. Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu, une étude de biodistribution des formulations de NP de PLA après administration par voie systémique ou muqueuse a été réalisée / There are many barriers to the development an effective HIV vaccine. The use of adjuvants is a promising option to overcome these obstacles. In this context, the objective of this PhD is the evaluation of combinations of PRR ligands and biodegradable particles for mucosal vaccination.The first part of this study aimed at assessing the added value of hybrid molecules composed of two PRR ligands compared to the co-administration of the two agonists. TLR7 and TLR2 stimulating molecules followed by TLR7 and NOD2 were evaluated. We demonstrated the interest of the association of PRR ligands within the same molecule for the induction of systemic and mucosal immune responses.Recent studies showed the interest of STING agonists as a vaccine adjuvant. We investigated the induction of immune responses by STING agonists administered parenterally or mucosally. We confirmed the strong potential of STING ligands for the induction of cellular and mucosal responses.In these studies, we demonstrated that the interest of vectorization of PRR agonists depends on the molecule. Indeed, although the encapsulation of a TLR7/TLR2 hybrid molecule has no impact on the induced immune response, the vectorization of STING agonists potentiates their immunostimulatory effect.Finally, we showed that the route of administration has an impact on the immune response induced. In order to better understand the mechanisms involved, a biodistribution study of PLA NP formulations after systemic or mucosal administration was performed

Sur le plan mondial, le nombre de patients infectés par le VIH (PVVIH) sous traitement antirétroviral (TARV) est en constante augmentation. Les pays aux ressources limitées (PRL) sont les plus touchés par l’épidémie et de fortes inégalités existent ce malgré des objectifs ambitieux fixés par les Nations Unies en 2015 (90-90-90). Le suivi biologique nécessaire des patients sous TARV est connu et les avantages de la mesure de la charge virale (CV) sont bien établis en termes de détection précoce de l'échec thérapeutique, de détection de la non-observance au TARV et de prévention de l’accumulation de résistances. Cependant, dans les PRL et notamment en zone décentralisée, l’accès à la mesure de la CV reste très restreint. Les obstacles sont divers : difficulté d’accès pour les patients à un laboratoire en capacité d’effectuer cette mesure, manque en ressources humaines et matérielles. L’utilisation des Dried Blood Spot (DBS) comme support de prélèvement permet de surmonter ces barrières notamment du fait de sa simplicité, de l’absence de nécessité de chaine de froid et de l’utilisation des machines existantes.L’objectif de ce travail de thèse est de proposer et d’évaluer une stratégie afin d’améliorer le suivi virologique des PVVIH sous TARV issus de zones décentralisées de PRL en montrant la faisabilité et la validité d’un système de collecte de DBS afin de donner accès à la mesure de la CV aux patients suivis dans des centres non dotés des machines couteuses et de la logistique nécessaire à la réalisation de celle-ci. Une méta-analyse sur le contrôle virologique en Afrique Sub-saharienne a mis en évidence un taux de succès virologique en « intention de traiter » de 65.4% [61.8_69.1] et de 56.8% [51.3-62.4] à respectivement 12 et 24 mois de TARV ainsi qu’une proportion de succès significativement plus élevée rapportées dans les essais cliniques comparativement à ceux issus des cohortes. Ensuite, plusieurs projets ont été menés afin d’obtenir des résultats dans des conditions de vie réelle dans deux zones géographiques différentes: le Cameroun et le Vietnam. Au Cameroun, une étude menée dans 12 sites décentralisés a permis d’évaluer 2215 patients dont 937 ont été évalués virologiquement. Cette étude a montré un faible taux de rétention avec 63.3%, 53.5% et 39.9% à respectivement 12, 24 et 36 mois de l’initiation du TARV. Le taux de suppression virologique était très bas avec 66.6%, 62.7% et 59.8% à respectivement 12, 24 et 36 mois de TARV. Le profil des résistances virales analysé chez les patients ayant une CV>5000 cp/mL a montré une accumulation importante des résistances virales, s’aggravant au cours du temps et hypothéquant les options. Au Vietnam, deux études incluant 198 et 203 patients, ont été menées afin d’évaluer les performances de la mesure de la CV sur DBS comparativement au plasma. Trois techniques de mesure de la CV issues de deux industriels ont été évaluées. Une sensibilité de 93.3% [81.7–98.6], 90.1% [80.7-95.9] et 54.9% [40.3–68.9] a été trouvé avec respectivement l’ancien et le nouveau protocole fournis par Abbott et le nouveau protocole fourni par Roche (FVE). La spécificité retrouvé a été respectivement de 94.8% [90.0–97.7], 96.2% [91.4-98.8] et 100% [97.5–100]. Ainsi, à travers ces travaux nous avons montré que l’utilisation des DBS est faisable, immédiatement disponible et d’un niveau de performance acceptable. Elle permet d’apporter des données précieuses tant au niveau individuel, collectif que programmatique. L’utilisation des DBS devrait être intégrée à la stratégie d’expansion de l’accès à la CV. Le suivi virologique des patients est un enjeu de Santé Publique majeur dans un contexte d’utilisation en 1ère ligne de TARV de molécules à barrière génétique faible à la résistance, d’augmentation des résistances transmises et acquises et d’un taux d’incidence encore élevé de l’infection. / Worldwide, the number of HIV-infected patients (PLWHA) on antiretroviral therapy (ART) is growing steadily. Low- and Middle-Incomes Countries (LMICs) are the most affected and strong inequalities still exist despite ambitious goals set by the United Nations in 2015 (90-90-90). The required biological monitoring of patients on ART is well known and the benefits of viral load (VL) measurement are well established, in terms of early detection of treatment failure, detection of non-adherence to ART and prevention of resistance accumulation. However, in LMICs and especially in decentralized areas, access to VL measurement remains scarce or unavailable. Barriers are various: difficulty for patients to reach a laboratory able to perform this measurement, lack of human and material resources. The use of Dried Blood Spot (DBS) as a sampling carrier allows to overcome these barriers, in particular because of its simplicity, the lack of the necessity of a cold chain and the use of existing machines. This PhD work aims at proposing and improving virological monitoring of PLWHA on ART living in decentralized areas of LMICs by demonstrating the feasibility and validity of a DBS collection system to provide access to VL measurement for patients followed in centres not equipped with costly machines and the logistics for its realization.A meta-analysis on virological success in Sub-Saharan Africa was conducted. This work showed a virological success rate in "intention to treat" analysis of 65.4%[61.8-69.1] and 56.8%[51.3-62.4] at 12 and 24 months of ART respectively, and a significantly higher proportion of success reported in clinical trials compared to cohorts. Then, several projects were conducted to obtain results in real life conditions in two different settings: Cameroon and Vietnam. In Cameroon, a study conducted in 12 decentralized sites evaluated 2215 PLWHA on ART, 937 of whom were virologically evaluated. This study showed a low retention rate with 63.3%, 53.5% and 39.9% at 12, 24 and 36 months after ART initiation, respectively. Virological suppression rate was also low with 66.6%, 62.7% and 59.8% at 12, 24 and 36 months of ART, respectively. Profiles of HIV Drug Resistance (HIVDR) in patients with VL>5000 cp/mL showed a significant accumulation of viral resistance, worsening over time and hypothecating therapeutic options. In Vietnam, two studies, involving 198 and 203 patients, were conducted to evaluate performance of VL measurement on DBS compared to plasma. Three VL techniques from two manufacturers were evaluated. Sensitivities of 93.3% [81.7-98.6], 90.1% [80.7-95.9] and 54.9% [40.3-68.9] were found with the old and optimized protocol provided by Abbott company and the new protocol provided by Roche company (FVE), respectively. Specificities were 94.8% [90.0-97.7], 96.2% [91.4-98.8] and 100% [97.5-100], respectively. Through this work, we showed that the use of DBS is feasible, immediately available and with an acceptable level of performance. It provides valuable data at the individual, collective and programmatic levels. The use of DBS should be integrated into the strategy of expanding access to VL. Virological monitoring of patients is a major public health challenge in a context of use in first line ART of molecules with a low genetic barrier to HIVDR, an increase of transmitted and acquired HIVDR and a persistently high incidence of infection.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2016-12-06T11:51:47Z No. of bitstreams: 1 arquvo total.pdf: 1445164 bytes, checksum: c60aaaae6e7c42159dfa8981b25218be (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-06T11:51:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquvo total.pdf: 1445164 bytes, checksum: c60aaaae6e7c42159dfa8981b25218be (MD5) Previous issue date: 2015-11-30 / In recent years, there has been a significant growth of the elderly population as a result of technological advances in health care and changes in the socioeconomic conditions. This changing of the population’s demographic profile is an important factor to understanding the Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) in older people, as it continues to increase the number of infection notifications with Human Immunodeficiency Virus (HIV) in this age group. However, older people living with HIV tend to have the effect of immune suppression more rapidly than other age groups, because they add to clinical manifestations of AIDS, the signs and symptoms of other illnesses that may be linked to aging, and thus can compromise their autonomy, functional independence and aging representation. Thus, this study becomes relevant to the implementation of actions that improve and/or maintain the health of the elderly, during the process of aging and well-being, also contributing with health professionals in the design and implementation of therapeutic and preventive action plans, targeting the health of the elderly. This study aims to analyze and compare the social representations of active aging, elaborated by elderly people living with and without HIV/AIDS. It is an exploratory study, using the theoretical framework of the Theory of Social Representations. Participate in the study, 48 elderly people, aged between 60 and 96 years, divided into two groups: older people with and without a diagnosis of HIV / AIDS. Data were collected from the Test of Free Association of Words and semi structured interviews and processed with the help of Iramuteq and Trideux software. The data collected and analyzed were interpreted subsidized in the theoretical framework adopted and presented in figures, charts and themes. The results correlate with each other, allowing inferences about the social representations on active aging permeated by positive and negative dimensions. For the active elderly stimulus, they highlight the most positive meanings and to the AIDS elderly stimulus, has been found themselves’ senses tied with the condition of being with the diagnosis of AIDS disease. Active aging depends on a variety of determining factors involving individuals, families and society. Providing a successful aging to the elder HIV positive person is possible through the combination of various sectors and use of transdisciplinary strategies to the promotion of health, allowing it to remain autonomous, independent and participatory society. / En los últimos años ha habido un crecimiento significativo de la población de edad avanzada, como resultado de los avances tecnológicos en materia de salud y los cambios en las condiciones socioeconómicas de la población. Este perfil demográfico cambiante de la población es un factor importante para la comprensión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en las personas mayores, ya que sigue aumentando el número de notificaciones de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en este grupo de edad. Sin embargo, las personas VIH-positivas mayores tienden a tener el efecto de la inmunosupresión más rápidamente que otros grupos de edad, ya que representan las manifestaciones clínicas de los síntomas y signos de otras enfermedades de SIDA que puedan estar vinculados al envejecimiento, pudiendo así el compromiso su autonomía, independencia funcional y la representación de envejecimiento. Por lo tanto, este estudio se convierte en relevante para la implementación de acciones que mejoran y/o mantener la salud de las personas mayores, durante el proceso de envejecimiento y el bienestar, contribuyendo también con profesionales de la salud en los planes de diseño e implementación acción terapéutica y preventiva, la orientación a la salud de las personas mayores. Este estudio tiene como objetivo analizar las representaciones sociales de envejecimiento activo, elaborado por las personas mayores con y sin VIH/SIDA. Se trata de un estudio exploratorio, utilizando el marco teórico de la Teoría de las Representaciones Sociales. Participar en el estudio, 48 personas de edad avanzada, con edades comprendidas entre 60 y 96 años, divididos en dos grupos: las personas mayores con y sin diagnóstico de VIH/SIDA. Se recogieron datos de la Prueba de Asociación Libre de Palabras y entrevistas semi estructuradas y procesados con la ayuda de software Iramuteq y Trideux. Los datos recogidos y analizados fueron interpretados subvencionado en el marco teórico adoptado y presentado en cifras, gráficos y temas. Los resultados se correlacionan entre sí, lo que permite inferencias acerca de las representaciones sociales sobre el envejecimiento activo permeadas por las dimensiones positivas y negativas. Para el estímulo ancianos activos, destacan los significados más positivos y estimulantes ayuda en la edad se encontró atado sentidos la condición de ser con el diagnóstico de la enfermedad del SIDA. El envejecimiento activo depende de una variedad de factores relacionados con las personas, las familias y la sociedad determinante. Proporcionar un envejecimiento con éxito el VIH elder positivo, es posible a través de la combinación de diversos sectores y uso de estrategias disciplinarias para promover la salud, lo que le permite permanecer sociedad autónoma, independiente y participativa. / Nos últimos anos observa-se um crescimento significativo da população idosa, decorrente dos avanços tecnológicos na área da saúde e das modificações nas condições socioeconômicas da população mundial. Esta mudança do perfil demográfico da população brasileira é um fator importante à compreensão da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (aids) em pessoas idosas, uma vez que continua aumentando o número de notificações da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) nessa faixa etária. No entanto, as pessoas idosas soropositivas tendem a apresentar os efeitos da imunodepressão de maneira mais acelerada que as outras faixas etárias, porque se somam as manifestações clínicas da aids os sinais e sintomas de outras doenças que podem estar atreladas ao envelhecimento, podendo assim, comprometer a sua autonomia, independência funcional e representação do envelhecimento. Neste sentido, este estudo torna-se relevante à implementação de ações que venham melhorar e/ou manter a saúde de idosos, durante o processo de envelhecimento e bem-estar, contribuindo também, com os profissionais da saúde na elaboração e execução de planos de ação terapêuticos e preventivos, visando a saúde da pessoa idosa. Este estudo tem como objetivo analisar as representações sociais sobre envelhecimento ativo, elaboradas por pessoas idosas com e sem HIV/Aids. Trata-se de um estudo exploratório, utilizando-se o aporte teórico da Teoria das Representações Sociais. Participam do estudo, 48 pessoas idosas, com idades entre 60 e 96 anos, divididas em dois grupos: pessoas idosas com e sem o diagnóstico de HIV/Aids. Os dados foram coletados a partir do Teste da Associação Livre de Palavras e entrevista semi estruturada e processados com auxílio dos softwares Iramuteq e Trideux. Os dados coletados e analisados foram interpretados subsidiados no referencial teórico adotado e apresentados em figuras, quadros e temas. Os resultados correlacionam-se entre si, possibilitando inferências acerca das representações sociais sobre o envelhecimento ativo permeada por dimensões positivas e negativas. Para o estímulo idoso ativo, sobressaíram os significados mais positivos e para o estímulo aids em idoso percebeu-se sentidos atrelados a condição de estar com o diagnóstico da doença aids. O envelhecimento ativo depende de uma diversidade de fatores determinantes que envolvem os indivíduos, familiares e sociedade. Proporcionar um envelhecimento bem sucedido a pessoa idosa soropositiva, é possível através da articulação de diversos setores e utilização de estratégias transdisciplinares à promoção da saúde, permitindo que este se mantenha autônomo, independente e participativo na sociedade.

Les macrophages sont une cible cellulaire importante du VIH-1 et sont impliqués dans la propagation virale et la constitution du réservoir. Les patients infectés par le VIH-2 présentent un contrôle naturel de l'infection qui est généralement absent chez les patients infectés par le VIH-1. Nous avons étudié ici la relation entre les macrophages et le VIH-2 afin d'évaluer leur contribution à la physiopathologie de l'infection. L'assemblage de particules virales dans des macrophages dérivés de monocytes (MDM) infectés par le VIH-2 se fait au niveau de la membrane de compartiments internes semblables aux VCC documentés dans les MDM infectés par le VIH-1. Les VCC des MDM infectés par le VIH-1 et le VIH-2 partagent la même composition protéique, et la même morphologie. Contrairement à Gag du VIH-1, la protéine Gag du VIH-2 est absente du cytosol et presque exclusivement localisée dans les VCC, ce qui suggère que Gag du VIH-2 est rapidement transportée vers le VCC une fois synthétisée dans le cytosol. Les particules de VIH-2 produites de novo par les MDM peuvent mûrir, mais sont faiblement infectieuses et se transmettent inefficacement aux cellules T activés. Cette faible infectiosité n'est pas associée avec l'expression du facteur de restriction BST-2 et n'est pas non plus améliorée par une baisse des niveaux d'expression de BST-2 induite par Vpu. Nos données suggèrent que les macrophages infectés par le VIH-2 ne contribuent probablement pas à la production et à la dissémination du virus in vivo. Cependant, les macrophages infectés par le VIH-2 peuvent représenter une source potentielle d'antigènes viraux qui pourraient stimuler les réponses des cellules T spécifiques du virus. / Macrophages are an important cellular target of HIV-1 and are potentially involved in viral spreading and constitution of the viral reservoir. HIV-2-infected patients exhibit a natural virological control of the infection that is generally absent from HIV-1-infected patients. Here, we studied the relationship between macrophages and HIV-2 to approach their potential contribution to the physiopathology of HIV-2 infection. Viral particles assembly in HIV-2-infected monocyte-derived macrophages (MDMs) occurred at the limiting membrane of internal compartments similar to virus-containing compartments (VCCs) documented in HIV-1-infected MDMs. Indeed, VCCs from HIV-1 and HIV-2-infected MDMs shared protein composition, as seen by confocal microcopy, and morphology, as seen by electron microscopy. Strikingly, HIV-2 Gag was mostly absent from the cytosol and almost exclusively localized to the VCCs, whereas HIV-1 Gag was distributed in both locations, suggesting that HIV-2 Gag is rapidly transported to the VCC membranes once synthesized in the cytosol. HIV-2 particles produced de novo by MDMs can mature, but are poorly infectious and inefficiently transmitted to activated T cells. This low infectivity neither correlate with expression of the restriction factor BST-2, nor was improved by Vpu-induced down-modulation of BST-2 levels. Our data suggest that, HIV-2-infected macrophages are unlikely to contribute to viral production and dissemination in vivo. However, HIV-2-infected macrophages accumulate large amounts of intracellular virus that may represent a potential source of viral antigens that could stimulate virus specific T cell responses.

Le détournement de la machinerie cellulaire basé sur la dégradation par la voie du protéasome est une stratégie fréquemment retrouvée chez les virus afin d’optimiser leur réplication. Ainsi, le VIH-1 a développé toute une série de contremesures via ses protéines accessoires, vif et vpu notamment, afin de cibler les facteurs de restriction vers la voie du protéasome. La protéine accessoire Vpr est également associée à un complexe Cul4 E3 ubiquitin ligase mais est toujoursorphelin de sa cible. Nos travaux ont montré que la protéine CTIP2 est un acteur majeur impliqué dans la restriction de la réplication du VIH-1. Nous proposons de défendre la thèse selon laquelle la protéine CTIP2 est dégradée par la voie du protéasome en présence de la protéine vpr. Nous avons ainsi montré que l’expression de la protéine CTIP2 est plus forte en absence qu’en présence de la protéine vpr. Des expériences utilisant des inhibiteurs de la voie du protéasome sont en faveur d’une régulation de type post traductionnel. Par immunoprécipitation, nous avons montré que CTIP2 fait partie d’un complexe comprenant DDB1 et DCAF1 en présence et en absence de Vpr. Sa dégradation est prévenue en présence du mutant vpr (Q65R) qui n’interagit plus avec DCAF, et en présence d’un Knock Down de DCAF1par ailleurs, DCAF1 est associé avec CTIP2 inclus dans le complexe impliqué dans l’établissement de la latence du VIH-1 comprenant notamment HDAC1. Enfin, les protéines CTIP2, Vpr et DCAF colocalisent dans les noyaux des cellules microgliales. Nos résultats suggèrent fortement que la protéine Vpr favorise la dégradation du facteur CTIP2, qui est décrit comme un facteur restreignant l’infection par le VIH-1 dans les cellules microgliales, et ainsi favorise sa réplication. / Usurping the host ubiquitination proteasome system (UPS) to inactivate the undesirable host protein is a common viral strategy. HIV-1 proteins inactivate the detrimental host proteins by this system. In Microglial cells, CTIP2 represses both initial phase and late phase of HIV-1 gene transcription. As HIV-1 can still replicate in the presence of CTIP2, we postulated that it might inactivate CTIP2 by using Cul4 E3 ubiquitin ligase complex to resume its replication. We observed higher CTIP2 expressions in the absence of Vpr, with no effect on CTIP2 mRNA and proteasome inhibitor can block this degradation. Co-immunoprecipitation assays showed that CTIP2 is associated with DCAF1 and DDB1 in the absence and presence of Vpr. We showed that this degradation is prevented by the using Vpr mutant (Q65R) and by knock down of DCAF1. Finally, we observed the co-localization of CTIP2 with Cul4A-DCAF1-DDB1 complex even in the absence of Vpr, in microglial cells. Additionally, DCAF1 interacts with CTIP2-associated heterochromatin enzymes complex. Our results suggest that Vpr expression increases the turnover of CTIP2 in HIV-1 productively infected cells. By degrading CTIP2, HIV-1 counteracts CTIP2-mediated silencing of its expression and favors its replication.

Describe los eventos relacionados con la evolución molecular del VIH-1 en sujetos peruanos TS y NTS infectados de Lima y Callao. Materiales y métodos. Se realizó el análisis molecular del VIH a partir de 93 sujetos infectados, 61 fueron trabajadoras y trabajadores sexuales (TS) y 32 militares no trabajadores sexuales (NTS). Se extrajo el ADN proviral de toda la población, el cual fue sometido a PCR para la amplificación de los genes gag, env, y pol de VIH-1. Los productos fueron purificados, secuenciados y analizados. Los productos de PCR de env fueron analizados mediante ensayo de movilidad de heterodúplex (HMA) y luego clonados y secuenciados en vectores plasmídicos para la identificación de variantes genéticas virales por medio de análisis filogenético. Las secuencias fueron analizadas usando herramientas de bioinformática para la identificación de subtipos genéticos, recombinación, mutaciones en regiones conservadas, mutaciones de resistencia a los antirretrovirales (ARV), hipermutación y tropismo. Para el análisis estadístico de frecuencias, riesgo absoluto (RO) e índice de asociación se usó el programa SPSS versión 21. Se demostró que todas las muestras analizadas fueron subtipo B con evidencia de recombinación entre diferentes subtipos, siendo la forma B/D la más frecuente (28%). Se hallaron dieciocho casos de infecciones mixtas y 66% de virus con tropismo R5. Los virus restantes con tropismo X4 fueron más frecuentes en pacientes con CD4 < 200 células/mL. Asimismo, se hallaron mutaciones no conservadas en la región de MHR, principalmente en TS, incluyendo un caso de hipermutación. También se halló un índice de 24% de resistencia frente a los ARV. Dentro de ello, se encontró evidencia de resistencia primaria (17%) la cual estuvo asociada con el ejercicio del trabajo sexual (p = 0.04) y con la presencia de infecciones mixtas (p = 0.01). Se demuestra que la evolución molecular del VIH sigue trayectorias diferentes entre TS y NTS, siendo la presencia de algunos factores de riesgo como infecciones mixtas y el ejercicio del trabajo sexual determinantes en este proceso. / Tesis

Introducción: La retención en el cuidado es considerada un paso crucial para maximizar los resultados en las personas viviendo con VIH/SIDA (PVVS), sin embargo, aún existe limitada información sobre sus factores asociados. Objetivos: Identificar los factores asociados a retención en el cuidado en PVVS en el programa de VIH/SIDA del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins entre los años 2010 a 2014. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo en un hospital de la seguridad social en Perú, donde se incluyó 624 participantes mediante un censo. Se revisaron tanto las historias clínicas como los registros del programa de PVVS. En el análisis multivariado se usó un modelo lineal generalizado de la familia binomial y link log, al no haber convergencia se utilizó la familia Poisson y link log con varianza robusta. Resultados: La incidencia de retención fue de un 52,6%, además, se encontró asociación con la edad, siendo significativo en el modelo ajustado (RRa=1,01; IC 95% 1,00-1,02) y con la distancia al establecimiento <5km (RRa=1,18; IC 95% 1,00-1,38). Conclusiones: En un hospital nivel IV (categoría III-1) de Lima, Perú, se registró una incidencia de retención en el cuidado de 52,6%, encontrándose por debajo de las cifras recomendadas por la OMS (90%). La edad mayor a 35 años y vivir a una distancia <5km de su establecimiento de salud, fueron los únicos factores asociados a retención en el cuidado. / Introduction: The retention in the care is considered a crucial step to maximize the results in people who is living with HIV/AIDS (PLWHA), however, there is still limited information about its associated factors. Objectives: To identify the factors associated with retention in the care of PLWHA in the HIV/AIDS program of the Edgardo Rebagliati Martins National Hospital between 2010 and 2014. Materials and methods: A retrospective cohort study was conducted in a Social Security Hospital in Peru, where 624 participants were included through a census. Both clinical records and PLWHA program records were reviewed. In the multivariate analysis a generalized linear model of the binomial family and link log was used, since there was no convergence the Poisson family and link log with robust variance were used. Results: The incidence of retention was 52.6%, in addition, association with age was found, being significant in the adjusted model (RRa = 1.01, 95% CI 1.00 - 1.02) and with the distance to the establishment <5km (RRa = 1.18, 95% CI 1.00-1.38). Conclusions: In a hospital level IV (category III-1) of Lima, Peru, an incidence of retention in the care of 52.6% was registered, being below the figures recommended by the WHO (90%). Age older than 35 years and living at a distance <5km from your health facility, were the only factors associated with retention in care.

Dissertação(mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Escola de Enfermagem, 2012. / Submitted by eloisa silva (eloisa1_silva@yahoo.com.br) on 2013-04-11T13:08:27Z No. of bitstreams: 1 alinestrasburg.pdf: 1391477 bytes, checksum: b2450375d7aac50a0702c06e46afb6fd (MD5) / Approved for entry into archive by Bruna Vieira(bruninha_vieira@ibest.com.br) on 2013-06-12T17:40:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alinestrasburg.pdf: 1391477 bytes, checksum: b2450375d7aac50a0702c06e46afb6fd (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-12T17:40:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alinestrasburg.pdf: 1391477 bytes, checksum: b2450375d7aac50a0702c06e46afb6fd (MD5) Previous issue date: 2012 / Trata-se de um estudo com abordagem qualiquantitativa, cujo objetivo foi analisar as representações sociais do HIV/AIDS para profissionais de enfermagem que cuidam de pessoas com HIV/AIDS em um hospital universitário do sul do Brasil. Participaram dessa pesquisa oitenta sujeitos que evocaram palavras a partir dos temas indutorres: “HIV/AIDS” e “cuidar de pessoas com HIV/AIDS”. As evocações livres foram analisadas com as técnicas do quadro de “quatro casas”, a partir do uso do software EVOC 2003, buscando identificar a estruturação dos conteúdos representacionais. Pode-se concluir que os profissionais de enfermagem representam socialmente o cuidado de enfermagem prestado ao paciente com HIV/AIDS, fundamentalmente, com base em elementos que dizem respeito à autoproteção profissional. Observou-se que os elementos representacionais dos profissionais de enfermagem são apresentados de maneira peculiar, por vezes tensa e conflituosa e, por outras, de maneira positivamente afetiva e esperançosa. Dentre os elementos representacionais, estão presentes o receio de contaminar-se pelo vírus HIV e, em consequência, o temor à morte; além disso, há também grandes conflitos presentes na contaminação pelo HIV, tais como: preconceitos, impotência, o despreparo psicológico e até mesmo o competência técnica. As representações de enfermeiros e técnicos de enfermagem mostraram-se semelhantes, pois os elementos que constituem o núcleo central são o medo e o preconceito, sendo algumas diferenças evidenciadas nos elementos periféricos da representação, quando os técnicos evocam as palavras ‘descuido’ e ‘piedade’ e os enfermeiros, ‘esperança’ e ‘isolamento’. No entanto, na análise geral das evocações de palavras atribuídas ao outro, ou seja, do que as pessoas em geral pensam sobre esses termos, surgem as palavras ‘homossexualismo’ e ‘promiscuidade’, denotando que os profissionais projetam no outro algumas noções mais negativas e homogeneizadas, reafirmando a noção preconceituosa relacionada às escolhas e condutas sexuais das pessoas. / This is a study with quantitative approach, whose objective was to analyze the social representations HIV/AIDS for nurses who care for people with HIV/AIDS in a university hospital in the South of Brazil. Eighty subjects who participated in the mentioned words from the theme inductor HIV/AIDS and care for the person with HIV/AIDS. The evocations are free with the techniques analyzed four frame houses from the software use EVOC 2003, seeking to identify the structure of representational content. It can be concluded that the nursing professionals represent socially the nursing care given to the patient with HIV/AIDS, primarily based on elements that relate to self-protection. It was observed that the representational elements of nursing professionals are peculiar, sometimes tense and confrontational and, by others, positively affective and hopeful way. Among the representational elements are present the fear of contracting the disease, contamination by the HIV virus and also the fear of death, but that there is also a great conflict between the HIV contamination, prejudices, impotence, the psychological distress and even the technical competence. Representations of nurses and nurse technicians were similar because the elements that constitute the central core are the fear and prejudice, being some differences highlighted in peripheral elements of the representation when the technicians evoke the words oversight and piety and the nurses hope and isolation. However in general analysis of evocations of words attributed to another, i.e. that people in General think about this term come the words homosexuality and promiscuity, denoting that the professionals design the other some more negative notions and homogenised, reaffirming the notion prejudiced related to sexual conduct and choices of the people. / Este es un estudio con enfoque cuantitativo, cuyo objetivo fue analizar las representaciones sociales VIH/SIDA para las enfermeras que cuidan a personas con VIH/SIDA en un hospital de la Universidad del sur de Brasil. Ochenta de los sujetos que participaron en las palabras mencionadas desde el inductor del tema VIH/SIDA y el cuidado de la persona con VIH/SIDA. Las evocaciones son gratis con las casas de marco cuatro técnicas analizadas desde el uso de software EVOC 2003, tratando de identificar la estructura del contenido representacional. Se puede concluir que los profesionales de enfermería socialmente representan el cuidado de enfermería al paciente con VIH/SIDA, basado principalmente en elementos que se refieren a la autoprotección. Se observó que los elementos de representación de los profesionales de enfermería son peculiar, a veces tensa y conflictiva y, por otros, forma positivamente afectivo y esperanzador. Entre los elementos representativos son presentar el temor de contraer la enfermedad, la contaminación por el virus del VIH y también el miedo de la muerte, pero que también hay un gran conflicto entre la contaminación del VIH, prejuicios, impotencia, la angustia psicológica y aun la competencia técnica. Representaciones de enfermeras y técnicos de enfermería fueron similares, porque los elementos que constituyen el núcleo central son el miedo y los prejuicios, siendo algunas diferencias resaltadas en elementos periféricos de la representación, cuando los técnicos evocan la supervisión de palabras y la piedad y la esperanza de enfermeras y aislamiento. Sin embargo en general análisis de evocaciones de palabras atribuyeron a otro, es decir, que en General piensan acerca de este término la homosexualidad de palabras y la promiscuidad, denotando que los profesionales de diseño las algunas nociones otras más negativas y homogeneizadas, reafirmando la noción perjudicado conductas afines sexuales y las opciones de la gente.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este estudo tem por o objetivo geral conhecer os processos de autoatenção e os fatores que influenciam nos itinerários terapêuticos no contexto de pessoas soropositivas e assim caracterizar as práticas de cuidados de indivíduos portadores de HIV/AIDS; compreender as relações sociais e os significados envolvidos na experiência de saúde/doença. Para tal investida, foram utilizados os eixos teóricos ancorados na abordagem sociocultural da antropologia da saúde, itinerários terapêuticos e autoatenção. Esta pesquisa foi realizada na Associação de Luta pela Vida em Boa Vista-RR. Participaram do estudo 07 sujeitos entre 39 e 60 anos, portadores de HIV/AIDS, entre dezembro de 2012 a março de 2013. Na coleta de dados foram utilizadas as narrativas dos sujeitos obtidas pelas entrevistas semiestruturadas e a observação participante nas reuniões do grupo de ajuda mútua registrada no diário de campo. As narrativas obtidas foram analisadas de acordo com os itinerários terapêuticos encontrados. Os resultados demonstram que os sujeitos sofrem influência do contexto sociocultural e dos distintos sistemas ou racionalidades médicas. Assim, o conceito de saúde vai além do bem-estar físico, englobando os contextos sociais, espirituais, psicológicos, econômicos, entre outros. A doença é percebida como uma experiência, algo que desarmoniza, debilita, definha, nesse processo de adoecer esta incorporada à busca pelo tratamento. Os itinerários terapêuticos são diversos e/ou únicos, resultam das negociações cotidianas dos sujeitos afetados e por sua rede social de apoio, as suas escolhas são orientadas segundo o que lhes confere sentido e dependem do grau de satisfação dos sujeitos e não possuem uma ordem pré-concebida. Nos cuidados de saúde buscam qualidade de vida, aumentar a imunidade, evitar o adoecimento e tratar intercorrências referentes à infecção. A religião tem o papel de apoio, equilíbrio da alma e de captação de forças para seguir o tratamento. As redes sócias, quando mobilizadas, contribuem para criar estratégias para lidar com o sofrimento. O grupo de autoajuda favorece a interação social, o compartilhar de experiências, o resgate da autoestima, conhecimentos sobre HIV/AIDS, cidadania. Assim, as práticas de autoatenção são condutas coletivas, dinâmicas, e ajustáveis pelo grupo para seu benefício. Diante disso, como profissionais de saúde, deveríamos conhecer os sujeitos de nosso campo assistencial, para entender a experiência de adoecer na perspectiva do indivíduo de suas redes de relações, e quais estratégias estão sendo acionadas para o enfrentamento desta doença. Fazendo-se necessário a colaboração interdisciplinar e intercultural, favorecendo discussões, reflexões, para melhorar a assistência em saúde prestada a toda população do nosso município e do nosso estado em geral.

Des modifications physiologiques importantes interviennent au cours de la grossesse. Ces modifications ont un impact sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique des traitements administrés. Chez la femme infectée par le virus du VIH, un traitement antirétroviral adéquat et efficace est indispensable pour la santé de la mère et pour assurer la prévention de la transmission du virus au nouveau-né. Pour un traitement optimal, en termes d’efficacité et de non-toxicité, la connaissance de l’effet de la grossesse sur les concentrations des antirétroviraux chez la mère ainsi que leur passage transplacentaire est primordiale. Dans cette thèse nous avons utilisé une méthodologie adaptée pour cette population : la modélisation non linéaire à effets mixtes. Des données de suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que les données d’un essai clinique multicentrique (TEmAA) ont été analysées grâce à deux logiciel : NONMEM et Monolix.Dans la première étude présentée, nous nous sommes intéressés à la pharmacocinétique dutenofovir chez la femme enceinte. Nous avons mis en évidence un effet relativement important de la grossesse, en effet une augmentation de 39% de la clairance est observée chezla femme enceinte et la femme parturiente. Une augmentation de la dose serait donc souhaitable chez ces femmes. Dans la deuxième étude, nous avons mis en évidence une légère augmentation de l’exposition à la lamivudine au cours de la grossesse, ne nécessitant pas d’adaptation de posologie. Dans la troisième étude, les concentrations de névirpaine chez la mère et son nouveau-né ont été analysées et le schéma d’administration a été évalué.Dans la dernière étude, à partir des concentrations de tenofovir et d’emtricitabine dans le lait maternel qui sont ici reportées pour la première fois chez l’homme, nous avons simulé les profils de concentrations obtenus chez le nourrisson. / Important physiological changes occur during pregnancy. These changes may affect the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the administered medication. In HIV infected women, antiretroviral treatment adequacy and effectiveness is essential for the health of the mother and for the prevention of HIV transmission to the newborn. For optimal treatment interms of efficacy and tolerance, the effect of pregnancy on antiretroviral concentrations in themother and their transplacental passage have to be assessed.In this work we used the appropriate methodology in this population: non linear mixed effects modeling. Data from therapeutic drug monitoring, as well as data from a multicenter clinical trial (TEmAA) were analyzed using: NONMEM or Monolix. In the first study presented, we investigated the pharmacokinetics of tenofovir in pregnant women. We observed a relatively large effect of pregnancy, a 39% increase of the apparent clearance in pregnant and parturient woman. A dose increase should be therefore investigated in these women. In the second study, we demonstrated a slight increase in lamivudine exposure during pregnancy. This increase does not require dose adjustment. In the third study, the concentration of nevirapinein the mother and her newborn were analyzed and the administration scheme was evaluated.In the last study, based on concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk that arereported here for the first time in humans, we simulated the concentration profiles obtained ininfants.