Objectives: To determine risk factors of incident onset of use, abuse and dependence of cannabis in a community sample of adolescents and young adults. Methods: Risk factors were examined in a prospective longitudinal design across 4 years in a representative sample (N=2446) aged 14-24 at the outset of the study (EDSP). Patterns of DSM-IV defined cannabis use, abuse and dependence were assessed with the Composite International Diagnostic Interview (M-CIDI). Potential risk factors were assessed at baseline. Incident cannabis use, abuse and dependence at second follow-up (on average 42 months after baseline) were the main outcome measures in this study. Associations were analyzed with logistic and negative binomial regressions. Results: Using 11 of a total of 56 variables examined, the predictive value of the final multiple logistic regression for incident cannabis use was moderately good (area under the ROC curve=0.78). Cannabis use frequency was predicted in the final model by 18 variables, cannabis abuse by two variables in the younger subsample and nine factors in the older group, and dependence by eight variables (dependence: ROC curve area=0.97). Incident cannabis use was predicted mainly by availability of drugs, peers’ drug use, a more ‘positive’ attitude towards future drug use, and regular previous use of licit drugs, while cannabis dependence was predicted primarily by parental death before age 15, deprived socio-economic status, and baseline use of other illicit drugs. Conclusion: Different factors predict the onset or severity of cannabis use and the progression to abuse and dependence. In addition to well-documented risk factors such as peer group pressure, drug availability, and low self-esteem, findings suggest that family history (e.g. parental mental disorders, early parental death), and prior experiences with legal drugs play a significant role in the initiation of cannabis consumption and the transition to cannabis use disorders in adolescents and young adults. Findings suggest that early intervention and prevention might be improved by better targeted treatment.

Objective: To determine incidence and patterns of natural course of ecstasy/stimulant/hallucinogen (ESH) use and disorders as well as cohort effects in a community sample of adolescents and young adults. Method: Cumulative incidence and patterns of ecstasy use and disorders were examined in a prospective longitudinal design (mean follow-up period=42 months) in a representative sample (N=2446) aged 14–24 years at the outset of the study. Patterns of DSM-IV defined ESH use, abuse and dependence were assessed with the Munich Composite International Diagnostic Interview (M-CIDI). Results: (1) Cumulative lifetime incidence for use of ESH at second follow-up: 9.1%, 1.0% for abuse, 0.6% for dependence; (2) men used and abused ESH more often than women; (3) the younger birth cohort (1977–81) tended to start earlier with substance (ab)use compared to the older birth cohort (1970–77); (4) use of ESH was associated with increasing rates of concomitant use of other licit and illicit drugs; (5) the majority of the lifetime ESH users without disorder had stopped to use these substances and not consumed them during the 12 months preceding the second follow-up; (6) those who had stopped to take ecstasy and related drugs at follow-up also took other illicit drugs less often than those who continued to consume ESH. Conclusions: Use of designer drugs is widespread in our sample, but the probability of developing use disorders is fairly low (1.6%). The majority of the ESH users stopped their use spontaneously in their twenties (80% of the prior users without disorder, 67% of the prior abusers), but 50% of those that once had fulfilled DSM-IV criteria of dependence continued to use these substances.

Background: In many countries, buprenorphine and methadone are licensed for the maintenance treatment (MT) of opioid dependence. Despite many short-term studies, little is known about the long-term (12-month) effects of these treatments in different settings, i.e. primary care-based (PMC) and specialized substitution centers (SSCs). Objectives: To describe over a period of 12 months: (1) mortality, retention and abstinence rates; (2) changes in concomitant drug use, somatic and mental health; and (3) to explore differences between different types of provider settings. Methods: 12-Month prospective-longitudinal naturalistic study with four waves of assessment in a prevalence sample of N= 2694 maintenance patients, recruited from a nationally representative sample of N= 223 substitution physicians. Results: The 12-month retention rate was 75%; the mortality rate 1.1%. 4.1% of patients became “abstinent” during follow-up. 7% were referred to drug-free addiction treatment. Concomitant drug use decreased and somatic health status improved. No significant improvements were observed for mental health and quality of life. When controlling for initial severity, small PMC settings revealed better retention, abstinence and concomitant drug use rates. Conclusion: The study underlines the overall 12-month effectiveness of various forms of agonist MT. Findings reveal relatively high retention rates, low mortality rates, and improvements in most 12-month outcome domains, except for mental health and quality of life. PMC settings appear to be a good additional option to improve access to MTs.

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Objective: We consider the following problem from credit risk modeling: Our sample (Xi; Yi), 1 < i < n, consists of pairs of variables. The first variable Xi measures the creditworthiness of individual i. The second variable Yi is the default indicator of individual i. It has two states: Yi = 1 indicates a default, Yi = 0 a non-default. A default occurs, if individual i cannot meet its contractual credit obligations, i. e. it cannot pay back its outstandings regularly. In afirst step, our objective is to estimate the threshold between good and bad creditworthiness in the sense of dividing the range of Xi into two rating classes: One class with good creditworthiness and a low probability of default and another class with bad creditworthiness and a high probability of default. Methods: Given observations of individual creditworthiness Xi and defaults Yi, the field of change point analysis provides a natural way to estimate the breakpoint between the rating classes. In order to account for dependency between the observations, the literature proposes a combination of three model classes: These are a breakpoint model, a linear one-factor model for the creditworthiness Xi, and a Bernoulli mixture model for the defaults Yi. We generalize the dependency structure further and use a generalized link between systematic factor and idiosyncratic factor of creditworthiness. So the systematic factor cannot only change the location, but also the form of the distribution of creditworthiness. Results: For the case of two rating classes, we propose several estimators for the breakpoint and for the default probabilities within the rating classes. We prove the strong consistency of these estimators in the given non-i.i.d. framework. The theoretical results are illustrated by a simulation study. Finally, we give an overview of research opportunities.

Der Eintritt von Influenza A Viren in Wirtszellen erfolgt anhand des Hämagglutinin (HA) Proteins. Neueste Entwicklungen zielen darauf ab, die fusionsinduzierende Konformations-änderung des HA und damit die Freisetzung des viralen Genoms in die Wirtszelle zu inhibieren. Der Fusionsprozess ist pH-abhängig da nur bei einem niedrigen pH-Wert (~5.0-6.0) die Protonierung bestimmter Reste innerhalb des HA eine Konformationsänderung, und somit die Membranfusion, auslöst. Die Identifizierung von konservierten, titrierbaren Resten und die Aufklärung der Strukturveränderungen im HA ermöglichen eine gezielte Entwicklung neuer antiviraler Medikamente. In dieser Arbeit wurden bestimmte Histidine im HA mittels umfassender experimenteller und theoretischer Methoden als potentielle pH-Sensoren untersucht. Dabei konnte das Histidin an Position 184 als wichtiger Schalter der pH-induzierten Konformationsänderung identifiziert werden. Außerdem bewirkte der Austausch des geladenen Rests an Position 216 in der Nähe des His184 eine Veränderung der pH-Abhängigkeit des H5 HA aufgrund der Beeinflussung des pKa-Werts des His184. Da die Mutation R216E im HA des hochpathogenen H5N1 Virus in allen Isolaten während der Vogelvirenseuche im Jahr 2003/04 detektiert wurde, deutet das Ergebnis daraufhin, dass diese Mutation zur Entstehung des hochvirulenten Vogelvirus und dessen Adaptierung an den Menschen beigetragen hat. In diesem Zusammenhang wurde auch der Einfluss der pH-Abhängigkeit des HA auf die Fusion und Infektiosität von Viren in lebenden Zellen getestet. Eine destabilisierende Mutation im HA eines rekombinanten WSN-H3 Virus reduzierte dessen Infektions- und Replikationseffizienz in MDCK-Zellen, was auf den endosomalen pH-Wert dieser Zellen zurückgeführt werden konnte. Die Messung der Virus-Endosom-Fusionskinetik in lebenden Zellen machte außerdem die Bedeutung der pH-Abhängigkeit des HA für den Zeitpunkt der Membranfusion und dessen Einfluss auf die Effizienz der Virusinfektion deutlich. / The entry of influenza A virus into host cells is established by the hemagglutinin (HA) protein. New antiviral strategies aim to inhibit the fusion inducing conformational change of HA and thereby liberation of the viral genome into the cell. This process is strictly pH dependent since the conformational change of HA initiating the fusion of membranes only occurs upon protonation of yet unknown residues within HA at low pH (~5.0-6.0). The identification of conserved titrable residues and better understanding of the sequential structural rearrangements within HA may facilitate the development of new broad-spectrum antivirals. In the present work His184 and His110 were characterized as potential pH sensors by a comprehensive mutational and computational analysis. The results suggest that His184, but not His110, is an important regulator of HA conformational change at low pH. Furthermore, an exchange of charge at position 216 in vicinity to His184 was shown to alter the pH dependence of conformational change and of fusion in correlation to the known pKa dependence of histidines on neighboring residues. The result advocates that the mutation R216E, which emerged in the highly pathogenic H5 HA in 2003-2004, contributed to an altered acid stability of H5 HA via its effect on His184 and thus to the adaptation of avian H5N1 viruses to the human host. Therefore, the role of an altered acid stability of HA for viral fusion and infectivity in living cells was assessed. Recombinant viruses containing a destabilizing mutation in the HA protein were found to have a reduced infectivity and replication efficiency in MDCK cells compared to the respective wild type. Studying virus-endosome fusion kinetics in these cells we could resolve a significant difference in the timing of fusion induction suggesting that the time-point of fusion is a critical determinant of viral infection efficiency which depends on the endosomal acidification as well as on the acid stability of HA.

In Deutschland und den USA engagiert sich die unternehmerische Philanthropie zunehmend in der Allgemeinbildung, während der letzten Dekade vor allem in den „MINT“ und den „STEM“ Fächern. Hierzu gibt es bisher kaum systematische Studien. Diese vergleichende Arbeit untersucht, warum und wie sich Unternehmen in diesen Bereichen engagieren, und wie sich ihre Rolle in der Bildung verändert. Die Studie beruht auf einer historischen Analyse der Rolle von Unternehmen in der Bildung seit 1945 und auf Interviews mit Experten aus dem MINT- und STEM-Bereich. Die wichtigsten Befunde der Studie sind: (1) Zuvor überwiegend in der dualen Bildung aktiv, begannen deutsche Unternehmen in den frühen 2000er Jahren u.a. als Reaktion auf den PISA-Schock, sich philanthropisch in der allgemeinen Schulbildung zu engagieren. (2) Unternehmerische Philanthropie führten die MINT und STEM Bildungsbewegung an. Aufgrund ihrer etablierten, gut vernetzten und vielfach finanzkräftigeren Stiftungen gelang es US-amerikanischen Unternehmen besser als deutschen, das Thema ins öffentliche Bewusstsein zu rücken, Ressourcen zu erschließen und Änderungen in der Bildungspolitik zu erwirken. (3) Unternehmen und deren Stiftungen wurden in erster Linie durch Entwicklungen auf dem Arbeitsmarkt, langfristige ökonomische Überlegungen und die Notwendigkeit zur Innovation motiviert, sich zu engagieren; aufgrund unterschiedlicher demographischer Aspekte und Entwicklungen in der Bildung fanden sich Unterschiede zwischen den beiden Ländern. (4) In Deutschland und den USA agiert die unternehmerische Philanthropie zunehmend strategisch, d.h. sie handelt ergebnisorientiert und achtet auf Skalierbarkeit ihrer Aktivitäten. Dies hat das Engagement von Unternehmen in der Bildungspolitik verstärkt und die Anforderung der Wirtschaft in den Fokus gerückt. Manche US-amerikanische Unternehmen haben begonnen, Berufsbildungswege zu schaffen, was bisher nicht die Regel war. / Corporate philanthropy is active in K-12 education in Germany and the U.S. but there is minimal research about it. Over the last decade corporate philanthropic actors in both countries have become active in STEM* education (in Germany, MINT). This comparative study is about why and how they decided to invest in these initiatives and how that is tied to their traditional roles in education. It leans on the history of company involvement in education since 1945 and on interviews with experts active in the STEM and MINT education scenes. The main findings are: (1) As a result of the PISA shock and other factors, German companies that traditionally engaged only in vocational education have become active in general K-12 education. (2) Corporate philanthropy led the STEM and MINT education movements. However, U.S. companies and their foundations, with decades of philanthropic experiences and networks in education, were more successful in raising awareness, organizing resources, and achieving policy changes at the federal level. (3) Companies and their foundations were driven to invest in STEM and MINT education largely by workforce, long-term innovation, and economic concerns but there were key differences because of the differing demographic and education trends in the two countries. (4) In the U.S. and Germany, corporate philanthropy is attempting to be more strategic. This has resulted in a focus on outcome-based measurements and scalability but has also led to more investments in nonprofit and policy organizations instead of schools or their booster clubs. It has also resulted in corporate philanthropy better aligning with company competencies and needs, which made STEM and MINT ideal. In the case of the U.S., this has also resulted in some companies creating vocational programs, an area of education most companies avoided in the past. *STEM= Science, Technology, Engineering, and Math MINT= Mathematik, Informatik, Naturwissenschaften und Technik

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Das bildgebende Prinzip des B-Flow® beruht nicht auf dem Dopplereffekt und hat dadurch Vorteile gegenüber den Dopplerverfahren bezüglich Winkelabhängigkeit, Orts- und Zeitauflösung. Das Verfahren zeichnet sich vor allem durch eine sehr wirklichkeitsgetreue überlagerungsfreie Echtzeitdarstellung von Blutfluss aus (WESKOTT 2000). Veterinärmedizinische Untersuchungen zum B-Flow® gibt es nur wenige (KIEFER et al. 2002) (KIEFER et al. 2004). Um Möglichkeiten und Grenzen dieses neuen Flussdetektionsverfahrens zu evaluieren, wurde folgende Untersuchung durchgeführt. Material und Methoden An verschiedenen Flussphantomen wird die Darstellbarkeit und Genauigkeit der Flussdarstellung vergleichend für den Farbdoppler, Powerdoppler und für B-Flow® untersucht. Der Einfluss von Untersuchungstiefe, Gefäßdurchmesser, Fluss-geschwindigkeit, Einfallswinkel der Schallwellen und Hämatokritwert auf Darstellbarkeit und Genauigkeit aller drei Verfahren wurde unter standardisierten Bedingungen analysiert. Die Flussphantome bestehen aus Plastikgefäßen, die mit Gewebeimitat aus Stärke, Gelatine und Wasser befüllt wurden und deren Innenraum mit jeweils einem Silikonschlauch des Innendurchmessers 1 mm, 2 mm beziehungsweise 5 mm in einem Winkel von 30°, 60° oder 90° durchzogen wurden. Durch die Schläuche wurde mit Hilfe einer Flusspumpe porcines Blut der Hämatokritstufen 10 %, 30 % und 60 % in vier verschiedenen Flussgeschwindigkeiten (0,4 m/s, 0,8 m/s, 1,2 m/s und 1,4 m/s) ge¬pumpt. Die Kombinationen dieser Parameter wurden jeweils in einer Tiefe von 3 cm, 5 cm und 7 cm untersucht. Die Darstellung erfolgte mit einem in seiner Position fixierten ML12 Matrixlinearschallkopf an einem Logiq 9 der Firma General Electrics. Aus den für jede Einstellungskombination erstellten Videosequenzen wurden Standbilder erstellt, im DICOM-Format gespeichert und mit einer für diesen Versuch entwickelten Software nachvermessen. Für die Beurteilung der Darstellbarkeit wurde ein Scoresystem eingeführt. Für die Beurteilung der Genauigkeit der Darstellung wurde aus der Differenz des gemessenen Lumens mit dem tatsächlichen Gefäßinnendurchmesser die absolute Abweichung in mm berechnet und bezüglich der Einflussgrößen ausgewertet. Ergebnisse Die Darstellbarkeit des B-Flow® war den Dopplerverfahren bei 5 mm Gefäßdurchmesser in 3 cm Tiefe überlegen. In Tiefen ab 5 cm ist die Aussagekraft des Verfahrens stark eingeschränkt. In 7 cm Tiefe ist B-Flow® nicht sinnvoll einsetzbar. Es konnte ein Einfluss des Einfallswinkels der Schallwellen sowohl für die Darstellbarkeit als auch für die Genauigkeit der Messung auf alle drei Verfahren festgestellt werden. Nur in 3 cm Tiefe bei einem Gefäßdurchmesser von 5 mm konnte bezüglich der Darstellbarkeit für den B-Flow® eine Winkelunabhängigkeit bestätigt werden. Der Hämatokritwert hatte bei allen drei Verfahren weder auf die Darstellbarkeit noch auf die Genauigkeit einen signifikanten Einfluss. Der Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Darstellbarkeit war für alle drei Verfahren nicht signifikant. Auf die Genauigkeit konnte ein signifikanter Einfluss nachgewiesen werden. Je schneller der Fluss, desto größer werden die Werte für die absolute Abweichung. Für die Darstellung oberflächennaher Blutflüsse eignet sich B-Flow® sehr gut. Durch die weniger aufwändigen Einstellungsmodalitäten und die sehr detailgetreue Darstellung von Flussmustern ergänzt die Methode mit wesentlichen Zusatzinformationen die Dopplerverfahren.:1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Geschichtlicher Überblick der Ultraschalldiagnostik 3 2.1.1 Die Ultraschalldiagnostik in der Tiermedizin 3 2.2 Allgemeine Grundlagen der Sonographie 3 2.3 Dopplersonographie 5 2.3.1 Doppler-Spektralanalyse-Verfahren 6 2.3.2 Farbkodierte Duplexsonographie, FKDS 9 2.3.3 Amplitudenkodierter Doppler, Power Doppler, PDI 12 2.4 B-Flow® 13 2.4.1 Prinzip 14 2.4.2 Vergleich der Eigenschaften von B-Flow® , FKDS und PDI 16 2.4.3 Vorteile des B-Flow® gegenüber anderen Verfahren 16 2.4.4 Nachteile des B-Flow® 18 2.4.5 Einsatz in der Humanmedizin 19 2.4.6 Einsatz in der Veterinärmedizin 20 2.5 Eigenschaften des Blutflusses 21 2.6 Hämatokrit 23 2.7 Blutflussgeschwindigkeiten beim Hund 24 3 Material und Methoden 25 3.1 Technische Ausstattung 25 3.1.1 Ultraschallgerät 25 3.1.2 Schallkopf 25 3.2 Flussphantome 25 3.3 Blut 28 3.4 Verfahren 31 3.5 Geräteeinstellung 32 3.5.1 Messfenster 32 3.5.2 Fokuszone 33 3.5.3 Verstärkung 33 3.5.4 Pulswiederholungsfrequenz (PRF) 34 3.5.5 Farbverstärkung 34 3.6 Untersuchungsablauf 35 3.7 Datenerhebung 36 3.7.1 Darstellbarkeit – Score 36 3.7.2 Messung des dargestellten Lumens 38 3.8 Statistische Methodik 39 4 Ergebnisse 40 4.1 Darstellbarkeit 40 4.1.1 Allgemeiner Vergleich der Darstellbarkeit der drei Verfahren 40 4.1.2 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Darstellbarkeit 41 4.1.3 Einfluss des tatsächlichen Gefäßdurchmessers auf die Darstellbarkeit 45 4.1.4 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Darstellbarkeit 48 4.1.5 Einfluss des Einfallswinkels auf die Darstellbarkeit 49 4.1.6 Einfluss des Hämatokrit auf die Darstellbarkeit 51 4.2 Genauigkeit der Darstellung 53 4.2.1 Allgemeiner Vergleich der absoluten Abweichung der drei Verfahren 53 4.2.2 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Genauigkeit der Messung 54 4.2.3 Einfluss des tatsächlichen Gefäßdurchmessers auf die Genauigkeit 57 4.2.4 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Genauigkeit 61 4.2.5 Einfluss des Einfallswinkels auf die Genauigkeit der Messung 64 4.2.6 Einfluss des Hämatokritwertes auf die Genauigkeit der Messung 70 5 Diskussion 73 5.1 Diskussion der Methoden 73 5.1.1 Ultraschallgerät 73 5.1.2 Schallkopf 73 5.1.3 Geräteeinstellung 74 5.1.4 Flussphantome 75 5.1.5 Verwendung von porcinem Blut 76 5.1.6 Hämatokrit 77 5.1.7 Flussgeschwindigkeit 78 5.1.8 Pulsatiler Fluss 79 5.1.9 Datenerhebung 80 5.2 Diskussion der Ergebnisse 80 5.2.1 Darstellbarkeit allgemein 80 5.2.2 Darstellbarkeit in Abhängigkeit von der Untersuchungstiefe 81 5.2.3 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom tatsächlichen Gefäßdurchmesser 82 5.2.4 Darstellbarkeit in Abhängigkeit von der Flussgeschwindigkeit 82 5.2.5 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom Einfallswinkel der Schallwellen 83 5.2.6 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom Hämatokrit 84 5.2.7 Messgenauigkeit allgemein 85 5.2.8 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Messgenauigkeit 85 5.2.9 Einfluss des tatsächlichen Durchmessers auf die Messgenauigkeit 86 5.2.10 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Messgenauigkeit 86 5.2.11 Einfluss des Einfallswinkels auf die Messgenauigkeit 87 5.2.12 Einfluss des Hämatokrit auf die Messgenauigkeit 88 6 Klinische Schlussfolgerungen 90 7 Zusammenfassung 91 8 Summary 93 9 Literaturverzeichnis 95 10 Anhang 103 10.1 Verzeichnis der Abbildungen 103 10.2 Verzeichnis der Tabellen 110

Objective: We consider the following problem from credit risk modeling: Our sample (Xi; Yi), 1 < i < n, consists of pairs of variables. The first variable Xi measures the creditworthiness of individual i. The second variable Yi is the default indicator of individual i. It has two states: Yi = 1 indicates a default, Yi = 0 a non-default. A default occurs, if individual i cannot meet its contractual credit obligations, i. e. it cannot pay back its outstandings regularly. In afirst step, our objective is to estimate the threshold between good and bad creditworthiness in the sense of dividing the range of Xi into two rating classes: One class with good creditworthiness and a low probability of default and another class with bad creditworthiness and a high probability of default. Methods: Given observations of individual creditworthiness Xi and defaults Yi, the field of change point analysis provides a natural way to estimate the breakpoint between the rating classes. In order to account for dependency between the observations, the literature proposes a combination of three model classes: These are a breakpoint model, a linear one-factor model for the creditworthiness Xi, and a Bernoulli mixture model for the defaults Yi. We generalize the dependency structure further and use a generalized link between systematic factor and idiosyncratic factor of creditworthiness. So the systematic factor cannot only change the location, but also the form of the distribution of creditworthiness. Results: For the case of two rating classes, we propose several estimators for the breakpoint and for the default probabilities within the rating classes. We prove the strong consistency of these estimators in the given non-i.i.d. framework. The theoretical results are illustrated by a simulation study. Finally, we give an overview of research opportunities.