Systemic cardiovascular effects of volatile and intravenous anesthetics :evaluation in the time domain, the frequency domain and the pressure-volume plane.<p>Cardiovascular stability is of prime importance in order to maintain homeostasis during anesthesia and intensive care, and to reduce cardiovascular perioperative morbidity and mortality.<p>General anesthesia does have profound cardiovascular effects, and the end result is usually a decrease in arterial pressure, with the potential of inadequate organ perfusion and consequently organ damage. Therefore, elucidation of the mechanisms of cardiovascular effects of general anesthesia is important in order to prevent and/or to treat adequately the cardiovascular perturbations, and to perform the optimal choice of the anesthetic management. Anesthetic management for the patient presenting with cardiovascular alterations relates essentially to the question of a volatile anesthetic based regimen versus a propofol based anesthetic regimen.<p>A traditional hemodynamic investigation includes the measurement of heart rate, systemic and pulmonary arterial pressure, the filling pressures of the heart and cardiac output. These measurements allows for the calculation of systemic vascular resistance in order to evaluate arterial tone. However, calculated systemic vascular resistance cannot discriminate between passive (flow-dependent) and active (tone-dependent) changes in arterial pressure. Changes in arterial tone must be assessed by constructing pressure-flow plots.<p>Neither calculated systemic vascular resistance nor pressure-flow plots takes into account the pulsatile nature of the circulation. In order to do so, one has to measure instantaneous pressure and flow waves, perform harmonic analysis on both waves and calculate vascular impedance spectra.<p>The cardiovascular system is a mechanical system in which two components are functionally coupled: there is an energy transfer between the energy source, i.e. the left ventricle, and its mechanical load, i.e. the arterial tree. An alteration in one of these components necessitates an appropriate alteration in the other component in order to maintain optimal coupling, i.e. maximal energy transfer between the two elements. In the pressure-volume plane the left ventricle and the arterial tree are considered to be two elastic chambers in series. The performance of the left ventricle is quantified by the end-systolic elastance, while the load of the arterial tree is quantified by the effective arterial elastance. The ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance relates ventricular-arterial coupling to either maximisation of stroke work or either to maximisation of mechanical efficiency (i.e. the ratio of mechanical power output to cardiac oxygen consumption).<p>In the first experiment we investigated the systemic vascular effects of isoflurane versus propofol anesthesia in dogs using a traditional hemodymamic approach, measurement of instantaneous aortic flow and pressure with subsequent calculation of aortic input impedance spectra, and construction of pressure-flow plots generated by gradual reduction of venous return. Calculated systemic vascular resistance could not detect differences in arteriolar tone between isoflurane and propofol, whereas pressure-flow plots did: compared with isoflurane, propofol better maintained aortic pressure at all levels of flow, except at the lowest level of flow. Impedance spectra demonstrated a decreased pulsatile load and less energy losses in pulsations with propofol as compared with isoflurane.<p>In the second experiment we investigated the effects of escalating doses of sevoflurane and propofol anesthesia on arterial mechanical properties and left ventricular-arterial coupling in the dog. Arterial mechanics were assessed by traditional hemodynamics, aortic input impedance spectra, and pressure-flow plots generated by rapid caval inflow reduction. Left ventricular-arterial coupling was assessed as the ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance. The end-systolic elastance and the effective arterial elastance were obtained from left ventricular pressure and aortic flow data using a ‘single-beat’ estimation method. Traditional hemodynamics and pressure-flow plots demonstrated that sevoflurane causes a limited arteriolar vasodilation and causes arterial hypotension essentially by a decrease of cardiac output. Propofol insignificantly decreases cardiac output, but is an “actual” arteriolar dilator. The impedance spectra demonstrated that sevoflurane and propofol do have different effects on the elastic properties of large conduit arteries. Sevoflurane increased the characteristic impedance and reduced arterial compliance, indicating an increased physical elastance of the arterial tree. Propofol caused an insignificant increase of the characteristic impedance and the arterial compliance remained unaltered, suggesting that propofol does have a beneficial effect on the elastic properties of the arterial tree, thereby confirming the conclusion of the first experiment (i.e. a decreased pulsatile load with propofol). Sevoflurane impaired ventricular-arterial coupling by decreasing end-systolic elastance and increasing effective arterial elastance. Propofol maintained left ventricular-arterial coupling: the end-systolic elastance and effective arterial elastance remained unchanged and as consequence the ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance did not change. All results taken together we conclude that sevoflurane decreases cardiac output and left ventricular contractility, and increases the pulsatile and total load to the left ventricle. Propofol maintains cardiac output and left ventricular contractility, induces an arterial dilatation but without affecting the pulsatile and total load to the left ventricle.<p>These results, obtained in dogs, suggest that propofol, compared to volatile anesthetics, is an anesthetic, which can better preserve hemodynamic stability and homeostasis in the cardiovascular compromized patient undergoing surgery.<p>/<p>Evaluation des effets cardiovasculaires systémiques des agents anesthésiques dans le domaine du temps, le domaine de la fréquence et le plan pression-volume.<p>La stabilité cardiovasculaire est d’une importance prioritaire pour maintenir l’homéostasie pendant l’anesthésie et le séjour aux soins intensifs, et pour réduire la morbidité et mortalité cardiovasculaire pendant la période péri-opératoire.<p>L’anesthésie générale exerce des effets marqués sur le système cardiovasculaire. Généralement une hypotension artérielle systémique est observée, avec la possibilité d’une hypoperfusion des organes vitaux et ultérieurement des lésions de ces mêmes organes. Donc l’éclaircissement des mécanismes des effets cardiovasculaires de l’anesthésie générale est important pour prévenir et traiter les perturbations cardiovasculaires, et pour effectuer le choix optimal de la gestion anesthésique.<p>La question de la gestion anesthésique chez le patient présentant une fonction cardiovasculaire altérée se traduit essentiellement par le choix de l’anesthésie soit basée sur un agent volatile soit basée sur le propofol intraveineux.<p>Une exploration traditionnelle de l’hémodynamique comprend le mesure de la fréquence cardiaque, des pressions artérielles systémique et pulmonaire, des pressions de remplissage et du débit cardiaque. Ces mesures permettent de calculer la résistance vasculaire systémique de manière à évaluer le tonus artériel. Cela dit, la résistance vasculaire systémique calculée ne peut pas faire la différence entre des changements actifs (changements du tonus artériel) ou passifs (changements des débits) de la pression artérielle systémique. Les changements du tonus artériel doivent être évalués par des courbes pression - débit.<p>Ni les résistances vasculaires systémiques ni les courbes pression débit ne tiennent compte de la nature pulsatile de la circulation. L’exploration des effets pulsatiles<p>requiert tout d’abord la mesure des pressions instantanées et des débits instantanés. En seconde lieu, ces signaux doivent subir une décomposition harmonique (analyse de Fourier), pour afin de pouvoir calculer le spectre d’impédance vasculaire.<p>Le ventricule gauche et le système artériel sont deux éléments d’un système mécanique, dans lesquels il y a un transfert d’énergie entre la source d’énergie et sa charge. Une modification dans un des éléments nécessite une modification appropriée dans l’autre élément pour maintenir un couplage optimal entre les deux éléments, c'est-à-dire un transfert maximal d’énergie. Dans le plan pression volume, le ventricule gauche et l’arbre artériel sont considérés comme deux chambres élastiques en série.<p>La performance du ventricule gauche est quantifiée par l’élastance ventriculaire télésystolique, et la charge du système artériel est quantifiée par l’élastance artérielle effective. Le rapport entre l’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective permet de situer le « couplage ventriculo-artériel » soit en termes de maximisation du travail ventriculaire ou soit en termes d’ efficience mécanique. L’efficience myocardique est définie comme un rapport entre la puissance ventriculaire produite et l’oxygène consommé.<p>Dans la première expérimentation, nous avons étudié les effets vasculaires sur la circulation systémique du chien d’une anesthésie inhalatoire à l’isoflurane versus une anesthésie au propofol, ceci au moyen d’une exploration hémodynamique traditionnelle, les spectres d’impédance aortique et les courbes pression débit étant générées par une réduction graduelle du retour veineux. Les résistances vasculaires systémiques calculées n’ont pas décelé de différences de tonus artériolaire entre les effets d’une anesthésie inhalatoire à l’isoflurane et les effets d’une anesthésie intraveineuse au propofol. Par contre les courbes pression-débit démontrent une différence :comparé à l’anesthésie à l’isoflurane, l’anesthésie au propofol maintientt mieux la pression aortique à tous les niveaux de débit sanguin sauf aux débits les plus bas. Les spectres d’impédance démontrent une charge pulsatile réduite et des pertes d’énergie réduites avec le propofol par rapport à l’isoflurane.<p>Dans la seconde expérimentation chez le chien, nous avons étudié les effets de doses croissantes de deux agents anesthésiques généraux, le sevoflurane et le propofol, sur les caractéristiques mécaniques du système artériel et le couplage ventriculo- artériel systémique. La mécanique artérielle était étudiée par une exploration hémodynamique traditionnelle, les spectres d’impédance aortique et les courbes pression-débit étant générées par une réduction rapide du retour veineux. Le couplage ventriculo-artériel systémique était calculé par le rapport entre l’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective. L’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective ont été estimées à partir de la pression ventriculaire gauche et du débit aortique instantané en appliquant une méthode dite de « single beat ». L’hémodynamique traditionnelle et les courbes pression - débit démontrent que le sevoflurane provoque une vasodilatation artériolaire limitée et que la cause principale de l’hypotension artérielle est une réduction du débit cardiaque. Le propofol réduit le débit cardiaque d’une manière non significative, mais est un vasodilatateur artériolaire réel. Les spectres d’impédance montrent que le sevoflurane et le propofol ont des effets différents sur les caractéristiques élastiques des grosses artères à conduction. Le sevoflurane augmente l’impédance caractéristique et réduit la compliance artérielle, indiquant une augmentation de l’élastance physique de l’arbre artériel. Le propofol provoque une augmentation non significative de l’impédance caractéristique, mais la compliance artérielle reste inchangée. Ces résultats suggèrent que le propofol aurait un effet favorable sur les propriétés élastiques de l’arbre artériel, et donc confirment les conclusions de la première expérimentation, c’est-à-dire une charge pulsatile réduite avec le propofol. Le sevoflurane dégrade le couplage ventriculo-artériel à la suite d’une réduction de l’élastance ventriculaire télésystolique et d’une augmentation de l’élastance artérielle effective. Le propofol maintient le couplage ventriculo-artériel. L’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective restent par contre inchangées. Par conséquent, le rapport entre les deux élastances ne change pas. Sur base de ces résultats, nous concluons que le sevoflurane réduit le débit cardiaque et la contractilité du ventricule gauche, et augmente la charge pulsatile et totale sur le ventricule gauche. Le propofol maintient le débit cardiaque et la contractilité du ventricule gauche, et induit une dilatation artérielle sans altérer la charge pulsatile et totale sur le ventricule gauche.<p>Ces résultats, obtenus chez le chien, suggèrent que le propofol, comparé aux anesthésiques volatiles, est un anesthésique qui permet de mieux préserver la stabilité hémodynamique et l’homéostasie chez le patient présentant une fonction cardiovasculaire restreinte et devant bénéficier d’un acte chirurgical.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce manuscrit rapporte une étude comparant un protocole d’anesthésie injectable sans opioïde avec ou sans analgésie multimodale chez des chatons subissant une ovariohystérectomie. Cette étude clinique, prospective, randomisée et à l’aveugle, inclut 29 chatons âgés entre 10 semaines et 6 mois. L’anesthésie générale était induite avec une injection intramusculaire de dexmédétomidine (40 μg/kg), kétamine (4 mg/kg) et midazolam (0,25 mg/kg). Le groupe multimodal (MMG; n=14) bénéficiait de méloxicam (0,1 mg/kg) sous-cutané et de bupivacaïne 0,25% intrapéritonéale (2 mg/kg), mais pas le groupe contrôle (CG; n=15). À quinze minutes post-opératoire, 0,4 mg/kg d’atipamézole était injecté intramusculaire. La douleur et la consommation de nourriture étaient évaluées pendant 24 heures post-opératoire. Une analgésie de secours (buprénorphine 0,02 mg/kg intramusculaire [CG et MMG] et méloxicam sous-cutané [CG]) était donnée lors de douleur ≥4/12 sur l’échelle de douleur multidimensionnelle féline de UNESP-Botucatu – forme courte. Les analyses statistiques ont été réalisées avec des modèles linéaires suivis de comparaisons pairées post-hoc avec correction de Benjamini-Hochberg (p<0,05). L'analgésie de secours était plus fréquente dans CG (n=15/15) que dans MMG (n=1/14) (p<0.001). Les scores de douleur (moyenne ± SD) étaient supérieurs dans CG à 1h, 2h et 4h post-opératoire (4.1±2.8, 4.8±3.0, 5.3±1.2, respectivement) que dans MMG (1.6±1.0, 1.1±1.0, 0.9±0.8, respectivement) (p<0.001). La consommation de nourriture (moyenne ± SD), en pourcentage, après 2 et 60 minutes, était supérieure dans MMG (9.7±9.1 et 74.2±29.1, respectivement) que dans CG (1.4±2.4 et 24.5±26.3, respectivement) à 1h post-opératoire (p<0.001). Ce protocole multimodal sans opioïde fournit une analgésie adéquate et supérieure au contrôle chez les chatons subissant une ovariohystérectomie. La douleur diminue la consommation de nourriture post-opératoire. / The study reported in this manuscript compared an opioid-free injectable anesthetic protocol with or without multimodal analgesia in kittens undergoing ovariohysterectomy. Twenty-nine healthy kittens aged between 10 weeks and 6 months were included in this prospective, randomized, blinded, clinical trial. Anesthesia was performed with an intramuscular injection of dexmedetomidine (40 μg/kg), ketamine (4 mg/kg) and midazolam (0.25 mg/kg). In the multimodal group (MMG), cats (n=14) received subcutaneous meloxicam (0.1 mg/kg) and intraperitoneal bupivacaine 0.25% (2 mg/kg), but not in the control group (CG, n=15). Atipamezole (0.4 mg/kg) was given intramuscular 15 minutes after surgery. Postoperative pain and soft food intake were evaluated at specific time points up to 24 hours. Rescue analgesia (intramuscular buprenorphine 0.02 mg/kg [in MMG and CG] and subcutaneous meloxicam 0.1 mg/kg [only in CG]) was administered when pain scores ≥4/12 according to the UNESP-Botucatu multidimensional feline pain assessment scale – short form. Statistical analyses were performed with linear models and post-hoc pairwise comparison with Benjamini-Hochberg corrections (P<0.05). Prevalence of rescue analgesia was higher in CG (n=15/15) than MMG (n=1/14) (P<0.001). Pain scores (mean ± SD) were higher in CG at 1h, 2h and 4h postoperatively (4.1±2.8, 4.8±3.0, 5.3±1.2, respectively) than MMG (1.6±1.0, 1.1±1.0, 0.9±0.8, respectively) (P<0.001). Food intake (mean ± SD), in %, after 2 and 60 minutes was higher in MMG (9.7±9.1 and 74.2±29.1, respectively) than in CG (1.4±2.4 and 24.5±26.3, respectively) at 1h postoperatively (P<0.001). The multimodal opioid-free protocol produced superior postoperative analgesia than control in kittens undergoing ovariohysterectomy. Pain decreased postoperative food intake.

L’anesthésie-réanimation est une discipline qui n’a acquis son autonomie que récemment. Jadis sous la direction du chirurgien, l’anesthésiste-réanimateur est, comme son nom l’indique, au cœur d’une profession multidisciplinaire. Si l’acte anesthésique suppose, en aval, l’application de techniques de réanimation, l’inverse n’est pas systématiquement le cas. En effet, l’anesthésiste-réanimateur peut être confronté, dans sa fonction de réanimateur, à la problématique du prélèvement d’organes dont la pratique fait appel à la définition de la mort, définition nécessairement sujette à discussion. Par son objet même, le contentieux civil en anesthésie-réanimation est particulièrement vaste. Son étude mettra en évidence l’élaboration des normes encadrant la discipline, sur laquelle le contexte professionnel exerce une influence déterminante, leur mise en pratique par l’anesthésiste-réanimateur, puis leur adéquation au cas clinique par le juge civil, lorsqu’un patient exercera une action en responsabilité / Anaesthetics and intensive care are closely linked in the French health care system and are always carried out by the same professional. Anaesthetics and intensive care thus form a common discipline which has acquired only recently its autonomy. Formerly under the direction of the surgeon, the anaesthetist is at the core of a multidisciplinary profession. If the anaesthetic treatment supposes, down the line, application of techniques of intensive care, the opposite is not systematically true. Indeed, the anaesthetist, taken as a member of an intensive care unit, can be confronted with the issue of organ removal which practice necessarily relates back to the difficult definition of death. Concerning its object itself, civil dispute regarding anaesthetics and intensive care covers a large-scale field. This in-depth study would highlight the drafting of norms ruling the discipline upon which the professional context has a decisive influence, then their practice by the anaesthetist itself, and finally their appropriateness to the clinical case as considered by the civil judge whenever a patient had brought legal action in responsibility before a tribunal

La Chirurgie comme métaphore, esthétique de la perte a pour objet l’étude des mises en scène de l’acte chirurgical et l’interprétation de leurs métaphores. En proposant une analogie entre la relation amoureuse et celle qui lie un chirurgien et son patient en partant de la proposition qu’elles sont toutes les deux fondées sur un rapport de force, notre recherche tend à proposer une critique du pouvoir chirurgical et à interroger le statut du corps opéré. Outre cela, nous avons questionné la transfiguration de l’acte chirurgical dans ses représentations artistiques. En analysant différentes œuvres sur le sujet, nous avons remarqué que la plupart s’articulent autour de deux questions majeures : la reconsidération de la propriété du corps opéré, entre sujet et objet, et la relation entre le chirurgien et son patient. La chirurgie comme représentation interroge la frontière entre la science médicale et les arts et génèrent une esthétique qui lui est propre. L’analyse des métaphores potentiellement véhiculées par le sujet nous mène ensuite à constater que la chirurgie est régulièrement utilisée comme prétexte à mettre en scène des événements dramatiques. Impliquant l’anesthésie, l’angoisse, particulière dans le cas de greffe, et celle du deuil qui peut en être l’issue, le thème de la chirurgie ne cesse d’évoquer l’idée d’une perte. En explorant la chirurgie comme support artistique, c’est toute la relation intime aux chirurgiens et son approche du corps patiental qui sont ici interrogées. / Surgery as metaphor, aesthetic of looseness, is the study of the staging of surgical procedures and of its metaphors’ interpretation. By proposing an analogy between amorous relationships and those that tie the patient and his surgeon together, and by demonstrating that both are power-based relationships, our research aims to establish a critic of surgical power, as well as to question the status of the operated-on body. In addition, we challenge the visual transfiguration of surgery’s representation. By analysing various masterpieces on the subject, we notices that most of them revolve around two major notions: the reconsideration of the operated-on body’s property – as a subject and object – and the relationship between the surgeon and his patient. Such images also evoke a particular representation in the mind, in that they question the boundaries between medical science and the arts, and also generate their own aesthetics. The metaphors’ analysis potentially conveyed by the subject leads us to establish that surgery is regularly used as a pretext to stage dramatic events. Involving topics such anaesthesia, anxiety, particularly in the case of organ transplantation, that of mourning that may be the outcome, and the theme of surgery itself always evokes the very idea of loss. By exploring surgery as an art media, the very core of the intimate relationship between surgeons and their approach of their patient’s bodies are being questioned in this research.

La mémoire est communément définie comme la capacité de coder, stocker et rappeler les informations que nous avons perçues. Lorsque nous traversons le monde, nous ressentons des stimuli, nous assistons à des événements, nous constatons des faits, nous étudions des concepts et nous acquérons des compétences. Bien que la mémoire soit un comportement humain inné et familier, les mécanismes cérébraux qui nous fournissent de telles facultés sont loin d'être compris. Des études expérimentales ont montré que, lors des tâches de mémoire, certaines structures cérébrales présentent une activité synchrone qui est censée être corrélée avec le maintien à court terme des stimuli saillants. L'objectif de cette thèse est d'utiliser la modélisation mathématique biologiquement inspirée et des simulations d'activité neuronale pour éclairer les mécanismes permettant l'émergence de ces oscillations synchrones liées à la mémoire. Nous nous concentrons en particulier sur l'activité mnémonique de l'hippocampe pendant l'état éveillé, et l'amnésie et la consolidation inattendue de la mémoire sous anesthésie générale. Nous commençons par présenter un modèle détaillé de neurone pyramidal qui se trouve couramment dans les zones CA3 et CA1 de l'hippocampe. Stimulé par une courte impulsion de courant, le neurone produit une activité persistante maintenue pour de longues périodes (> 30s) au-delà du stimulus uniquement par des récepteurs calciques non spécifiques (CAN). Les paramètres du modèle sont dérivés des enregistrements in vitro de neurones hippocampiques réalisés par nos collaborateurs Beate Knauer et Motoharu Yoshida à l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne. Par la suite, nous étudions la dynamique d'une population de ces neurones pyramidaux-CAN interconnectés. Nous supposons que les réseaux de neurones à tir persistant pourraient fournir le mécanisme neuronale pour la maintenance des oscillations hippocampiques mnésiques. Nos résultats montrent que le réseau génère une activité oscillante auto-soutenue dans la fréquence thêta. Lors de la connexion du réseau pyramidal-CAN à des interneurones inhibiteurs, la dynamique du modèle révèle que l'inhibition rétroactive améliore la robustesse des oscillations thêta rapides, en resserrant la synchronisation des neurones pyramidaux. Nous démontrons que, dans le modèle, la fréquence et la puissance spectrale des oscillations sont modulées uniquement par le courant CAN, permettant une large gamme de fréquences d'oscillation dans la bande theta. Il s'agit d'un mécanisme biologiquement plausible pour la maintenance des oscillations thêta synchrones dans l'hippocampe qui vise à étendre les modèles traditionnels d'activité rythmique hippocampique entraînée par le septum. En outre, nous présentons une étude approfondie des effets perturbateurs de l'anesthésie générale sur les oscillations gamma dans l'hippocampe. Nous introduisons un nouveau modèle qui prend en compte les quatre principaux effets de l'agent anesthésique propofol sur les récepteurs GABAA. Nos résultats indiquent que l'inhibition tonique médiée par le propofol contribue à améliorer la synchronisation du réseau dans un réseau d'interneurones de l'hippocampe. Cette synchronisation améliorée pourrait fournir une explication possible pour l'apparition d'une conscience intra-opératoire, d'une formation explicite de la mémoire et même d'une excitation paradoxale sous anesthésie générale, en facilitant la communication entre structures cérébrales qui ne devraient pas être autorisées à le faire lorsqu'elles sont anesthésiées. En conclusion, les résultats décrits dans cette thèse fournissent de nouvelles idées sur les mécanismes sous-jacents de l'activité neuronale mnémonique, à la fois au cours du réveil et de l'anesthésie, en ouvrant des voies convaincantes pour les travaux futurs sur les applications cliniques qui s'attaquent aux maladies de la mémoire neurodégénératives et la surveillance de l'anesthésie. / Memory is commonly defined as the ability to encode, store, and recall information we perceived. As we experience the world, we sense stimuli, we witness events, we ascertain facts, we study concepts, and we acquire skills. Although memory is an innate and familiar human behaviour, the interior workings of the brain which provide us with such faculties are far from being fully unravelled. Experimental studies have shown that during memory tasks, certain brain structures exhibit synchronous activity which is thought to be correlated with the short-term maintenance of salient stimuli. The objective of this thesis is to use biologically-inspired mathematical modelling and simulations of neural activity to shed some light on the mechanisms enabling the emergence of these memory-related synchronous oscillations. We focus in particular on hippocampal mnemonic activity during the awake state, and the amnesia and paradoxical memory consolidation occurring under general anaesthesia. We begin by introducing a detailed model of a type of persistent-firing pyramidal neuron commonly found in the CA3 and CA1 areas of the hippocampus. Stimulated with a brief transient current pulse, the neuron displays persistent activity maintained solely by cholinergic calcium-activated non-specific (CAN) receptors, and outlasting the stimulus for long delay periods (> 30s). Our model neuron and its parameters are derived from experimental in-vitro recordings of persistent firing hippocampal neurons carried out by our collaborators Beate Knauer and Motoharu Yoshida at the Ruhr University in Bochum, Germany. Subsequently, we turn our attention to the dynamics of a population of such interconnected pyramidal-CAN neurons. We hypothesise that networks of persistent firing neurons could provide the neural mechanism for the maintenance of memory-related hippocampal oscillations. The firing patterns elicited by this network are in accord with both experimental recordings and modelling studies. In addition, the network displays self-sustained oscillatory activity in the theta frequency. When connecting the pyramidal-CAN network to fast-spiking inhibitory interneurons, the dynamics of the model reveal that feedback inhibition improves the robustness of fast theta oscillations, by tightening the synchronisation of the pyramidal CAN neurons. We demonstrate that, in the model, the frequency and spectral power of the oscillations are modulated solely by the cholinergic mechanisms mediating the intrinsic persistent firing, allowing for a wide range of oscillation rates within the theta band. This is a biologically plausible mechanism for the maintenance of synchronous theta oscillations in the hippocampus which aims at extending the traditional models of septum-driven hippocampal rhythmic activity. In addition, we study the disruptive effects of general anaesthesia on hippocampal gamma-frequency oscillations. We present an in-depth study of the action of anaesthesia on neural oscillations by introducing a new computational model which takes into account the four main effects of the anaesthetic agent propofol GABAergic hippocampal interneurons. Our results indicate that propofol-mediated tonic inhibition contributes to enhancing network synchronisation in a network of hippocampal interneurons. This enhanced synchronisation could provide a possible mechanism supporting the occurrence of intraoperative awareness, explicit memory formation, and even paradoxical excitation under general anaesthesia, by facilitating the communication between brain structures which should supposedly be not allowed to do so when anaesthetised. In conclusion, the findings described within this thesis provide new insights into the mechanisms underlying mnemonic neural activity, both during wake and anaesthesia, opening compelling avenues for future work on clinical applications tackling neurodegenerative memory diseases, and anaesthesia monitoring

Les objectifs de ce travail de thèse étaient d'évaluer et d'optimiser la prise en charge périopératoire des voies aériennes et de la ventilation mécanique du patient obèse nécessaire à une anesthésie générale.Dans un premier temps, nous avons spécifiquement analysé la prise en charge des voies aériennes chez le patient obèse. Deux larges bases de données, respectivement établies au bloc opératoire et en réanimation, ont été utilisées. La base de données de réanimation avait ainsi permis de développer et valider un score permettant de prédire l'intubation difficile en réanimation, le score de MACOCHA. L’analyse spécifique des patients obèses dans ces 2 bases de données a permis d’établir les facteurs de risque d’intubation difficile ainsi que les complications associées à l’intubation. Chez le patient obèse, les incidences de l'intubation difficile et des complications respiratoires sévères (hypoxémie), étaient respectivement 2 fois et 20 fois plus fréquentes en réanimation qu'au bloc opératoire. L'obésité n'était pas retrouvée comme facteur de risque de complication cardiovasculaire (collapsus) associée à l’intubation en réanimation.Dans un second temps, nous avons évalué la prise en charge des patients obèses en réanimation, notamment pour complication respiratoire. Après sécurisation des voies aériennes pour l’anesthésie générale, le patient obèse, surtout s’il est intubé en situation d’urgence, est à risque de développer un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA). Nous avons spécifiquement étudié l’une des thérapeutiques les plus efficaces du SDRA, le décubitus ventral, chez le patient obèse, montrant que cette technique était sûre et efficace. La survie était meilleure dans la population obèse. Afin d'expliquer ce meilleur pronostic du patient obèse en SDRA, nous avons émis l'hypothèse d'une meilleure fonction diaphragmatique. A travers un travail expérimental, cette hypothèse a été confirmée chez le rat: la force diaphragmatique était significativement plus importante chez les rats obèses, avant et après ventilation mécanique. Cette amélioration de la force diaphragmatique pourrait expliquer en partie le "paradoxe de l'obésité", à savoir que l'obésité est associée dans la littérature à un meilleur pronostic chez le patient critique. Toujours pour expliquer ce meilleur pronostic, nous avons analysé plus de 700 patients obèses de réanimation appariés sur le type d'admission, et montré que le type d'admission pour motif médical (vs motif chirurgical) était un facteur indépendant de mortalité. L'indice de gravité simplifié II, score le plus employé pour prédire la mortalité chez les patients de réanimation, surestimait la mortalité en cas d'admission chirurgicale. Un nouveau modèle prédisant la mortalité du patient obèse a ainsi été développé. Nous avons enfin étudié le patient obèse polytraumatisé : l’incidence de la transfusion massive lors des 24 premières heures de prise en charge était augmentée. Un score visant à guider la prise en charge précoce de ces patients obèses en choc hémorragique a par la suite été validé.Après optimisation de la prise en charge des voies aériennes et de la ventilation, le sevrage de la ventilation mécanique en réanimation peut être particulièrement compliqué chez le patient obèse, d’autant plus dans ce contexte de « voies aériennes difficiles ». Dans un troisième temps, nous avons ainsi comparé plusieurs épreuves de sevrage chez le patient obèse, afin de déterminer l'épreuve la plus représentative du travail respiratoire post-extubation. Nous avons montré que chez le patient obèse, seule la ventilation spontanée sans aucune assistance ventilatoire mécanique permettait de prédire le succès de l’extubation.Ces résultats seront le support de la mise en place d’études contrôlées randomisées, visant à comparer des stratégies thérapeutiques chez le patient obèse pour diminuer les complications de l'intubation, de la ventilation et les échecs d'extubation en médecine périopératoire. / The objectives of this thesis were to evaluate and improve the perioperative airway and ventilation management of the obese patient.First, we specifically analyzed the airway management of obese patients. Two large databases, established respectively in the operating room and intensive care unit (ICU), were used. The ICU database was used to develop and validate a score for predicting difficult endo-tracheal intubation in ICU in the general population, the MACOCHA score. In the same database, obesity was not found to be a risk factor of severe cardiovascular collapse after intubation. The specific analysis of obese patients in these two databases identified risk factors of difficult intubation in the operating room and intensive care. In obese patients, difficult intubation and severe complications such as hypoxemia, were respectively twice and twenty times more common in intensive care than in the operating room.Secondly, obese patients, especially if they are intubated in an emergency situation, are at greater risk of developing acute respiratory distress syndrome (ARDS) after the airway is secured for general anesthesia. We specifically studied one of the most effective treatment of ARDS, prone positioning, in obese patients, showing that this technique is safe and effective. Survival was better in obese patients than in non-obese patients. To explain this better prognosis of obese patients with ARDS, we hypothesized that their diaphragmatic function might be better. This hypothesis was confirmed experimentally in rat specimens: diaphragmatic strength was significantly greater in obese rats then in non-obese rats, before and after mechanical ventilation. This increased diaphragmatic strength may partially explain the "obesity paradox", i.e. that obesity is associated with a better prognosis in the critical care setting. In order to further explain this better prognosis, we analyzed more than 700 obese patients after matching for admission type (medical or surgical). This analysis showed that ICU admission on medical grounds was an independent risk factor for mortality compared to a surgical cause of admission. The Simplified Acute Physiology Score II, the severity index most often used to predict mortality in critically ill patients, overestimated mortality in case of surgical admission in obese patients. A new model predicting mortality in obese patients was developed. Finally we specifically studied obese patients with multiple trauma. The proportion of massive transfusion during the first 24 hours of support was increased in these patients. A score to guide the early management of these obese patients in hemorrhagic shock has subsequently been validated.Once optimal airway and ventilation management is achieved, weaning from mechanical ventilation can be particularly difficult in obese patients, especially in the context of "difficult airway". We therefore proceeded in a third part to compare several weaning trials in obese patients, in order to determine the most representative test to predict post-extubation respiratory work. It was the T-piece or the total absence of mechanical support (0 pressure support and 0 positive airway pressure) that best predicted post-extubation respiratory work.These results will support the implementation of randomized controlled trials comparing specific therapeutic strategies in obese patients to reduce complications of intubation, ventilation and extubation failure in perioperative medicine.

Le monitorage de la transmission neuromusculaire consiste à évaluer la contraction d’un muscle en réponse à des trains d’impulsions électriques délivrés sur son nerf moteur. Le curare ayant pour effet de bloquer la communication entre le nerf et le muscle, les réponses musculaires seront maximales avant injection de la drogue et s’atténueront au fur et à mesure du blocage neuromusculaire, jusqu’à atteindre une paralysie complète.<p><p>Au regard des principales limitations des moniteurs de curare actuels et des avantages qu'apporte le monitoring sur une variété de muscles, le monitorage par EMG semble être la meilleure alternative. Ce sont essentiellement les insuffisances dans la détection et la gestion des artefacts et des perturbations électriques qui rendent les moniteurs EMG actuels insuffisamment fiables et mal adaptés à l’usage clinique. <p><p>L'objectif de ce travail est dès lors d'identifier les causes de perturabations et apporter les remèdes nécessaires pour faire de l'EMG une méthode de confiance à la fois pour la recherche et la pratique quotidienne. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Comment les agents anesthésiques induisent-ils une perte de conscience lors de l’anesthésie générale? La dissection des mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale représente un défi important en neurosciences. L’émergence de l’IRM fonctionnelle (IRMf) chez le primate non-humain donne l’occasion d’étudier l’activité neuronale à l’état éveillé et sous anesthésie en s’affranchissant des contraintes cliniques. Le développement récent de paradigmes auditifs, tel que le paradigme ‘local-global’, qui explore spécifiquement les réseaux cérébraux impliqués dans l’état conscient, nous a permis d’émettre l’hypothèse que la combinaison de l’IRMf chez le primate, de paradigmes auditifs et de protocoles d’anesthésie contrôlés par l’électroencéphalogramme (EEG), pourraient aider à disséquer les mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale.Dans une première étape, étant donnée l’utilisation extensive de l’IRM dans notre travail, il était important d’étudier systématiquement l’effet des agents anesthésiques sur l’oxygénation vasculaire cérébrale, paramètre critique pour le signal IRMf. Nous avons donc réalisé une expérience préliminaire, faisant appel à l’IRM à ultra-haut champ magnétique chez le rongeur, afin de détecter les éventuels modifications du signal T2* induits par chacun des agents anesthésiques. Nous avons pu démontrer que le propofol et la kétamine, deux agents anesthésiques utilisés en clinique, affectaient moins l’oxygénation sanguine cérébrale que les anesthésiques volatils.Dans une deuxième étape, nous avons développé une « boîte à outils » pour l’IRMf chez le primate éveillé et anesthésié, et avons validé notre dispositif expérimental avec un paradigme auditif basé sur des sons simples (basse et haute fréquence).Dans une troisième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’ chez le macaque éveillé et avons pu démontrer que le cerveau du macaque est capable d’un codage prédictif hiérarchique à travers un espace de travail global, composé d’un réseau fronto-pariéto-cingulaire, montrant une forte homologie avec celui de l’Homme.Dans une quatrième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’, chez le macaque anesthésié et avons pu démontrer une désorganisation progressive de l’espace de travail global neuronal sous anesthésie. Cette désorganisation a été proportionnelle au niveau de sédation sous propofol, et complète sous sédation profonde à la kétamine. Ces résultats sont compatibles avec l’hypothèse selon laquelle le mécanisme de la perte de conscience sous anesthésie, est lié à une désorganisation de l’organisation fonctionnelle hiérarchique de l’espace de travail neuronal. Le cortex pariétal apparaît comme une cible commune aux deux agents anesthésiques.Dans la dernière étape, nous avons étudié le réseau cérébral par défaut (« default mode network ») chez le macaque éveillé et anesthésié. Nous avons pu démontrer que sous anesthésie, le cerveau présentait encore des patrons de connectivité distincts et riches, mais que ces patrons étaient fortement liés à l’organisation anatomique sous-jacente, alors que, à l’état éveillé cette organisation se caractérisait par un haut degré de flexibilité temporelle ce qui permet une exploration non-stéréotypée d’une plus grande variété d’états cérébraux.En conclusion, les agents anesthésiques entraînent une désorganisation de l’espace de travail global neuronal, avec pour conséquence l’altération des dynamiques temporelles de l’activité cérébrale spontanée, induisant ainsi une suppression de la conscience. / How can anesthetics induce a loss of consciousness during general anesthesia? A major challenge in neuroscience is to dissect the mechanisms of general anesthesia, which is quite difficult to achieve in the clinical conditions. The dawning of monkey functional MRI (fMRI) in neuroscience is an important opportunity to investigate neuronal activity in awake and anesthetized conditions. The recent development of auditory paradigms, such as the ‘local-global’ paradigm, that specifically explore brain networks thought to be specific of the conscious state led us to hypothesize that the combination of primate fMRI, auditory paradigms and single-drug anesthetic protocols with electroencephalography (EEG) control would help dissect the neuronal mechanisms of general anesthesia. In a first step, because we planned an extensive use of fMRI in our work, it was key to screen anesthetic agents for their effects on brain vascular oxygenation, a critical parameter for fMRI signal. Thus we did a preliminary experiment using ultra-high field MRI in rodents to assess subtle changes of the T2* signal under different anesthetic conditions and could demonstrate that propofol and ketamine, both clinical anesthetics, affects less brain blood oxygenation than volatile agents. In a second step, we developed a toolbox for awake and anesthetized monkey fMRI and validated the experimental set-up with a simple sound paradigm (low and high frequency sounds). In the third step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in awake monkeys and could demonstrate that the macaque brain was capable of hierarchical predictive coding through a hypothetical macaque Global Neuronal Workspace made of frontal, parietal and cingulate cortices, in a striking homology with humans. In the fourth step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in anesthetized monkeys and could demonstrate a progressive disorganization of the macaque GNW under anesthesia when increasing the levels of propofol sedation, and a complete suppression of the macaque GNW under deep ketamine sedation. These results are compatible with the hypothesis that the mechanism of loss of consciousness under anesthesia is related to the disorganization of a hierarchical GNW, with the parietal cortex as a common target among anesthetics. In the final step we studied the default network by acquiring resting state in awake and anesthetized monkeys and could demonstrate that under anesthesia, the brain still exhibits distinct and rich connectivity patterns, but these patterns become strongly related to the underlying white-matter structural map in a monotonic manner, while the awake state is characterized by a high degree of temporal flexibility which allows for a non-stereotyped exploration of a greater variety of brain states. In conclusion, by disorganizing the GNW, anesthetics alter the temporal dynamics of spontaneous brain activity, and specifically its departure from mere random fluctuations along established anatomical routes, leading to consciousness suppression.

Notre laboratoire a récemment développé une méthode d'imagerie bi-photonique de phosphorescence en profondeur, pour mesurer la Po2 in vivo, avec une résolution micrométrique dans le cerveau de rongeurs anesthésiés (Parpaleix et al. 2013). Le laboratoire a également fait l'observation que la valeur de la Po2 à mi-distance entre deux érythrocytes d'un capillaire, rapporte indirectement la Po2 dans le tissu voisin. Mon projet de thèse a été de mettre au point une approche permettant de mesurer la Po2 cérébrale chez l'animal éveillé non-stressé. Pour ce faire, j'ai développé une approche chirurgicale permettant d'observer en microscopie bi-photonique, le bulbe olfactif et le cortex somato-sensoriel de souris éveillées. J'ai ensuite mis au point une technique d'entrainement permettant à ces souris d'être maintenues en contention en l'absence de stress. La première partie de mon travail, menée dans la couche glomérulaire, a permis de déterminer une Po2 érythrocytaire de 60.6 mm Hg et une Po2 tissulaire de 23 mm Hg, un flux érythrocytaire moyen de 30.6 cellules/s et un hématocrite moyen de 34.6 %.Dans un deuxième temps, j'ai reproduit ces mesures dans le cortex somato-sensoriel et observé des différences régionales touchant la Po2 tissulaire moyenne et les paramètres vasculaires, tels l'hématocrite et le flux érythrocytaire. Enfin, j'ai analysé combien l'anesthésie change l'état d'oxygénation cérébrale. Mes données, obtenues dans des conditions vraiment physiologiques, permettront d'améliorer les modèles de diffusion de l'oxygène, ainsi que l'analyse quantitative du métabolisme cérébral et l'interprétation de la nature des signaux mesurés en imagerie cérébrale humaine. / Two-photon phosphorescence lifetime microscopy allows depth-resolved micron-scale measurements of oxygen partial pressure (Po2) in the brain. The spatiotemporal resolution of these measurements has shown that the portion of capillary plasma in the vicinity of red blood cells (RBCs) has a higher Po2(Po2RBC) than that distant from RBCs(Po2InterRBC). Our group has shown that Po2InterRBC equilibrates with neuropil Po2 and can thus be used to non-invasively measure tissue Po2 (Parpaleix et al., 2013). The relevance of reported high-resolution Po2 values remains uncertain as measurements have only been performed during anaesthesia, which affects both neuronal activity and cerebral blood flow, and thus brain Po2.I measured Po2 at rest, in the awake, unstressed mouse in two brain regions, the olfactory bulb glomerular layer (GL) and the somatosensory cortex. The first section of my research, conducted in the GL, produced the first measurements of blood flow and Po2 parameters in the cerebral microvasculature in physiological conditions. I determined mean Po2 levels of values of 60.6 mmHg for Po2RBC, 23 mmHg for tissue Po2. In the cortex Po2 values show differences between the superficial layers. Furthermore the relationships of RBC Po2 and tissue Po2 to the blood flow parameters differed between the cortical layers, and also in comparison to the olfactory bulb GL.I compared both vascular and tissue Po2 between the awake and anaesthetised states, and observed that anaesthetics can dramatically change Po2 at the microvascular scale. This finding emphasises the importance of measuring these values in the physiologically normal brain.

Le vieillissement démographique de la population entraîne une augmentation de l'admission des personnes âgées dans les centres de traumatologie. Le délirium est une complication fréquente chez ces usagers suivant une hospitalisation. Le soulagement de la douleur et la mobilisation précoce sont deux stratégies préconisées dans les programmes cliniques ciblant la clientèle gériatrique et sont entre autres recommandées de façon systématique dans les guides cliniques abordant les pratiques exemplaires en matière de prévention du délirium. Cette étude avait comme cible de détailler l'application de ces deux stratégies chez les usagers gériatriques hospitalisés dans un centre tertiaire de traumatologie ayant reçu un diagnostic de délirium, de même que les barrières et les éléments facilitant l'application de ces pratiques par les intervenants du milieu. Une revue de dossiers et un groupe de discussion focalisée ont permis de réaliser cet objectif. De même, cette étude avait aussi comme finalité de procéder à l'adaptation de recommandations sur les meilleures pratiques en matière de soulagement de la douleur et de la mobilisation précoce adaptés aux usagers gériatriques ayant subi un traumatisme. La méthode ADAPTE a été utilisée pour mener à bien ce second objectif. Les résultats obtenus dans cette étude ont démontré que l'évaluation de la douleur nécessite d'être améliorée, que les stratégies non pharmacologiques doivent être davantage appliquées et que la mobilisation gagnerait à être optimisée. Des pistes d'amélioration ont aussi été identifiées pour maximiser la planification, l'organisation et la dispensation des interventions afin de contrer les barrières et optimiser les facilitateurs du soulagement de la douleur et de la mobilisation précoce chez les usagers gériatriques ayant subi un traumatisme. Les résultats de la présente étude et le document synthèse sur les recommandations adaptées de meilleures pratiques serviront à l'amélioration continue des pratiques cliniques dans le cadre du développement d'un programme de traumatologie gériatrique. / The aging of the population is leading to an increase in the admission of elderly people to trauma centers. Delirium is a frequent complication in these patients subsequent to a hospitalization. Pain management and early mobilization are two strategies promoted in clinical programs targeting geriatric patients and are also systematically recommended in clinical guidelines on best practices for delirium prevention. The purpose of this study was to detail the application of these two strategies in geriatric patients admitted to a level 1 trauma center who had been diagnosed with delirium, as well as the barriers and facilitators to the application of these practices by care providers. A medical file review and a focus group were used to achieve this objective. In addition, this study also aimed to adapt recommendations on best practices for pain management and early mobilization to geriatric trauma patients. The ADAPTE method was used to achieve this second objective. The results of this study showed that pain assessment needs to be improved, that non-pharmacological strategies need to be further implemented, and that mobilization would benefit from optimization. Avenues for improvement were also identified to maximize the planning, organization and dispensing of interventions to address barriers and optimize facilitators to pain management and early mobilization in geriatric trauma patients. The results of this study and the summary document of adapted best practice recommendations will be used for the continuous improvement of clinical practices in the development of a geriatric trauma program.