Nesta dissertação, estudamos o efeito da Rosuvastatina (Ros) sob pacientes hipercolesterolêmicos. Dentro de 180 dias de estudo prospectivo, avaliamos a eficácia da utilização de anticorpos contra a LDL oxidada ou contra sequência peptídica da apolipoproteína B (apoBD) como marcadores no acompanhamento de resposta à droga. Acompanhamos 76 pacientes (Ros.,n=40/cont.,n=36) através das seguintes variáveis: perfil lipídico, TBARS, anticorpos IgG e IgM anti-oxLDL e IgG anti-apoBD. A partir dos resultados obtidos, concluímos que: não houve alterações consideradas significativas dentro do perfil lipídico; o tratamento controle reduziu significativamente TBARS; os anticorpos IgM anti-oxLDL e IgG anti-apoBD foram sensíveis como marcadores e houve redução significativa destes apenas no tratamento com Rosuvastatina; os níveis de anticorpos IgM e IgG anti-oxLDL não são correlacionados; existe correlação direta entre anticorpos IgG anti-oxLDL e anti-apoBD; os níveis de LDL se correlacionam inversamente aos níveis de IgG anti-oxLDL e IgG anti-apoBD. / In this dissertation, we studied the effect of rosuvastatin (Ros) in hypercholesterolemic patients. During 180 days, we evaluated t if antibodies against oxidized LDL or against a peptide from apolipoprotein B (apoBD) would work as markers to monitor a response to the drug. We enrolled 76 patients (Ros.,n = 40/cont.,n = 36 and used the following variables: lipid profile, TBARS, IgG and IgM anti-oxLDL and IgG anti-apoBD., We conclude that there were no significant changes seen in the lipid profile, the control treatment significantly reduced TBARS ,IgM anti-oxLDL and IgG anti-apoBD were sensitive markers and decreased significantly only in the treatment in Ros group; levels of IgM and IgG anti-oxLDL are not correlated; there is a direct correlation between IgG anti-oxLDL and anti-apoBD; LDL levels correlate inversely with levels of IgG anti-oxLDL and IgG anti-apoBD.

INTRODUÇÃO: Estudos recentes mostraram maior mortalidade em indivíduos nos extremos dos valores do índice de massa corpórea (IMC). Discute-se, também, a intensidade da influência da obesidade na mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV), em mulheres na pós-menopausa, e da participação dos estrógenos endógenos. Neste trabalho, analisamos, prospectivamente, a influência da obesidade e os níveis séricos de estrona nos principais fatores de risco em mulheres na pós-menopausa com doença arterial coronária (DAC), ou de alto risco para DAC, matriculadas no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. MÉTODOS: Estudo prospectivo, realizado entre março de 2004 e setembro de 2006, em 251 mulheres na pós-menopausa com alto risco para eventos cardiovasculares, na ausência de reposição hormonal. Foram estudadas, em 3 visitas semestrais (V1-basal, V2 e V3), as características clínicas (pressão arterial, índice de massa corpórea, fatores de risco para DCV, medicação utilizada, e ocorrência de eventos neste período) e as laboratoriais [glicemia, perfil lipídico, inflamatórias (análise PCR ultra-sensível), bem como e os níveis de estrógeno endógeno (estrona)]. Foram classificadas, segundo o IMC (kg/m2), em normal (18,5<=IMC<25), sobrepeso (25<=IMC<30) e obesa (>=30), e também os níveis de estrona (= e =pg/mL). Foram realizadas as análises univariada, curvas de Kaplan-Meier para mortalidade, segundo os níveis de estrona, e regressão multivariada de Cox. RESULTADOS: Não houve diferenças entre os grupos com relação à idade (71±8 vs 70±7 vs 69±6 anos; p=0,112). O aumento do IMC associou-se a maior prevalência de hipertensão arterial sistêmica (HAS) (81% vs 96% vs 100%; p<0,01), diabetes melito (38% vs 52% vs 69%; p=0,001), e níveis de estrona (22,3±11 vs 22,4±9,4 vs 28,2±16,4 pg/mL; p=0,002). Menores níveis de HDL (58±15 vs 53±12 vs 50±11 mg/dl; p=0,009) e LDL (123±30 vs 115±38 vs 107±36 mg/dl; p=0,039). Os níveis de PCR permaneceram inalterados (0,38±0,33 vs 0,79±1,81 vs 0,63±0,57 mg/dl; p=0,180) e houve tendência de maiores níveis de triglicérides (143±81 vs 167±80 vs 191±149 mg/dl; p=0,061). Níveis séricos de estrona >=25 pg/mL foram observados nas pacientes com maiores níveis de pressão arterial sistólica (140±18 vs 145±18 mmHg; p=0,031), pressão arterial diastólica (82±10 vs 85±9 mmHg; p=0,003), e maiores níveis de glicemia (123±48 vs 146±67 mg/dl; p=0,003), com menor prevalência de DAC (81% vs 67%; p=0,010). Para o seguimento de 1,99±0,54 anos, observou-se aumento gradativo dos níveis de estrona (V1=25±13, V2=31±14, V3=33±17 pg/mL; p<0,01). A incidência de eventos cardiovasculares, segundo os níveis de estrona =25 pg/mL, foi semelhante nos dois grupos analisados, e aconteceram no tempo médio de seguimento de 0,62±0,46 anos. Ocorreram 14 óbitos, sendo 8 por DCV, e 6 por outras causas. A curva de Kaplan-Meier mostrou uma tendência (p=0,074) de maior mortalidade, conforme os níveis de estrona =pg/mL. A idade [OR=1,08 (IC95%:1,01-1,18); p=0,037], PCR [OR=1,24 (IC95%:1,03-1,50); p=0,024] e HAS [6,22 (IC95%:1,86-20,81); p=0,003] foram as variáveis independentes para mortalidade. Conclusões: Nível sérico de estrona, para valor >=25 pg/mL, associou-se a menor prevalência de DAC, porém, não influenciou na incidência de eventos cardiovasculares, nem na mortalidade. Observou-se uma tendência de maior mortalidade em mulheres com níveis de estrona <=15 pg/mL. Na divisão em normal, sobrepeso e obesa observamos padrão de síndrome metabólica nas pacientes. / INTRODUCTION: Recent studies showed higher mortality in people with extreme values of body mass index (BMI). The obesity\'s influence intensity in mortality associated with cardiovascular diseases (CVD) in postmenopausal women and the participation of the endogenous estrogens are unknown. In this study we analysed the influence of BMI and blood levels of estrone in the main risk factors for postmenopausal women (registered on the Heart Institute, University of São Paulo Medical School) with coronary artery disease (CAD) or with high risk for CVD. METHODS: Prospective study performed between March/2004 and September/2006, in 251 postmenopausal women with high risk for cardiovascular events in the absence of hormonal therapy. They were studied, in 3 biannual visits (V1-baseline, V2 and V3), clinical characteristics (blood pressure, BMI, risk factors for CVD, medication in use and events occurred during this period), laboratories exams [glucose, total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL- cholesterol, triglyceride, C-reactive protein and blood levels of endogenous estrogen (estrone)]. They were classified according to the BMI (kg/m2) in normal (18,5<=IMC<25), overweight (25<=IMC<30) and obese (>=30) and blood levels of estrone (= and =pg/mL). Univariate analysis, Kaplan-Meier estimation curves according to the blood levels of estrone and the Cox multivariate regression were done. RESULTS: No differences were seen among the groups regarding age (71±8 vs 70±7 vs 69±6 years; p=0,112). The increase of BMI was associated with higher prevalence of hypertension (81% vs 96% vs 100%; p<0,01), diabetes melito (38% vs 52% vs 69%; p=0,001) and blood levels of estrone (22,3±11 vs 22,4±9,4 vs 28,2±16,4 pg/mL; p=0,002); lower levels of HDL-cholesterol blood (58±15 vs 53±12 vs 50±11 mg/dL; p=0,009) and LDL-cholesterol (123±30 vs 115±38 vs 107±36 mg/dL; p=0,039). The levels of C-reactive protein remained unchanged (0,38±0,33 vs 0,79±1,81 vs 0,63±0,57 mg/dL; p=0,180) and a trend of higher levels of triglycerides (143±81 vs 167±80 vs 191±149 mg/dL; p=0,061). Blood level of estrone >=25 pg/mL was observed in pacientes with higher level of systolic blood pressure (SBP) (140±18 vs 145±18 mmHg; p=0,031), diastolic blood pressure (DBP)(82±10 vs 85±9 mmHg; p=0,003) and higher levels of glucose (123±48 vs 146±67 mg/dL; p=0,003), with lower prevalence of CHD (81% vs 67%; p=0,010). During the follow-up of 1,99±0,54 years was noticed a gradual increase of blood level of estrone (V1=25±13, V2=31±14, V3=33±17 pg/mL; p<0,01). The incidence of cardiovascular events according to the blood levels of estrone =25 pg/mL was similar in the two groups and occurred during the follow-up period of 0,62±0,46 years. Were reported 14 deaths: 8 associated with CVD and 6 related to another causes. The Kaplan-Meier estimation curve showed a trend (p=0,074) of greater mortality for CVD according the blood level of estrone of =15 pg/mL. The age [OR=1,08 (IC95%:1,01-1,18);p=0,037], C-reactive protein [OR=1,24 (IC95%:1,03-1,50);p=0,024] and hypertension [6,22 (IC95%:1,86- 20,81);p=0,003] were independent variables for mortality. CONCLUSIONS: Blood level of estrone for readings of >=25 pg/mL, can be associated with smaller prevalence of CAD, but had no impact in cardiovascular events and mortality. We noticed a trend of greater mortality in women with estrone level lower than 15 pg/mL.

Introdução: recente estudo brasileiro detectou a presença concomitante do Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae em lesões ateromatosas coronárias estáveis e instáveis. O objetivo do presente estudo foi testar a associação entre títulos sorológicos de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae e as Síndromes Isquêmicas Miocárdicas Instáveis. Métodos: foram incluídos de forma prospectiva, 138 pacientes divididos em 4 grupos: 34 pacientes com Síndrome Isquêmica Miocárdica Instável com supradesnível do segmento ST, 40 pacientes com Síndrome Isquêmica Miocárdica Instável sem supradesnível ST, 30 pacientes com aterosclerose crônica assintomática e 34 doadores de sangue sem doença coronária conhecida. Nos dois primeiros grupos, as amostras sorológicas foram colhidas durante o evento agudo e com seis meses de seguimento, enquanto nos outros dois (aterosclerose crônica e controle) as mesmas foram colhidas uma única vez. Em todas as amostras foram dosados anticorpos da classe IgG anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae utilizando a técnica de imunoflorescência indireta.. Resultados: seis meses após a internação, os pacientes com síndrome isquêmica miocárdica instável com supradesnível ST apresentaram significativa redução dos títulos sorológicos, em relação às sorologias colhidas durante o evento coronário agudo, o que ocorreu tanto com a chlamydia (307,5+47,5 versus 650+115,7 p=0,0001) quanto com o mycoplasma (21,5+3,5 versus 36,5+5 p=0,0004). O grupo sem supradesnível ST não teve variação significativa dos níveis sorológicos em seis meses de seguimento (522,6+102,7 versus 576+84,1 p=0,27) para chlamydia e 27,6+5,8 versus 27,6 + 5,8 p >0,99 para mycoplasma. Foi realizada também uma comparação entre os níveis sorológicos de todos os grupos analisados, e observou-se que os grupos com síndrome isquêmica miocárdica instável (com e sem supra ST), tiveram valores sorológicos mais elevados do que os grupos aterosclerose crônica e controle, mas as diferenças não foram significativas. Os valores para chlamydia foram: 650+115,7 (com supra), 576+84 (sem supra), 373,3+65 (aterosclerose crônica) e 343,5+57,2 (controle), p=0,083; e os valores para mycoplasma foram: 36,5+5 (com supra), 27,6+5,8 (sem supra), 23+4,3 (aterosclerose crônica) e 26,7+3,3 (controle), p=0,171. Conclusões: o presente estudo demonstra associação entre títulos de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae e a instabilização da placa coronária. Demonstra ainda a normalização dos mesmos títulos em um período de até seis meses, a partir do quadro agudo. / Objective of the study: to test the association of serum titers of anti-Chlamydia pneumoniae and anti-Mycoplasma pneumoniae antibodies and Acute Coronary Syndrome (ACS). The patients were divided into 4 groups: ACS with ST-segment elevation, ACS without ST-segment elevation, chronic asymptomatic atherosclerosis and blood donors without known coronary disease. Serum samples were collected during the acute event and after six months of follow-up. Six months after the acute event, patients with ACS with St-segment elevation showed a significant decrease of serum titers, when compared to the other one. That\'s show the association between anti-Chlamydia pneumoniae and anti-Mycoplasma pneumoniae antibody titers and acute coronary syndrome.

Racial differences in the distribution of cerebrovascular occlusive disease are well documented. Extracranial stenosis is more common in Caucasian while intracranial stenosis is more common in Asian, Hispanic and African-American. The prevalence of asymptomatic intracranial stenosis in middle age and elderly general population in China was about 7%. The frequency of intracranial atherosclerosis among patients with stroke and TIA is 40 to 50% in Chinese populations. Concurrent extracranial and intracranial stenoses is common in Asian, the incidence range from 10 to 39% in patients with stroke. The current population of China is 1.3 billion and it was estimated that 30% of the population will be aged 60 and above by 2050 in China. The incidence of stroke in China is 215 per 100000 which is one of the highest among the world and this burden is expected to escalate in the coming decades. However, studies of concurrent stenoses among Chinese are scarce. The aim of this precis is to present my studies that were conducted mainly among Chinese stroke patients on this particular field. The scope of the studies covers the following 4 areas: (1) Identification of Long-term prognosis of patients with concurrent stenoses; (2) Long-term prognosis of patients with concurrent stenoses and ischemic heart disease; (3) Lesion pattern and stroke mechanisms in concurrent stenoses; and (4) genetic polymorphisms of ischemic stroke patients with concurrent stenoses. The background, objectives, subjects, methods, results, and conclusions of these studies will be presented in this precis. / Man, Bik Ling. / Adviser: Lawrence K.S. Wong. / Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 73-06, Section: B, page: . / Thesis (M.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2011. / Includes bibliographical references (leaves 144-184). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. [Ann Arbor, MI] : ProQuest Information and Learning, [201-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web.

Introdução: recente estudo brasileiro detectou a presença concomitante do Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae em lesões ateromatosas coronárias estáveis e instáveis. O objetivo do presente estudo foi testar a associação entre títulos sorológicos de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae e as Síndromes Isquêmicas Miocárdicas Instáveis. Métodos: foram incluídos de forma prospectiva, 138 pacientes divididos em 4 grupos: 34 pacientes com Síndrome Isquêmica Miocárdica Instável com supradesnível do segmento ST, 40 pacientes com Síndrome Isquêmica Miocárdica Instável sem supradesnível ST, 30 pacientes com aterosclerose crônica assintomática e 34 doadores de sangue sem doença coronária conhecida. Nos dois primeiros grupos, as amostras sorológicas foram colhidas durante o evento agudo e com seis meses de seguimento, enquanto nos outros dois (aterosclerose crônica e controle) as mesmas foram colhidas uma única vez. Em todas as amostras foram dosados anticorpos da classe IgG anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae utilizando a técnica de imunoflorescência indireta.. Resultados: seis meses após a internação, os pacientes com síndrome isquêmica miocárdica instável com supradesnível ST apresentaram significativa redução dos títulos sorológicos, em relação às sorologias colhidas durante o evento coronário agudo, o que ocorreu tanto com a chlamydia (307,5+47,5 versus 650+115,7 p=0,0001) quanto com o mycoplasma (21,5+3,5 versus 36,5+5 p=0,0004). O grupo sem supradesnível ST não teve variação significativa dos níveis sorológicos em seis meses de seguimento (522,6+102,7 versus 576+84,1 p=0,27) para chlamydia e 27,6+5,8 versus 27,6 + 5,8 p >0,99 para mycoplasma. Foi realizada também uma comparação entre os níveis sorológicos de todos os grupos analisados, e observou-se que os grupos com síndrome isquêmica miocárdica instável (com e sem supra ST), tiveram valores sorológicos mais elevados do que os grupos aterosclerose crônica e controle, mas as diferenças não foram significativas. Os valores para chlamydia foram: 650+115,7 (com supra), 576+84 (sem supra), 373,3+65 (aterosclerose crônica) e 343,5+57,2 (controle), p=0,083; e os valores para mycoplasma foram: 36,5+5 (com supra), 27,6+5,8 (sem supra), 23+4,3 (aterosclerose crônica) e 26,7+3,3 (controle), p=0,171. Conclusões: o presente estudo demonstra associação entre títulos de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae e anti-Mycoplasma pneumoniae e a instabilização da placa coronária. Demonstra ainda a normalização dos mesmos títulos em um período de até seis meses, a partir do quadro agudo. / Objective of the study: to test the association of serum titers of anti-Chlamydia pneumoniae and anti-Mycoplasma pneumoniae antibodies and Acute Coronary Syndrome (ACS). The patients were divided into 4 groups: ACS with ST-segment elevation, ACS without ST-segment elevation, chronic asymptomatic atherosclerosis and blood donors without known coronary disease. Serum samples were collected during the acute event and after six months of follow-up. Six months after the acute event, patients with ACS with St-segment elevation showed a significant decrease of serum titers, when compared to the other one. That\'s show the association between anti-Chlamydia pneumoniae and anti-Mycoplasma pneumoniae antibody titers and acute coronary syndrome.

Introdução: É comum a associação entre apnéia do sono e a doença arterial coronária (DAC), devido a fatores predisponentes comuns como sexo masculino e obesidade. Entretanto, ainda não existe uma definição objetiva da relação entre apnéia e DAC. Objetivo: Avaliar se os episódios de isquemia miocárdica, a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e as arritmias cardíacas de portadores de DAC sofrem alteração na presença da apnéia do sono. Métodos: Cinqüenta e três pacientes portadores de DAC foram submetidos à monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 48 horas e ao estudo do sono na primeira noite da monitorização. Os pacientes foram divididos de acordo com o índice de apnéia e hipopnéia (IAH) em: grupo Controle (IAH<=15) e grupo Apnéia (IAH>15). Os grupos foram comparados quanto à isquemia miocárdica, VFC e arritmias cardíacas ocorridas no período da vigília e do sono. Uma subanálise apenas com pacientes portadores de apnéia grave (IAH>30 - grupo Ap-Grave) foi realizada e comparada ao grupo Controle. A análise estatística foi realizada utilizando-se o teste de Mann-Whitney, teste de Fisher e teste T de student. Resultados: Não foram observadas diferenças nas características clínicas básicas entre os grupos, exceto pelos níveis de pressão arterial mais elevada no grupo Ap-Grave (p<0,05). Nenhum dos pacientes despertou por angina noturna; 75% foram submetidos a cateterismo cardíaco, sem diferença quanto à gravidade da DAC e aos valores da fração de ejeção. Foi registrada isquemia em 39 (73,58%) pacientes, com carga isquêmica de 2892,26 minutos na vigília e 1186 no sono. Na vigília, foi menor a duração dos episódios isquêmicos no grupo Ap- Grave (p<0,05); no período do sono não houve diferença entre os grupos. Não houve diferença nas medidas da VFC e arritmias entre os grupos. Não foram registradas pausas >2 segundos, fibrilação ou flutter atrial, ou qualquer tipo de bloqueio atrioventricular. Conclusão: A apnéia do sono não apresentou relação direta com isquemia miocárdica, variabilidade da freqüência cardíaca e arritmias cardíacas em pacientes portadores de DAC. / Introduction: It is common to associate obstructive sleep apnea (OSA) with coronary artery disease (CAD) given the common predisposing factors; however, there are still controversies on the influence of OSA in the progression of CAD. Objective: To assess if OSA causes any changes in myocardial ischemia episodes, heart rate variability (HRV) and cardiac arrhythmias in patients with CAD. Methods: Fifty-three people with CAD were submitted to ambulatory electrocardiographic monitoring and to polysomnography) simultaneously and divided according to the apnea-hypopnea index (AHI) into two groups: Control (AHI<=15) and Apnea (AHI>15). A sub analysis including only people with severe apnea (AHI>30) was done and compared with the control group. Results: Differences in the basic clinical characteristics between the groups were not found, except for higher blood pressure levels in the Severe Apnea Group (p<0.05). None of the patients woke up because of nocturnal angina. The groups did not differ in relation to the extension of coronary artery disease and ejection fraction values. Myocardial ischemia was recorded in 39 (73.58%) patients. The total ischemic burden was 2892.26 minutes while awake and 1186 minutes while asleep; the groups did not differ during sleep. There was also no significant difference in HRV and arrhythmia measurements between the groups. Pauses >2 seconds, fibrillation or atrial flutter or any type of atrioventricular blocks were not registered. Conclusion: OSA did not present a direct relationship with myocardial ischemia, heart rate variability and arrhythmias in patients with CAD.

<p>In contrast-enhanced magnetic resonance angiography (CE-MRA),vascular signal is produced by the acquisition of a T1-weighted magnetic resonance imaging scan while the presence of a contrast agent induces a low T1 in blood. In this thesis,CE-MRA of the aortoiliac arteries was evaluated.Different contrast agents and techniques for synchronisation of the scan with the contrast bolus passage were assessed.</p><p>In 30 patients with clinically suspected iliac artery stenoses,contrast-enhanced magnetic resonance angiography was compared with duplex ultrasound scanning and digital subtraction x-ray angiography (DSA),with intraarterial pressure measurements as reference method. No statistically significant differences in sensitivity or specificity were observed between the techniques regarding the detection of hemodynamically significant iliac stenoses. The use of multiplanar reformats and source images in the MRA examinations was of value for the differentiation between high-grade stenoses and occlusions. With DSA as reference method, MRA had significantly higher sensitivity and specificity than duplex for the detection of ≥50% stenoses.</p><p>In fourteen patients examined with iliac artery MRA, differences in contrast arrival time of up to 7 s was observed between the aorta and the common femoral artery.A dual-station timing technique adjusting for this difference was found feasible. Compared with a fluoroscopically triggered technique (n=13),which is used in clinical rotine, the dual-station technique was more reliable for the visualisation of distal vessels.</p><p>In a clinical phase II study comparing different doses of t he contrast agent gadobenate dimeglumine for the enhancement of iliac artery MRA, a significant improvement in subjective diagnostic quality compared with time-of-flight MRA was found at all doses from 0.025 mmol/kg.An increasing trend with dose was observed up to a dose level of 0.05-0.1 mmol/kg.</p><p>In a phase I clinical study on the intravascular, iron oxide contrast agent NC100150 Injection, a positive dose response was observed for abdominal vascular enhancement, with the highest contrast-to-noise ratio observed at 4.0 mg Fe/kg bw at 1.5 T and at 2.5-4 mg Fe/kg bw at 0.5 T.At 1.5 T higher R2*values were calculated for the aorta than for the IVC.</p>

In contrast-enhanced magnetic resonance angiography (CE-MRA),vascular signal is produced by the acquisition of a T1-weighted magnetic resonance imaging scan while the presence of a contrast agent induces a low T1 in blood. In this thesis,CE-MRA of the aortoiliac arteries was evaluated.Different contrast agents and techniques for synchronisation of the scan with the contrast bolus passage were assessed. In 30 patients with clinically suspected iliac artery stenoses,contrast-enhanced magnetic resonance angiography was compared with duplex ultrasound scanning and digital subtraction x-ray angiography (DSA),with intraarterial pressure measurements as reference method. No statistically significant differences in sensitivity or specificity were observed between the techniques regarding the detection of hemodynamically significant iliac stenoses. The use of multiplanar reformats and source images in the MRA examinations was of value for the differentiation between high-grade stenoses and occlusions. With DSA as reference method, MRA had significantly higher sensitivity and specificity than duplex for the detection of ≥50% stenoses. In fourteen patients examined with iliac artery MRA, differences in contrast arrival time of up to 7 s was observed between the aorta and the common femoral artery.A dual-station timing technique adjusting for this difference was found feasible. Compared with a fluoroscopically triggered technique (n=13),which is used in clinical rotine, the dual-station technique was more reliable for the visualisation of distal vessels. In a clinical phase II study comparing different doses of t he contrast agent gadobenate dimeglumine for the enhancement of iliac artery MRA, a significant improvement in subjective diagnostic quality compared with time-of-flight MRA was found at all doses from 0.025 mmol/kg.An increasing trend with dose was observed up to a dose level of 0.05-0.1 mmol/kg. In a phase I clinical study on the intravascular, iron oxide contrast agent NC100150 Injection, a positive dose response was observed for abdominal vascular enhancement, with the highest contrast-to-noise ratio observed at 4.0 mg Fe/kg bw at 1.5 T and at 2.5-4 mg Fe/kg bw at 0.5 T.At 1.5 T higher R2*values were calculated for the aorta than for the IVC.

A computational model of thrombus initiation and aggrandizement was proposed. The model separated the thrombotic process into three mechanisms, including shear enhanced diffusivity, platelet margination, and platelet adhesion. The model indicates that transport mechanisms may be the rate limiting condition of thrombus formation at physiological shear rates and that at higher shear rates; platelet binding becomes the rate limiting condition. Additionally a wall shear rate of 20000 s-1 and above should be considered as a new criterion for prophylactic treatment of an atherosclerotic lesion.

La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende en gran parte de factores ambientales, pero con una fuerte base genética que puede predisponer a padecerla. Además de la susceptibilidad individual, en el desarrollo de esta patología tienen una gran importancia las modificaciones en la expresión génica que se producen en las células como una respuesta homeostática ante estímulos de tipo pro-aterogénico. Esta respuesta es un intento de corregir o adaptar la función celular ante el estímulo, pero puede acabar contribuyendo al desarrollo de la enfermedad. Por otra parte, muchos de los fármacos empleados en el tratamiento y prevención de la aterosclerosis y sus complicaciones actúan en gran parte modificando la expresión o actividad de algunos de los genes relacionados con esta patología. La complejidad de estos procesos y el elevado número de genes que pueden estar implicados constituyen un reto para la comunidad científica. Su conocimiento permitirá una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo de la aterosclerosis, y por tanto, permitirá diseñar estrategias terapéuticas para prevenirla o frenarla. En este contexto, el objetivo general de la presente tesis doctoral ha sido contribuir al estudio de la regulación de la expresión génica en monocitos y macrófagos, células clave en todas las etapas de la aterogénesis, como respuesta ante diferentes condiciones pro-aterogénicas y/o fármacos. La consecución de este objetivo ha llevado a la realización de los cuatro trabajos que se presentan, cuyos objetivos específicos fueron: I. Determinar el perfil de expresión génica en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada (HFC), antes y después de un tratamiento con atorvastatina, mediante la utilización de microarrays de cDNA. II. En un modelo in vitro (monocitos THP-1 diferenciados a macrófagos), determinar el efecto de estímulos pro-aterogénicos sobre la expresión de los genes más relevantes identificados en el anterior objetivo, explorando las vías de señalización intracelulares que resultan afectadas. III. En el mismo modelo, estudiar el efecto del inhibidor de proteasas ritonavir sobre la expresión de genes que controlan la acumulación de colesterol en el macrófago. Las principales conclusiones del trabajo experimental de la presente tesis doctoral han sido las siguientes: I. Los monocitos de pacientes con HFC presentan un perfil de expresión génica diferente de los individuos controles sanos. Los genes diferencialmente expresados corresponden a proteínas con funciones clave en los monocitos, relacionadas con el proceso aterosclerótico. El tratamiento de los pacientes con ATV durante un mes es capaz de revertir algunos de los cambios inducidos por la HFC en el patrón de expresión génica de los monocitos circulantes. II. La expresión de IL-1R2 se halla reducida en monocitos de sangre periférica de pacientes con HFC, en macrófagos THP-1 tratados con LDL acetiladas o con VLDL, y también en lesiones ateroscleróticas humanas. La represión génica de IL-1R2 observada en los tratamientos con lipoproteínas se relaciona con la acumulación intracelular de lípidos en el macrófago. Además, las lipoproteínas evitan el incremento en la expresión de receptores de IL-1 y reducen la expresión proteica de la cinasa asociada IRAK-1 en macrófagos activados por LPS. III. La expresión de TFPI-2 se encuentra incrementada en monocitos de pacientes con HFC en comparación con sujetos control. El tratamiento con trombina provoca el aumento de la expresión, tanto génica como proteica, de TFPI-2 en macrófagos THP-1 y macrófagos derivados de monocitos humanos, mediante un mecanismo en el que se encontrarían implicados NF-kB, ERK1/2 y JNK. IV. El tratamiento de macrófagos THP-1 con ritonavir induce un incremento en la expresión de genes implicados en el transporte de colesterol (CD36, ABCA1 y CYP27), por un mecanismo en el que intervendrían SREBP-1, PPARγ y LXR. / Atherosclerosis is a multifactorial disease, in which development are very important changes in gene expression that occur in cells as a homeostatic response to pro-atherogenic stimuli. Moreover, many of the drugs used in the treatment and prevention of atherosclerosis and its complications largely act by modifying the expression or activity of some genes associated with this pathology. In this context, the objective of this thesis was the study of regulation of gene expression in monocytes and macrophages, in response to different pro-atherogenic conditions and/or drugs. Achieving this goal has led to the creation of four works presented, whose specific objectives were: I. Determine the profile of gene expression in monocytes from patients with familial combined hyperlipidemia, before and after treatment with atorvastatin. II. In an in vitro model, determine the effect of pro-atherogenic stimuli on the expression of most relevant genes identified in the above objective, exploring intracellular signaling pathways that are affected. III. In the same model, study the effect of the protease inhibitor ritonavir on the expression of genes that control the accumulation of cholesterol in the macrophage. The main conclusions of the experimental work are: I. Monocytes from patients with FCH have a different gene expression profile of healthy control individuals. Treatment with ATV is able to reverse some of the HFC-induced changes in the pattern of gene expression in circulating monocytes. II. IL-1R2 expression is reduced in peripheral blood monocytes from patients with HFC, in THP-1 macrophages treated with lipoproteins, and also in human atherosclerotic lesions. Repression of IL-1R2 gene observed in treatments with lipoproteins is associated with intracellular accumulation of lipids in the macrophage. In addition, lipoproteins modify LPS-induced expression of IL-1R2 and IL-1 signalling. III. TFPI-2 expression is increased in monocytes from patients with FCH compared with control subjects. Thrombin treatment causes increased expression in THP-1 macrophages and human monocyte-derived macrophages through a mechanism that would be found involved NF-κB, ERK1/2 and JNK. IV. Treatment of THP-1 macrophages with ritonavir induces an increased expression of genes involved in cholesterol transport (CD36, ABCA1 and CYP27), by a mechanism which would involve SREBP-1, PPARγ and LXR.