Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs) sont des facteurs de transcription impliqués dans la régulation du métabolisme lipidique et de la tolérance au glucose. Les PPARs contrôlent également l’inflammation associée à de multiples pathologies, dont la polyarthrite rhumatoide. Dans les travaux présentés dans ce manuscrit, nous avons comparé les potentialités anti-arthritiques, dans un modèle expérimental, de deux agonistes synthétiques de haute affinité pour deux isotypes de PPARs, PPARα et PPARγ. Nous avons démontré qu’un traitement avec un agoniste sélectif de PPARγ, la pioglitazone, en plus de diminuer la sévérité de l’arthrite expérimentale, réduisait la perte osseuse inflammatoire en préservant la micro-architecture osseuse. Nous avons mis en évidence que PPARγ, d’une part, régulait l’expression locale et systémique de l’interleukine-17 et de RANKL, et que, d’autre part, il inhibait l’expression du facteur de transcription RORγt, acteur majeur de la voie IL-17/Th17. Les animaux déficients pour PPARγ nous ont permis de confirmer son rôle majeur dans le développement du processus arthritique. En effet, ces animaux présentent tous et de façon spontanée une arthrite associée à une augmentation du nombre de mastocytes capables de produire l’IL-17 et leur propre facteur de différenciation, le SCF dans la synoviale inflammatoire. Enfin, nous avons discuté le lien possible entre l'arthrite inflammatoire et la mastocytose à la lumière de l’étude d’un cas clinique d’un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde concomitante à une mastocytose systémique / Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are transcription factors implicated in lipid metabolism and glucose tolerance. Once activated by specific agonists, PPARs control inflammation associated with numerous diseases, notably Rheumatoid arthritis. The first study presented here aim to compare the anti-arthritic potency of two high-affinity synthetic agonists for PPARα and PPARγ in an experimental model. Then we focused on the effect of pioglitazone, a high-affinity synthetic agonists for PPARγ, and demonstrated that a per os treatment with this agonist not only reduced experimental arthritis but also inhibited partly inflammation-related bone loss by preserving bone microarchitecture. We pointed out that PPARγ, on one hand, regulated local and systemic expression of interleukine-17 (IL-17) and RANKL and on the other hand, inhibited expression of transcription factor RORγt, a main regulator of IL-17/Th17 pathway. Study of mice deficient for PPARγ confirmed its major role in the development of the arthritic process since these mice developed spontaneously arthritis. Of interest arthritis in these mice is associated with increased number of synovial mast cells able to produce IL-17 and their own differenciation factor, the SCF. Finally, we discussed the possible link between inflammatory arthritis and mastocytosis in a case report of a patient suffering from rheumatoid arthritis concomitant to systemic mastocytosis

Submitted by SBI Biblioteca Digital (sbi.bibliotecadigital@puc-campinas.edu.br) on 2017-04-12T13:26:24Z No. of bitstreams: 1 ALEXANDRA APARECIDA DOS REIS.pdf: 2254046 bytes, checksum: bf0291b84101fecae5af414bf1032ff7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-12T13:26:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ALEXANDRA APARECIDA DOS REIS.pdf: 2254046 bytes, checksum: bf0291b84101fecae5af414bf1032ff7 (MD5) Previous issue date: 2017-02-21 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / INTRODUCTION: Psoriasis, chronic inflammatory skin disease, Characterized by pink or reddish lesions, covered by whitish and dry scales,Its plaque format is the most common type.In all forms of psoriasis, nail involvement may be present in about 50% of cases.Individuals with psoriasis have nail deformities and a tendency to develop psoriatic arthritis.Psoriatic arthritis inflammatory disease of the joints in a divergent way involves the spine and peripheral joints, can affect up to 30% of people with psoriasis between 5 to 12 years after their development as dactylitis, enthesitis and peripheral joints.This complicates the diagnosis because the involvement of the skin can affect before the joint involvement. There is an immunological development in the pathogenesis of this disease immunized by Th1 and Th17 cells.Recently there is evidence that plays a crucial role in the pathology of psoriatic arthritis.The prevalence of 06% to 42% of patients with psoriasis develop a joint disease. Some studies have been analyzing these items in detail, thus giving rise to methods for measuring quality of life, since to obtain a quality life it is necessary to evaluate the individual as a whole in psychological, social and physical aspects. The questionnaires are instruments, in which they collect information and characterize a composite research technique, in the objective form of questions presented in writing in the research, in application of the knowledge of the researcher.PASE-P: developed as a screening tool for PAs more effectively in individuals with Ps and validated by Husni, et al.2007. Its sensitivity is 76% and specificity is 82%. NAPSI instrument that evaluates each nail by dividing them into four quadrants, to be evaluated for the presence of any alteration coming from both the nail matrix and nail bed. PASI: An instrument developed in 1978 to quantify the severity of Ps in order to evaluate the body surface and was segmented into 04 regions of the head, trunk, lower limbs and upper limbs evaluated on a scale of 0 to 72.DLQI: Questionnaire aiming to obtain detailed data on the quality of life of patients with psoriasis.And it consists of 10 questions about symptoms and feelings, daily activities, leisure, work and school, personal relationships and treatment. CASPAR: Investigates the presence of joint manifestations, dermatological diseases or family history, typical nail changes, the existence of joint swelling and radiological changes. OBJECTIVES: To evaluate the presence of arthritis in male and female patients with Ps, aged between 18 and 80 years using a specific questionnaire to evaluate the severity of psoriasis, using PASE-P, NAPSI, PASI, DLQI AND CASPAR. And determine by means of laboratory variables the PCR and FR. OBJECTIVE: To compare and correlate the severity parameters of psoriasis PASE-P, NAPSI, PASI, DLQI and CASPAR in a screening with patients from the dermatology outpatient clinic to identify psoriatic arthritis, seeking correlations with literature content.METHOD: The study used a cross-sectional, longitudinal and prospective study, approved by the Research Ethics Committee (CEP) of the Celso Pierro Hospital and Maternity Hospital (HMCP) in Campinas-SP. RESULTS: During the study, 63 patients did not present withdrawal, 57.1% were men and 42.9% were women. We obtained a statistically significant correlation between PASE-B, which depicts the functionality and the CRP that characterizes the inflammatory activity.Patients with a PASE-P score greater than 44, defined as suspected APs, 15.9% of arthritis. Correlations for PASE-P greater than 44 obtained the following statistically significant correlations PASE-B with PASI r = 0.736, p = 0.037, DLQI with PCR r = 0.900, p = 0.037, PASE-B with PCR; R = 0.360, p-0.021, PASI with NAPSI ML, r = 0.353. There was a statistically significant correlation between PASE-B which depicts functionality and the CRP that characterizes inflammatory activity. DISCUSSION: The choice of PASE-P, NAPSI, DLQI, PASI and CASPAR instruments in psoriasis was to evaluate their applicability in clinical practice. PASE-P has proved to be relevant, since it is a simple and quick and practical resource, and so far there are few studies with the publication in the Portuguese language version. The questionnaire PASS a recent tool to evaluate psoriatic arthritis, developed by Husni, et al, 2007. CONCLUSION: PASE-P as a specific instrument has been shown to be effective in the detection of some PA patients in a group of patients with psoriasis, as seen in the literature. Each case should be individualized and treated according to the association of disease severity parameters. It can be emphasized, therefore, that the association of PASE, CASPAR, NAPSI and DLQI can be of great assistance in clinical practice for both evolutionary follow-up and therapeutic decision-making. Taking into account that according to what was shown in this study the PASE-P is a specific instrument and that in a dynamic and effective way when detecting PAs in patients. / INTRODU??O: Psor?ase doen?a inflamat?ria cr?nica da pele, caracterizada por les?es r?seas ou avermelhadas, recobertas por escamas esbranqui?adas e secas, seu formato em placas ? o tipo mais comum. Em todas as formas de psor?ase o envolvimento ungueal pode estar presente em cerca de 50% dos casos. Os indiv?duos com psor?ase apresentam deformidades nas unhas e tend?ncia a desenvolver artrite psori?sica. A artrite psori?sica doen?a inflamat?ria das articula??es de maneira divergente envolve a coluna vertebral e articula??es perif?ricas, pode afetar at? 30% das pessoas portadoras da psor?ase entre 5 a 12 anos ap?s seu desenvolvimento como dactilite,entesite e articula??es perif?ricas. O que dificulta o diagn?stico pois os envolvimento cut?neo pode acometer antes do comprometimento articular. Existem um desenvolvimento imunol?gico na patog?nese desta doen?a imunodiada por c?lulas Th1 e Th17. Recentemente h? evidencias que desempenham um papel crucial na patologia da artrite psori?sica. A preval?ncia de 06% a 42% dos pacientes com psor?ase desenvolvem uma doen?a articular. Alguns estudos vem analisando minuciosamente estes itens, surgindo assim m?todos para mensurar a qualidade de vida, pois para obter uma vida com qualidade ? necess?rio avaliar o indiv?duo como um todo em aspectos psicol?gicos, social e f?sico. Os question?rios s?o instrumentos, nos quais coletam informa??es e caracterizam uma t?cnica de investiga??o composta, na forma objetiva de quest?es apresentadas por escrito na pesquisa, em aplica??o do conhecimento do pesquisador. PASE-P: desenvolvidos como uma ferramenta de triagem para APs de forma mais eficaz em indiv?duos com Ps e validados por Husni, et al.2007.Sua sensibilidade e de 76% e especificidade de 82%. NAPSI instrumento que avalia cada unha dividindo as em quatro quadrantes, para ser avaliada quanto a presen?a de qualquer altera??o provenientes tanto da matriz da unha quanto leito ungueal. PASI: Instrumento desenvolvido em 1978, para quantificar a gravidade da Ps, com o objetivo de avaliar a superf?cie corporal e para isto foi segmentado em 04 regi?es cabe?a, tronco, membros inferiores e membros superiores, avaliado em uma escala de 0 a 72.DLQI: Question?rio com intuito em obter dados de forma detalhada sobre a qualidade de vida dos portadores da psor?ase. E composto por 10 quest?es sobre sintomas e sentimentos, atividades di?rias, lazer, trabalho e escola, rela??es pessoais e tratamento. CASPAR: Investiga a presen?a de manifesta??es articulares, doen?as dermatol?gicas ou hist?rico familiar, mudan?as ungueais de forma t?pica, exist?ncia de incha?o articular e altera??es radiol?gicas. OBJETIVOS: Avaliar a presen?a da artrite em pacientes do g?nero masculino e feminino com Ps, com idade entre 18 a 80 anos atrav?s de question?rio espec?fico para avalia??o da gravidade da psor?ase, atrav?s de instrumentos de avalia??o e classifica??o PASE-P, NAPSI, PASI, DLQI E CASPAR. E determinar por meio de vari?veis laboratoriais o PCR e FR. OBJETIVO ESPECIFICO: Comparar e correlacionar os par?metros de gravidade da psor?ase PASE-P, NAPSI, PASI, DLQI E CASPAR em uma triagem com pacientes do ambulat?rio de dermatologia afim de identificar a artrite psori?sica, buscando correla??es com conte?do da literatura. M?TODO: A pesquisa utilizou um estudo transversal, longitudinal e prospectivo, aprovado pelo Comit? de ?tica em Pesquisa (CEP) do Hospital e Maternidade Celso Pierro (HMCP) em Campinas-SP. RESULTADOS: Durante a pesquisa fizeram parte da popula??o 63 pacientes n?o havendo desist?ncia, sendo 57,1% eram homens e 42,9% eram mulheres. Obtivemos correla??o estatisticamente significativa entre o PASE-B, que retrata a funcionalidade e o PCR que caracteriza a atividade inflamat?ria. Pacientes com escore de PASE-P maior que 44, definiram se como suspeita de APs, 15,9% de artrite. Correla??es para o PASE-P maior que 44 obtivemos as seguintes correla??es estatisticamente significativas PASE-B com PASI r= 0,736, p=0,037, DLQI com PCR r=0,900, p=0,037, PASE-B com PCR; r=0,360, p- 0,021, PASI com NAPSI ML, r=0, 353.Houve correla??o estatisticamente significativa entre PASE-B que retrata funcionalidade e o PCR que caracteriza atividade inflamat?ria. DISCUSSAO: A escolha dos instrumentos PASE-P, NAPSI, DLQI, PASI E CASPAR, na psor?ase foram para avaliar suas aplicabilidades na pratica cl?nica. O PASE-P mostrou se relevante, pois e um recurso simples r?pido e pr?tico, e at? o momento h? poucos estudos com a publica??o na vers?o da l?ngua portuguesa. O question?rio PASE uma ferramenta recente em avaliar a artrite psori?sica, desenvolvido por Husni, et al,2007. CONCLUS?O: O PASE-P como instrumento especifico se mostrou eficaz na detec??o de alguns pacientes com APs em um grupo de pacientes com psor?ase, como visto na literatura. Cada caso deve ser individualizado e tratado de acordo com a associa??o dos par?metros de gravidade da doen?a. Pode-se ressaltar, portanto, que a associa??o do PASE, CASPAR, NAPSI e DLQI pode servir de grande aux?lio na pr?tica cl?nica tanto para o acompanhamento evolutivo, quanto para a tomada de decis?es terap?uticas. Levando em considera??o que de acordo com o que foi mostrado neste estudo o PASE-P ? um instrumento espec?fico e que de forma din?mica e eficaz ao detectar a APs em pacientes.

Atividades peptidásicas têm sido relacionadas à artrite reumatoide (AR). Os mecanismos de ação do tratamento usual, o metotrexato (MTX), e de terapias alternativos da AR, como a acupuntura com veneno de abelhas (BV), não são completamente compreendidos. Para contribuir com o conhecimento da AR, o presente estudo avaliou parâmetros consagrados para AR e atividades de aminopeptidases básica (APB), neutra (APN) e dipeptidil peptidase 4 (DPP4), e da endopeptidase prolil oligopeptidase (POP) em amostras de animais controle e submetidos à indução de artrite por colágeno (CIA) com ou sem tratamento sistêmico com BV e/ou MTX, e em animais resistentes, bem como efeitos diretos do BV ou do MTX sobre as atividades de aminopeptidases sob estudo. Em conclusão: atividades aminopeptidásicas estão envolvidas na CIA e podem ser potencialmente úteis na avaliação diagnóstica e prognóstica da AR; os tratamentos com BV e/ou MTX são capazes de amenizar ou normalizar essas alterações nas aminopeptidases; o BV não tem efeito analgésico, mas é capaz de diminuir o TNF-<font face=\"Symbol\">a; o BV pode conter algum inibidor da APN, enquanto o MTX parece agir como um inibidor não seletivo de APB, APN e DPP4. / Peptidase activities have been related to rheumatoid arthritis (RA). The mechanisms of action of the usual treatment, methotrexate (MTX), and alternative therapies for RA, such as bee venom (BV) acupuncture, are not completely known. To contribute to the understanding of RA, this study evaluated parameters of RA and activities of basic (APB), neutral (APN) and dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) aminopeptidases, and oligopeptidase prolyl endopeptidase (POP) in samples from rats with collagen-induced arthritis (CIA) and in control rats with or without systemic treatment with BV and /or MTX and in resistant animals, as well as the direct effects of BV or MTX on the aminopeptidase activities under study. In conclusion: aminopeptidase activities are involved in CIA and may be potentially useful in the diagnostic and prognostic evaluation of RA; treatment with BV and / or MTX are able to reduce or normalize these aminopeptidase alterations; BV has no analgesic effect, but it is able to decrease TNF-<font face=\"Symbol\">a; BV may contain some inhibitor of APN, while the MTX seems to act as a nonselective inhibitor of APB, APN and DPP4.

A artrite idiopática juvenil frequentemente afeta a articulação temporomandibular, compromete o crescimento facial e pode ser fator de risco para cáries e doenças periodontais. Entretanto, são escassos os estudos que avaliam em conjunto todas essas alterações. O objetivo deste estudo foi avaliar a condição dentária, as características faciais e a articulação temporomandibular de 35 pacientes com artrite idiopática juvenil, evolução poliarticular, tratados em hospital escola, comparativamente a um grupo controle de 35 crianças saudáveis. O estudo constou de avaliação sistemática das estruturas dentárias, orais e faciais através de: questionário de anamnese, índice CPO-D, índice de placa, índice de sangramento gengival, relação dentária, perfil facial, índice de Helkimo e classificação das alterações condilares observadas nas radiografias panorâmicas da face. A idade média foi de 11,4±3,47 e 10,4±2,56 anos, respectivamente para os grupos estudo e controle. No grupo com artrite idiopática juvenil estiveram significativamente presentes, comparativamente ao grupo controle: o perfil facial convexo (p=0,002); os ruídos articulares (p=0,040); a disfunção da articulação temporomandibular (p=0,003); a limitação da abertura bucal (p=0,001), a mobilidade mandibular gravemente comprometida (p=0,001) e a dor à palpação articular e dos músculos da mastigação (p=0,001). O índice CPO-D dos pacientes com artrite idiopática juvenil com 3 a 8 articulações de membros superiores comprometidas pela doença foi estatisticamente diferente que o do grupo controle (p=0,036), no entanto os índices de placa e de sangramento gengival, em números absolutos foram maiores no grupo com artrite idiopática juvenil, embora sem diferenças estatisticamente significativas, havendo aumento progressivo desses índices à medida que aumentaram o número de articulações de membros superiores comprometidas pela artrite idiopática juvenil. Ao exame radiográfico a prevalência da alteração do côndilo mandibular foi estatisticamente diferente no grupo com artrite idiopática juvenil (p=0,041), sendo de grau 2 as alterações mais freqüentes (p=0,010). Este estudo mostrou que os pacientes com artrite idiopática juvenil avaliados têm alterações faciais e mandibulares graves, que podem ser atribuídas aos efeitos diretos da doença na articulação temporomandibular. Por outro lado, a maior freqüência de doenças dentárias e gengivais que apresentaram pode ser atribuída, em parte, como efeito secundário da artrite idiopática juvenil na saúde oral / The juvenile idiopathic arthritis frequently affects the temporomandibular joint, compromises the facial growth and can be factor of risk to tooth decay and gingival diseases. However, there are few studies that correlate all those alterations. The aim of this study was to evaluate the dental condition, facial characteristics and the temporomandibular joint of the 35 patients with juvenile idiopathic arthritis treated in a large teaching hospital, comparatively with a control group of 35 healthy children. The study consisted of systematic evaluation of their dental, oral, and facial structures, through: anamnesis questionnaire, DMFT index, plaque and gingival bleeding index, dental relationship, facial profile, Helkimo\'s index and classification of condilar alterations observed in ortopanthomography. The mean age was 11.4±3.47 and 10.4±2.56 years, respectively to the study group and control group. In the juvenile idiopathic arthritis group were significantly presents, comparatively with a control group: the convex facial profile (p=0.002); joint noise (p=0.040), temporomandibular joint dysfunction (p=0.003); limited of mouth opening (p=0.001); mandibular mobility severely impaired (p=0.001) and the articular and masticatory muscles palpation pain (p=0.001). The DMFT index of juvenile idiopathic arthritis patients with 3 to 8 affected joints in superior limbs, was statistically different that control group (p=0.036), however the plaque and gingival bleeding indexes, were higher in juvenile idiopathic arthritis group, although without statistically significant difference, with progressive increase in these index, in proportion to a higher number of superior limbs joints involved by juvenile idiopathic arthritis. In accordance with the radiographic evaluation, the incidence of condilar alteration was statistically different in juvenile idiopathic arthritis group (p=0.041), and the grade 2 was the most frequent alterations (p=0.010). This study showed that the patients with juvenile idiopathic arthritis evaluated have severe facial and mandibular alterations what can be a direct effect of the disease in the temporomandibular joint. And also, the higher frequency of dental and gingival diseases can be considered, as a secondary effect of juvenile idiopathic arthritis on oral health

Introdução/Objetivos: O impacto da artrite psoriásica (APso) percebido pelo paciente que vive fora do continente europeu ainda é pouco conhecido, uma vez que quase todos os estudos qualitativos sobre o tema recrutaram populações europeias. O presente trabalho tem como objetivo avaliar o impacto físico, emocional, profissional e social da APso em pacientes brasileiros. Também se compara o impacto da APso percebido por pacientes franceses e brasileiros. Métodos: Um estudo qualitativo foi realizado em dois hospitais universitários no Brasil e na França; pacientes ambulatoriais que preenchiam critérios de classificação para APso participaram de entrevistas individuais na linguagem local. O tamanho da amostra foi definido através do princípio de saturação; as entrevistas foram gravadas, os dados foram transcritos e uma análise de conteúdo foi realizada. Resultados: Quinze pacientes foram entrevistados no Brasil e 13 na França. A média de duração da doença foi de 16,.5 ± 12,5 anos (variando de 8 meses até 47 anos) e 14,4 ± 8,4 anos (variando de 12 meses a 29 anos), para brasileiros e franceses, respectivamente. Medicamentos biológicos foram prescritos para 33% dos brasileiros (N=5) e 23% dos participantes franceses (N=3). Um amplo impacto foi reportado: 67 categorias emergiram durante as entrevistas e foram agrupadas em 24 domínios de saúde. O impacto da doença percebido pelos brasileiros e franceses foi globalmente similar: 67% dos domínios foram comuns a ambas as nacionalidades. Apesar do impacto percebido pelas duas amostras ser semelhante, alguns domínios importantes para os brasileiros e ainda pouco estudados nesta população como desordens do sono, disfunção sexual e fadiga foram identificados. Este trabalho também expõe o impacto emocional, social e profissional do preconceito causado pela psoríase em pacientes brasileiros. Conclusão: Brasileiros e franceses com APso percebem um amplo e similar impacto da doença, que transcende os aspectos físicos. Domínios importantes para pacientes que vivem fora da Europa e que permanecem pouco estudados podem ser reconhecidos através da metodologia qualitativa. / Background: The patient-perceived impact of Psoriatic Arthritis (PsA) outside the European background is still few studied since almost all qualitative studies on the subject have been performed in European populations. This work aimed to evaluate the physical, emotional, professional and social impact of PsA in Brazilian patients. It also compares patient-perceived impact of PsA between Brazilian and French subjects. Methods: A qualitative study was conducted in two university hospitals in Brazil and France; outpatients fulfilling classification criteria for PsA participated in individual interviews in the local language. The sample size was defined by saturation; interviews were recorded, data were transcribed and content analysis was performed. Results: Fifteen patients were interviewed in Brazil and 13 in France. Mean disease duration was 16.5 ± 12.5 years (range: 8 months to 47 years) and 14.4 ± 8.4 years (range 12 months to 29 years), for Brazilian and French subjects, respectively. Biologic drugs were prescribed to 33% of Brazilians (N=5) and 23% of French participants (N=3). A broad impact was perceived: 67 categories of impact emerged from the interviews and were grouped in 24 health domains. The impact of disease perceived by Brazilian and French participants was globally similar: 67% of domains were common to both nationalities. Despite the similar impact among the samples, some domains important for Brazilian patients and still few studied in this population as sleep disorders, sexual dysfunction and fatigue were identified. This work also exposed the emotional, social and professional impact of prejudice due to psoriasis in Brazilian patients. Conclusions: Brazilian and French subjects living with PsA perceive a broad and similar impact of disease which goes far beyond physical aspects. Domains important to patients living outside Europe and which remain few studied can be recognized through qualitative methodology.

It is currently understood that diseases are typically not caused by rogue errors in genetics but have both molecular and environmental causes from myriad overlapping interactions within an interactome. Genetic errors, such as that seen by a single-nucleotide polymorphism can lead to a dysfunctional cell, which in turn can lead to systemic disruptions that result in disease phenotypes. Perturbations within the interactome, as can be caused by many such errors, can be organized into a pathophenotype, or “disease module”. Disease modules are sets of correlated variables that can represent many of a disease’s activities with subgraphs of nodes and edges. Many methods for inferring disease modules are available today, but the results each one yields is not only variable between methods but also across datasets and trial attempts. In this study, several such inference methods for deriving disease modules are evaluated by combining them to create “consensus” modules. The method of focus is Double-Specific Betweenness (S2B), which uses betweenness centrality across separate diseases to derive new modules. This study, however, uses S2B to combine the results of independent inference methods rather than separate diseases to derive new modules. Pre-processed asthma and arthritis data are compared using various combinations of inference methods. The performance of each result is validated using Pathway Scoring Algorithm. The results of this study suggest that combining methods of inference using MODifieR or S2B may be beneficial for deriving meaningful disease modules.

A Artrite Reumatóide (AR) é uma artropatia autoimune multifatorial com etiologia desconhecida que afeta aproximadamente 1% da população adulta. A estratégia padrão para o tratamento da AR consiste na administração de baixas doses de Metotrexato (MTX), cujo efeito anti-inflamatório está relacionado com a manutenção dos níveis elevados de adenosina (ADO) extracelular. No entanto, uma parte considerável dos pacientes com AR é refratária ao tratamento com MTX e o mecanismo pelo qual este fenômeno ocorre ainda não está totalmente esclarecido. Neste contexto, o presente estudo descreveu que a eficácia terapêutica ao MTX está associada com a expressão em células Tregs da ectoenzima CD39, cuja função biológica é a geração de ADO extracelular via metabolização do ATP. Especificamente, através da realização de um estudo longitudinal, observamos que pacientes respondedores ao MTX (R-MTX) apresentam uma expansão de células Tregs circulantes expressando CD39 após o tratamento com MTX. Por outro lado, identificamos que pacientes não respondedores ao MTX (UR-MTX) possuem uma redução da expressão de CD39 em células Tregs, o que culmina em um comprometimento das suas funções supressoras. Ainda, demonstramos que a expressão de CD39 em células Tregs é um biomarcador apto em predizer a resposta terapêutica ao MTX, visto que pacientes UR-MTX apresentam uma expressão reduzida de CD39 em Tregs mesmo antes do início do tratamento com MTX. Posteriormente, nós investigamos as bases moleculares que acarretam na expressão reduzida de CD39 observada em células Tregs de pacientes URMTX. Demonstramos que a estimulação com TGF-? tanto em células Tregs isoladas quanto diferenciadas in vitro aumenta a expressão de CD39 através da ativação sequencial da seguinte plataforma molecular: receptores de TGF-? (TGFBRII e TGFBRI), transdutor de sinal SMAD2, fator de transcrição CREB, de modo dependente da atividade de p38. Uma vez identificada a via envolvida com a indução da expressão de CD39, demonstramos que células Tregs diferenciadas de indivíduos que apresentam uma expressão reduzida de CD39 são incapazes de induzir a expressão desta ectoenzima através da estimulação com TGF-?. Por fim, transpondo nossos achados para pacientes com AR, observamos que pacientes UR-MTX apresentam uma redução nos níveis de RNAm para TGFBRII e CREB bem como também uma redução das proteínas fosforiladas SMAD2 e CREB em células CD4+ e Tregs, sugerindo que o comprometimento na cascata de sinalização de TGF-?, envolvida com a indução da expressão de CD39 em células Tregs, está associado com a resistência ao MTX. / Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune multifactorial arthropathy with unknown etiology that affects approximately 1% of the adult population. The standard strategy for RA treatment comprises the administration of low doses of methotrexate (MTX), whose antiinflammatory effects are associated with maintenance of high levels of extracellular adenosine (ADO). However, a considerable proportion of RA patients is resistant to MTX treatment and the mechanisms underlying this phenomenon occurs is poorly understood. Within this context, the present study showed that therapeutic efficacy of MTX is associated with expression on Treg cells of the ectoenzyme CD39, whose function is related to the generation of extracellular ADO by ATP metabolism. Specifically, we conducted a longitudinal study and observed that responsive patients to MTX (R-MTX) exhibit an increase in the frequency of circulating Treg cells expressing CD39 after MTX treatment. On the other hand, we found that non-responsive patients to MTX (UR-MTX) have a reduction of CD39 expression on Treg cells, which culminates in an impairment of Treg function. Furthermore, these findings indicate that CD39 expression on Treg cells is a biomarker for therapeutic response to MTX, since UR-MTX patients had a depressed CD39 expression on Treg cells even before MTX treatment. Subsequently, the present study investigated the molecular mechanisms that would cause the reduction of CD39 expression on Treg cells from UR-MTX patients. For this, we demonstrated that TGF-? stimulation increases CD39 expression in isolated and in vitro differentiated Treg cells through participation/activation of the following molecules: receptors of TGF-?, TGFBRII and TGFBRI, signal transducer SMAD2 and transcription factor CREB, through p38 activity dependent-manner. Once identified these molecules involved with CD39 induction, we demonstrated that differentiated Treg cells from healthy individuals with an intrinsic reduction of CD39 expression on circulating Treg cells are unable to increase CD39 expression by TGF-? stimulation. Transposing our findings to RA patients, we found that UR-MTX patients exhibit a reduction of mRNA for TGFBRII and CREB as well as reduction on levels of phospho-SMAD2 and phospho-CREB in CD4+ and Treg cells, suggesting that an impairment in TGF-? signaling pathway, related to induction of CD39 expression on Treg cells, is associated with MTX resistance.

INTRODUÇÃO: Os receptores Toll-like 2 e 4 (TLR-2 e TLR-4) são capazes de ativar células imunes inatas em resposta a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, respectivamente. Na artrite psoriásica (APs), doença articular inflamatória crônica, fatores genéticos, ambientais e infecciosos parecem estar envolvidos. OBJETIVO: Avaliar as expressões dos receptores: TLR-2; TLR-4; CD114 e do CD116 em monócitos e neutrófilos do sangue periférico de pacientes com APs e adicionalmente a prevalência do HLA-B27. MÉTODOS: Quarenta e cinco pacientes com diagnóstico de APs conforme os critérios CASPAR e 32 indivíduos saudáveis foram estudados. Dentre os 45 pacientes, 27 apresentavam APs ativa (DAS28 > 2,6) e 18 APs inativa (DAS28 < 2,5). A leitura das expressões do TLR-2, TLR-4, CD14, CD66, CD114, CD116 e do HLA-B27 foi realizada por citometria de fluxo no FACSCalibur da marca Becton-Dickson, utilizando anticorpos monoclonais da BD Biosciences, anti-humanos produzidos em murino. Os anticorpos monoclonais (AcMo) para marcar receptores de membrana empregados foram: CD14 conjugado com PerCP-Cy5.5 para marcar população de monócitos; CD66 conjugado com PE e FITC para população de neutrófilos; CD114 para marcar receptor de fator estimulatório de colônias de granulócitos e CD116 para marcar receptor de fator estimulatório de colônia de granulócitos-macrófagos. A análise estatística utilizou o teste U de Mann-Whitney e o teste exato de Fisher. Os valores obtidos em porcentagem foram expressos como média ± intervalo interquartil, de acordo com uma distribuição não-paramétrica, avaliados pelo teste de Shapiro-Wilk. RESULTADOS: Demonstramos aumento de expressão do TLR-2 em monócitos periféricos de pacientes com APs, APs ativa e APs inativa comparados aos controles (p < 0,002; p < 0,001 e p < 0,04, respectivamente). A expressão do TLR-4 foi similar nos pacientes com APs, APs ativa e APs inativa e controles (p < 0,23; p < 0,33 e p < 0,29, respectivamente). A expressão do receptor GCSF (CD114) e do receptor GM-CSF (CD116) foi similar nos pacientes e controles nas populações de monócitos e neutrófilos (p > 0,05). O HLA-B27 foi positivo em 1/3 dos pacientes com APs e 6% dos controles. Nos pacientes HLA-B27+ comparados aos controles HLA-B27+, a porcentagem de expressão do TLR-2 nos monócitos foi significantemente maior (p < 0,004). CONCLUSÃO: O aumento da expressão do TLR-2 em monócitos de pacientes com APs reforça o papel da imunidade inata e sugere que a exposição a bactérias Gram-positivas possa ter um papel na indução da resposta inflamatória nesta doença / INTRODUCTION: Toll-Like receptors 2 and 4 (TLR-2 and TLR-4) are able of activating innate immune cells in response to Gram-positive and Gram-negative bacteria, respectively. In Psoriatic Arthritis (APs), chronic inflammatory joint disease and genetic, environmental and infectious factors seems to be involved. OBJECTIVES: Evaluate expressions of TLR-2; TLR-4; CD114 and CD116 receptors in monocytes and neutrophils from peripheral blood patients with APs and additionally the prevalence of HLA-B27. METHODS: Forty five patients diagnosed with APs according with CASPAR criteria and 32 health individuals were studied. Among the 45 patients, 27 presented active APs (DAS28 > 2,6) and 18 inactive APs (DAS28 < 2,5). The evaluation of the TRL-2, TLR-4, CD14, CD66, CD114, CD116 and HLA-B27 expressions was held by flow cytometry in FACSCalibur from Becton-Dickson, utilizing BD Biosciences\' monoclonal antibodies, anti-human produced in mice. The monoclonal antibodies (AcMo) used to mark membrane receptors were: CD14 in conjunction with PerCP-Cy 5.5 to mark population of monocytes; CD66 in conjunction with PE and FITC for population of neutrophils; CD114 to mark stimulatory factor receptor for granulocyte colonies and CD116 to mark stimulatory factor receptor for granulocyte-macrophage colony. The statistical analysis utilized Mann-Whitney\'s U test and Fisher\'s exact test. The values obtained as percentages were expressed as median ± interquartile range, consistent with a non-parametrical distribution, assessed by Shapiro-Wilk\'s test. RESULTS: Increased expression of TLR-2 in peripheral monocytes of patients with APs, active APs and inactive APs compared to controls (p < 0.002; p < 0.001 and p < 0.04, respectively). TLR-4 expression was similar in patients with APs, active APs and inactive APs and controls (p < 0.23; p < 0.33 and p < 0.29 respectively). The expression of the G-CSF (CCD114) receptor and GM-CSF (CD116) receptor were similar in patients and controls in populations of monocytes and neutrophils (p > 0.05). HLA-B27 was positive in 1/3 of the patients with APs and 6% of the controls. The percentage of expression of TLR-2 in HLA-B27 + patients compared to HLA-B27 + controls was significantly higher (p < 0.004). CONCLUSION: Increased of TLR-2 receptors expression in patients with APs monocytes reinforces the role of innate immunity and suggests that the exposure to Gram-positive bacteria may have a role in the induction of the inflammatory response in this diseases

Introdução A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica autoimune degenerativa, de alta prevalência e alta morbimortalidade, com difícil diagnóstico em todo o mundo. O seu pronto diagnóstico e o rápido início com medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) impactam de forma relevante o prognóstico do paciente. Para alguns pacientes os MMCDs sintéticos não serão eficazes e este paciente deverá receber então um MMCD biológico, medicamento este de alto custo para o paciente e o sistema de saúde. Objetivo - Explorar as trajetórias percorridas na busca por cuidado por pacientes com AR em uso de MMCD biológico no município de São Paulo. Métodos - Pesquisa qualitativa, de caráter exploratório, com orientação analítico-descritiva, mediante entrevistas semiestruturadas com questões abertas, iniciada após prévia aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e consentimento esclarecido dos entrevistados. Os sujeitos são pacientes em uso de MMCD biológico para tratamento de AR dispensados pelo SUS. Foi utilizada a ferramenta do itinerário terapêutico (IT) para entendimento do caminho escolhido por estes pacientes na busca por cuidado em saúde. Resultados e Discussão Entre os entrevistados, a busca de cuidado ocorreu tardiamente, normalmente sem a suspeita de que se tratasse de doença reumática degenerativa. Os primeiros profissionais acessados foram o médico clínico geral ou o ortopedista, que raras vezes investigaram com atenção os sintomas relatados para em seguida proceder o encaminhamento adequado e rápido do paciente para o reumatologista. Nos ITs descritos, os tratamentos na sua maioria são constituídos apenas pelos medicamentos, e sem a participação de outros profissionais no acompanhamento além do reumatologista. Os pacientes entrevistados chegaram até o MMCD biológico após tentativa de controle da doença com os MMCDs sintéticos, conforme descreve o protocolo de tratamento do Ministério da Saúde. Há nos ITs descritos diversos atores representantes da iniciativa privada, que apoiam e influenciam estes pacientes na escolha dos seus caminhos por cuidado de saúde, que devem ser melhor compreendidos em estudos futuros / Introduction Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic degenerative autoimmune disease of high prevalence and with high morbidity and mortality, worldwide difficult to diagnose. Its prompt diagnosis and rapid onset with disease modifying drugs (DMARD) have a relevant impact on the patient\'s prognosis. For some patients, the synthetic DMARDs will not be effective so these patients should receive a biological DMARD - a high cost medication both to the patient and the health system. Objective - To explore the trajectories performed by patients with RA using biological DMARD in the search for care in the city of São Paulo. Methods - Qualitative research, with an exploratory character, with analytical-descriptive orientation, through semi-structured interviews with open questions, initiated after prior approval of the Committee on Ethics in Research and informed consent of the interviewees. The subjects are patients using biological DMARD to treat RA that were dispensed by SUS. The therapeutic itinerary tool (TI) was used to understand the path chosen by these patients in the search for health care. Results and Discussion Among those interviewees, the search for care occurred late, usually without the suspicion that there was a degenerative rheumatic disease. The first accessed professionals were the general practitioner or the orthopedist, who rarely ever investigated the reported symptoms with attention to direct the patient to the rheumatologist quickly. In the described TIs, the treatments are mostly composed only by the medicines, and without the participation of other professionals in the follow-up besides the rheumatologist. The patients interviewed reached the biological DMARDs after an attempt to control the disease with synthetic DMARD, as described in the Ministry of Health recommendations. There are several actors representing the private sector described in the TI\'s, who support and influence the patients in the choice of their care pathways, which should be better understood in future studies

Considerando que o colágeno tipo V (Col V) pode ser exposto em processos de remodelamento tecidual, gerando autoimunidade em diversas patologias, postulamos que a administração oral de Col V possa modular a inflamação e remodelamento da sinovite articular experimental, evitando a destruição articular. Neste estudo a artrite foi induzida em ratos Lewis, machos com aproximadamente 250g, por injeção intra-articular de 500 ug de albumina de soro bovino metilada (mBSA) emulsificada em adjuvante de Freund completo (ACF) (10 ul), seguido por reforços intra-articulares de mBSA (500 ug) em solução salina (50 ul), após 7 e 14 dias da primeira injeção (grupo com artrite induzida; AI). Animais sem indução de artrite receberam solução salina (50 ml) por via intra-articular (grupo controle; CT). Após a primeira injeção de mBSA/ACF, a suplementação de Col V bovino (300ul/500ug) foi administrada por via oral nos animais com AI, durante 15 e 30 (AI-ColV15, n=10; AI-ColV30, n=10 ) dias e nos animais CT por 30 (CT-ColV30, n=10) dias. Nossos dados demonstraram que após 15 e 30 dias, a administração oral de Col V levou à diminuição do edema e infiltrado inflamatório severo, conteúdo total de fibras de colágeno, colágeno tipo I, subpopulação de linfócitos, macrófagos, IL-1beta, IL-10 e metaloproteinase 2 no tecido sinovial, e redução IL-1beta, TNFalfa, IL-17 e IL-10 no soro. Ocorreu maior expressão de caspase 9 no tecido sinovial dos animais que receberam o Col V. Pode-se concluir que a suplementação com Col V bovino reduziu a inflamação sinovial e resposta fibrótica independentemente do tempo, possivelmente por aumento da apoptose das células inflamatórias / Whereas type V collagen (Col V) can be exposed in tissue remodeling process, leading to autoimmunity in various pathologies, we postulate that the oral administration Col V can modulate inflammation and remodeling of joint experimental synovitis, preventing joint destruction. In this study, arthritis was induced in Lewis male rats of approximately 250g, by intra-articular injection of 500 ?g serum albumin methylated from bovine serum (mBSA) (500 ug) emulsified in complete Freund\'s adjuvant (CFA) (10 ul), followed by stiffeners intraarticular of mBSA (500 ug) in saline (50 ul) after 7 and 14 days from the first injection (group induced arthritis; AI). Animals received no arthritis induction brine (50 ul) by intraarticular (control group; CT). After the first injection of mBSA / CFA supplementation Col V bovine (300ul / 500ug) was administered orally in animals with AI for 15 and 30 (AI-ColV15, n = 10, I-ColV30, n = 10) days and animals CT per 30 (CT-ColV30, n = 10) days. Our data showed that after 15 and 30 days, oral administration of Col V led to the reduction of edema and severe inflammatory infiltrate, total content of collagen fibers, collagen type I, subpopulation of lymphocytes, macrophages, IL-1beta, IL-10 and metalloproteinase 2 in synovial tissue and reduced the IL-1beta, TNFalfa, and IL-17 IL-10 serum. There increased expression of caspase-9 in the synovial tissue of animals receiving Col V. It can be concluded that supplementation with bovine Col V reduced synovial inflammation and fibrotic response regardless of time, possibly by increased apoptosis of inflammatory cells