L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique. L’une des caractéristiques des lésions d’athérosclérose est l’accumulation anormale de corps apoptotiques et nécrotiques, due à un défaut d’efferocytose, ceci entraînant la formation du cœur nécrotique. L’évolution de ce cœur nécrotique est également associée à une augmentation de l’inflammation et de la taille des plaques d’athérosclérose, mais aussi dans la survenue de complications telle que la rupture de plaque. Clec9a est un récepteur transmembranaire de type lectine C, majoritairement exprimé par une sous population de cellules dendritiques les DC-CD8α+. Il est capable de reconnaître un ligand spécifiquement exprimé par les corps nécrotiques, l’actine F. L’objectif de notre travail a été de savoir si Clec9a, qui est capable de reconnaître les corps nécrotiques, pouvait être impliqué dans la modulation de l’inflammation observée au cours du développement de l’athérosclérose. Au cours de cette étude, nous avons montré, in vivo partir de deux modèles murins (ApoE-/- et LDLr-/-), que la délétion de Clec9a entraîne une diminution significative de la taille des lésions dans un contexte d’hypercholestérolémie modérée. Cette athéro-protection observée en l’absence de Clec9a, est associée à une augmentation de l’expression de l’IL-10, qui est une interleukine anti-athérogène et anti-inflammatoire. Cet effet athéroprotecteur de l’absence de Clec9a n’est plus observé lorsque l’IL-10 est totalement invalidée. De plus, nous avons montré que l’invalidation de Clec9a spécifiquement dans les DC-CD8α+ entraîne, in vivo, une diminution de l’infiltration des macrophages et des lymphocytes T dans les lésions, ainsi qu’une augmentation de l’expression de l’IL-10, favorisant une diminution de la taille des lésions. La compréhension des mécanismes inflammatoires dans l’athérosclérose constitue un enjeu majeur pour prévenir les risques de complications comme la rupture de plaque ou la thrombose. Ainsi, ce travail met en évidence un nouveau rôle de Clec9a dans la régulation de l’inflammation dans l’athérosclérose et pourrait donc représenter une cible thérapeutique potentielle. / Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease. One of the characteristics of atherosclerotic lesions is the abnormal accumulation of apoptotic and necrotic cells, due to a deficiency of efferocytosis, which leads to the formation of the necrotic heart. The evolution of this necrotic core is also associated with an increase in inflammation and lesions of atherosclerosis, but also in the occurrence of complications such as plaque rupture. Clec9a is a C type lectin receptor, mainly expressed by a subpopulation of dendritic cells, which are the CD8α+ dendritic cells. This receptor is able to recognize a ligand expressed by necrotic cells, the actin F. The aim of our work was to find out if Clec9a, which can sense necrotic cells, could be involved in modulating the inflammation observed during the development of atherosclerosis. In this study, we have shown, in vivo with two mouse models (ApoE - / - and LDLr - / -), that the deletion of Clec9a leads to a significant decrease in the incidence of moderate hypercholesterolemia. This athero-protection observed in the absence of Clec9a, is associated with an increase in the expression of IL-10, which is an anti-atherogenic and anti-inflammatory cytokine. This athero-protective effect of the absence of Clec9a is abolished after total invalidation of IL-10. Furthermore, we report that specific knockdown of Clec9a in CD8α+-DC, in vivo, leads to a decrease in macrophage and lymphocyte infiltration in lesions, as well as an increase in IL-1 expression. 10, which promotes a decrease in lesions size. Understanding of inflammatory mechanisms in atherosclerosis is a major challenge to prevent the risk of complications such as plaque rupture or thrombosis. Thus, this work highlights a new role of Clec9a in the regulation of inflammation in atherosclerosis and could be therefore a potential therapeutic target.

Les cellules myéloïdes jouent un rôle majeur dans le développement et les complications de l’athérosclérose. TREM (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells)-1 est un récepteur, exprimé par les cellules myéloïdes, impliqué dans l’amplification de la réponse inflammatoire en réponse à une stimulation de la voie des TLRs. Notre objectif était d’étudier les conséquences de l’inhibition de TREM-1 sur le développement de l’athérosclérose expérimentale.Matériel et résultats : Dans un modèle de souris chimères Ldlr-/- retransplantées avec une moelle de souris Trem-1+/+ ou Trem-1-/-, nous avons montré que la déficience hématopoïétique en Trem-1 induisait une réduction de 42% de la taille des plaques d’athérosclérose au niveau du sinus aortique après 6 semaines de régime gras et une réduction de 60% après 14 semaines. De plus, la déficience hématopoïétique en Trem-1 induisait un phénotype lésionnel plus stable avec une moindre accumulation macrophagique, un centre nécrotique moins volumineux. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle de souris ApoE-/-/Trem1-/-. Parallèlement, l’inhibition pharmacologique de TREM-1 par des injections répétées de peptide LR12 induisait une réduction significative de la taille des plaques au niveau du sinus et de l’aorte thoracique chez la souris ApoE-/- sous un régime riche en matières grasses. En utilisant différentes approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l’invalidation génique de Trem-1 ou son inhibition pharmacologique induisait une déviation de la réponse immune vers un profil moins inflammatoire, réduisait le recrutement des monocytes non classiques dans la plaque d’athérosclérose et enfin limitait l’endocytose des lipides oxydés en régulant l’expression du CD36. Ces données de modulation de la réponse immune et de l’endocytose des lipides ont été confirmées sur des macrophages humains. Nous avons enfin montré que TREM-1 est exprimé dans des plaques d’athérosclérose humaines essentiellement par les macrophages spumeux. L’expression de TREM-1 est significativement plus importante dans les plaques athéromateuses par rapport aux plaques fibreuses. Conclusion : Nous avons montré que TREM-1 est impliqué dans le développement de l’athérosclérose à différents stades de la maladie, en modulant la réponse immune systémique et l’endocytose des lipides oxydés. L’inhibition de TREM-1 pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique des maladies cardiovasculaires. / Innate immune responses activated through myeloid cells contribute to the initiation, progression and complications of atherosclerosis in experimental models. However, the critical upstream pathways that link innate immune activation to foam cell formation are still poorly identified.Objectives: We hypothesized that activation of TREM (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells)-1 plays a determinant role in macrophage atherogenic responses. Methods and Results: Ldlr-/- mice reconstituted with bone marrow deficient for Trem-1 (Trem-1-/-) showed a strong reduction of atherosclerotic plaque size in both the aortic sinus and the thoraco-abdominal aorta, and were less inflammatory compared to plaques of Trem-1+/+ chimeric mice. Genetic invalidation of Trem-1 led to alteration of monocyte recruitment into atherosclerotic lesions and inhibited Tlr4-initiated pro-inflammatory macrophage responses. Furthermore, we identified a critical role for Trem-1 in the upregulation of Cd36, thereby promoting the formation of inflammatory foam cells. Genetic invalidation of Trem-1 in Apoe-/-/Trem-1-/- mice or pharmacological blockade of Trem-1 in Apoe-/- mice using LR-12 peptide also significantly reduced the development of atherosclerosis throughout the vascular tree, and lessened plaque inflammation. TREM-1 was expressed in human atherosclerotic lesions mainly in lipid-rich areas, with significantly higher levels of expression in atheromatous compared to fibrous plaques. Conclusion: We identify TREM-1 as a major upstream pro-atherogenic receptor. We propose that TREM-1 activation orchestrates monocyte/macrophage pro-inflammatory responses and foam cell formation through coordinated and combined activation of CD36 and TLR4. Blockade of TREM-1 signaling may constitute an attractive novel and double-hit approach for the treatment of atherosclerosis.

FUNDAMENTO: O suco de laranja (Citrus sinensis) é rico em vitami-na C, folatos e seu principal flavonóide, a hesperidina, cuja conformação es-pacial é semelhante à genisteína de soja que tem ação favorável sobre o aparelho cardiovascular. A vitamina C é conhecida como potente inibidor da peroxidação lipídica. Mas sua capacidade por possuir efeitos terapêuticos no tratamento da aterosclerose é pouco estudada. OBJETIVO: O presente tra-balho visa a determinar se o suco de laranja pode ter efeito aditivo no trata-mento com estatinas e fibratos, reduzindo placas ateroscleróticas e a quanti-dade de LDL Oxidado (LDL ox). MÉTODOS: Análise do efeito do suco nas dimensões de cortes histológicos e na quantidade de anticorpos anti LDL oxidado (antiLDLox) em lesões ateroscleróticas na aorta de coelhos. RE-SULTADOS: O suco de laranja potencializou a redução de área de placas ateroscleróticas e a quantidade de LDL(ox) em relação às reduções obtidas com rosuvastatina e gemfibrozil. CONCLUSÕES: O suco de laranja tem efei-to sinérgico ao tratamento convencional da aterosclerose de coelhos / Statins and fibrates have been used as anti-atherosclerotic drugs. However, a high number of treated patients still present acute events and death by atherosclerotic complications. Flavonoid ingestion has been associ-ated with lower risk of death, lower incidence of coronary artery disease and more preserved endothelial function in atherosclerotic patients. Orange juice is rich in C vitamine, a well known potent inhibitor of lipidic peroxidation, and in flavonoids, mainly the hesperidine that seems the soy bean genisteine, which is associated with decrease LDL and increase HDL. Objective: In this work we studied if orange juice has addictive effect to statin and gemfibrozil in the treatment of rabbit atherosclerosis, reducing plaque area and oxidate LDL (LDLox). Methods: Five group of atherosclerotic rabbits, fed with 1% cholesterol enriched diet during 12 weeks, were analyzed: GI - received no treatment, GII Gemfibrozil 600mg/day, GIII treated with Gemfibrozil 600mg/day + orange juice, GIV - rosuvastatin/10mg / day and GV - rosu-vastatin/10mg / day + orange juice. The most severe atherosclerotic cross section in ascendant aorta was analyzed in H&E and anti-oxidated LDL (oxLDL) immunostained slides, obtaining intimal area, total vessel area, % luminal obstruction and % oxLDL area in intima. Results: The means (stan-dard deviations) of plaque area and % plaque area of oxLDL in GI were 1.05 (0.91) and 0.12 (0.13), with no significant difference with GII animals, respec- tively 3.85 (5.27) and 0.18 (0.22), but significantly reduced in GIII, 0.64 (1.56) and 0.03 (0.05). Similar data were seen in GIV, 2.11 (2.77) and 0.19 (0.25), compared with GV, 0.04 (0.09) and 0.00 (0.00). Conclusion: This work de-monstrates that orange juice has a potential synergistic action with statin and fibrates in reducing atherosclerosis and the mechanism seems to involve in-hibition of oxLDL concentration and migration of smooth muscle cells in the subendothelial space

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:39:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DEBORA ACYOLE RODRIGUES.pdf: 801098 bytes, checksum: 7abd0f2705d08eea1c26889a71347e27 (MD5) Previous issue date: 2016-03-11 / The word Atherosclerosis comes from the Greek words athero that means gruel or paste and sclerosis that means hardness. The disease is characterized by lesions in the inner layer of the blood vessels called atheroma or atheromatous plaques. Those plaques block the vascular lumen and weaken the underlying tunica media. Several risk factors for the development of atherosclerosis have been described in the scientific literature. They are divided into modifiable and non-modifiable. The former includes hypertension, smoking, obesity, elevated levels of LDL cholesterol, decreased HDL levels, sedentary lifestyle and stress and the latter includes diabetes mellitus, family hypertension, thrombophilia, sex, age, genetic factors and premature family history of heart disease. The association of polymorphisms in the GST gene with coronary artery disease has been target of studies since polymorphisms may affect the enzyme activity and contribute to the onset of atherosclerosis. This present research aimed to analyze the polymorphism of GSTM1 in individuals diagnosed with atherosclerosis and in healthy individuals composing the control group. We collected peripheral blood samples from 200 patients with a previous diagnosis of atherosclerotic disease based on clinical examination and confirmed by imaging methods. The control group was composed by 100 samples. The GSTM1 polymorphism genotypes were determined by PCR. A significant difference was observed between the groups (atherosclerosis x control) regarding the GSTM1 polymorphism. The frequency of the GSTM1 present genotype in atherosclerosis group was 1.2 times higher compared to the control group. We found no significant difference between the present and null genotypes associated with variables such as gender, alcohol and smoking. However when we compared the present and null genotypes associated with smoking habits we found that the GSTM1 present was more frequent, a frequency of 52.6% in the case group for individuals who reported smoking 20 or more cigarettes per day and 60.0% in the control for individuals who smoke 10 to 20 cigarettes per day (p = 0.0035). When we analyze the variable smoking regarding years of smoking, the GSTM1 present genotype was more frequent in individuals who reported being former smokers. The frequency of the GSTM1 present genotype in the case group was 45.5% in individuals who have smoked for more than 20 years and 50.0% in the control group for those who have smoked less than 10 years and 50.0% between 10 to 20 years (p = 0.0240). / A expressão aterosclerose deriva do grego atero, que quer dizer caldo ou pasta, e esclerose, refere-se ao endurecimento, sendo caracterizada por lesões na túnica íntima dos vasos, denominadas ateroma ou placas ateromatosas obstruindo o lúmen vascular e enfraquecendo a túnica média subjacente. Já foram descritos outras série de fatores de risco para a gênese da aterosclerose, podendo ser divididos em modificáveis, como por exemplo, hipertensão arterial, tabagismo, obesidade, níveis elevados de colesterol LDL, níveis diminuídos de HDL, sedentarismo, estresse, e não modificáveis como: diabetes mellitus, hipertensão familiar, trombofilias, sexo, idade, fatores genéticos e história familiar prematura para doenças cardíacas A associação de polimorfismos do gene glutationa-S-transferase (GST) com a doença arterial coronariana tem sido objeto de estudos. Já que o polimorfismo pode afetar a atividade enzimática contribuindo para o desenvolvimento da aterosclerose. Este estudo teve como objetivo analisar o polimorfismo do gene GSTM1 nos grupos de indivíduos com diagnóstico de aterosclerose e no grupo controle. Foram coletadas amostras de sangue periférico de 200 pacientes, com diagnóstico prévio de doença aterosclerótica baseado em exame clínico e confirmada através de método de imagem, e 100 amostras para o grupo controle. Os genótipos para o polimorfismo GSTM1 foram determinados por PCR. Foi verificada uma diferença significativa nos grupos (aterosclerose x controle) em relação polimorfismo do gene GSTM1. A freqüência do gene GSTM1 presente no grupo aterosclerose foi 1,2 vezes maior quando comparado ao grupo controle. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa quando analisados os genótipos presente e nulo associado a variável gênero sexual, bebida alcoólica e tabagismo.Contudo quando analisamos os genótipos presente e nulo associado a variável hábito de fumar relacionada com a quantidade de tabaco consumido detectou-se que o genótipo GSTM1-presente foi mais freqüente, 52,6%, no grupo caso para os indivíduos que relataram fumar 20 ou mais cigarros e de 60,0% no controle para os indivíduos que fumam entre 10 a 20 cigarros (p= 0,0035).Quando analisamos a variável hábito de fumar relacionada com os anos de tabagismo, o genótipo presente foi mais freqüente nos indivíduos que relataram ser exfumantes. Sendo no grupo caso de 45,5%, no período maior que 20 anos e no grupo controle de 50,0% para menores que 10 anos e 50,0% entre 10 a 20 anos (p= 0,0240).

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:39:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JOSE VITOR MAGALHAES MARTINS.pdf: 1473215 bytes, checksum: f10c80d868f20012e5a78c63010ee3c0 (MD5) Previous issue date: 2016-03-09 / Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that occurs by the accumulation of lipids in the innermost layer of the artery (intima) of medium and large caliber, this deposit with platelet factors stimulate the proliferation of muscle cells in this region. More than 400 genes may be involved in this pathology, being related to the regulation of endothelial function, coagulation, inflammation, metabolism of amino acids, lipids and carbohydrates. Glutathione S-Transferase (GST) are enzymes that catalyze the polymorphic detoxification of metabolites produced by oxidative stress within the cells, is induced by reactive oxygen species. Deemed one of the defense mechanisms against oxidative stress damage. Because of genetic, cultural and environmental factors atherosclerotic disease becomes accelerated, however, early diagnosis is important for the prevention and treatment of various complications involving the atherosclerotic process. This study aimed to analyze the frequency of genotypes of GSTT1 gene presence or absence of polymorphism in relation to atherosclerosis. We collected 200 samples of peripheral blood of patients with previous diagnosis of atherosclerosis based on clinical examination and imaging, and 100 peripheral blood samples for the control group of patients without the disease. The polymorphism was assessed by PCR and analyzed on agarose gel and stained with 2% ethidium bromide. The frequency of the GSTT1 gene polymorphisms were compared with c² test (p <0.05) and G. In the case group were detected in 85.5 % of patients with atherosclerosis the presence of the GSTT1 gene and 14.5 % of patients the null genotype . A significant difference was observed in both groups (if x control ) in relation to the presence of the polymorphism of GSTT1 gene. The frequency of the GSTT1 gene in patients with atherosclerosis was 1.3 times higher compared to the control group . In the analysis of the variable consumption of alcohol it was found that in atherosclerosis group the presence of the GSTT1 gene was higher in individuals who reported not drinking alcohol . In this study the presence of the polymorphism of the GSTT1 gene in male patients with atherosclerosis was 1.5 times higher compared to female patients. With respect to years of smoking it was found that this genotype was more frequent in smokers in both groups / xi RESUMO A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica que ocorre pelo acúmulo de lipídios na camada mais interna das artérias (túnica íntima) de médio e grande calibre, esse depósito juntamente com fatores plaquetários estimulam a proliferação das células musculares desta região. Mais de 400 genes podem estar envolvidos com essa patologia, por estarem relacionados com a regulação da função endotelial, coagulação, inflamação, metabolismo dos aminoácidos, lipídios e hidratos de carbono. As Glutationas S-Transferase (GSTs) são enzimas polimórficas que catalisam a detoxificação de metabólitos produzidos pelo estresse oxidativo dentro da célula, sendo induzidas por espécies reativas de oxigênio. Consideradas como um dos mecanismos de defesa contra os danos do estresse oxidativo. Em virtude de fatores genéticos, culturais e ambientais a doença aterosclerótica se torna acelerada, contudo o diagnostico precoce é importante para a prevenção e tratamento das diversas complicações que envolvem o processo aterosclerótico. Esse estudo teve por objetivo a análise da frequência dos genótipos do gene GSTT1 da presença ou ausência do polimorfismo em relação à aterosclerose. Foram coletadas 200 amostras de sangue periférico de pacientes com diagnostico prévio de aterosclerose baseado em exame clinico e de imagem, e 100 amostras de sangue periférico para grupo controle de pacientes não portadores da doença. O polimorfismo foi avaliado por PCR e analisados em gel de agarose a 2% e corado com brometo de etídeo. As frequências do polimorfismo do gene GSTT1 foram comparadas com o teste &#967;² (p<0,05) e teste G. No grupo caso foram detectados em 85,5% dos pacientes com aterosclerose a presença do gene GSTT1 e 14,5% dos pacientes o genótipo nulo. Foi verificada uma diferença significativa em ambos os grupos estudados (caso x controle) em relação a presença do polimorfismo do gene GSTT1. A frequência do gene GSTT1 em pacientes com aterosclerose foi de 1,3 vezes maior quando comparado ao grupo controle. Na analise da variável consumo de bebida alcoólica verificou-se que no grupo aterosclerose a presença do gene GSTT1 foi mais elevada nos indivíduos que relataram não consumir bebida alcoólica. Neste estudo a presença do polimorfismo do gene GSTT1 em pacientes do sexo masculino com aterosclerose foi de 1,5 vezes maior quando comparado aos pacientes do sexo feminino. Com relação aos anos de tabagismo verificou-se que o genótipo presente foi mais frequente nos indivíduos fumantes em ambos os grupos estudados

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2016-11-30T16:52:02Z No. of bitstreams: 1 FÁBIO LEMOS CAMPEDELLI.pdf: 8948383 bytes, checksum: 229016125b12d4f344bb1c157148ddad (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-30T16:52:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FÁBIO LEMOS CAMPEDELLI.pdf: 8948383 bytes, checksum: 229016125b12d4f344bb1c157148ddad (MD5) Previous issue date: 2016-08-12 / INTRODUCTION: Atherosclerotic disease (AD) with its cardiovascular complications is responsible for 17.5 million deaths a year, according to the World Health Organization (WHO). There is consensus that atherosclerosis involves multiple pathogenic processes initiated by endothelial dysfunction, with inflammation and vascular proliferation determining alterations in the matrix, with consequent formation of the atheromatous plaque and its clinical implications. Risk factors such as hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and smoking are widely known. Currently genotyping, which is not directly related to these factors, is not accepted to estimate the risk of cardiovascular diseases, but strong evidence indicates several polymorphic genes as factors of risk and progression leading to complications of the disease. Among the genes involved, eNOS (endothelial nitric oxide synthase gene), which is responsible for the production of endothelial nitric oxide (NO, an important arterial vasodilator), when presented in polymorphic variation can determine production malfunction and predisposition to AD. OBJECTIVES: To analyze the G894T polymorphism of eNOS gene in groups of individuals diagnosed with atherosclerosis and in the control group. MATERIALS AND METHODS: 200 blood samples were collected from patients previously diagnosed with DA and 100 from the control group. The genotyping analysis for polymorphism of eNOS gene was determined by PCR. RESULTS: After analysis of polymorphism between the DA and control groups and association with variables such as gender, relation with smoking, smoking history and alcohol consumption, statistical difference were found in the distribution of the case and control groups (p = 0.0378) and in non-smoking patients (p = 0.0263). In the other associations no statistically significant difference was found. CONCLUSION: In the population studied, the frequency of the heterozygous genotype (GT) was much higher than in the other popualations (GG and TT) in both groups (case and control). The GG genotype showed greater susceptibility to AD. The association of GG genotype in nonsmokers also showed greater susceptibility. Gender, alcohol consumption, smoking and smoking history did not influence AD. / Campedelli FL. Polimorfismo do gene eNOS G894T (Glu298Asp) em pacientes sintomáticos para aterosclerose [dissertação]. Goiânia: Pontifícia Universidade Católica, PUC-GO; 2016. INTRODUÇÃO: A doença aterosclerótica (DA) com suas complicações cardiovasculares é responsável por 17,5 milhões de mortes por ano segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). É consenso que a aterosclerose envolve múltiplos processos patogênicos que se iniciam pela disfunção endotelial, com inflamação e proliferação vascular determinando alterações da matriz com consequente formação da placa ateromatosa e suas repercussões clínicas. Fatores de risco como a hipertensão arterial, diabetes mellitus, dislipidemias e tabagismo são amplamente conhecidos. Atualmente a genotipagem, não relacionada diretamente a estes fatores, não é aceita para estimativa de risco das doenças cardiovasculares, porém fortes evidências relacionam diversos genes polimórficos, como fator de risco e evolução para complicações da doença. Dentre os genes envolvidos o eNOS (gene da síntese de óxido nítrico endotelial), responsável pela produção de Óxido nítrico (NO), endotelial (importante vasodilatador arterial), quando se apresenta em variação polimórfica pode determinar mal funcionamento da produção e predispor a DA. OBJETIVOS: Analisar o polimorfismo G894T do gene eNOS nos grupos de indivíduos com diagnóstico de aterosclerose e no grupo controle. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram coletados amostras de sangue periférico de 200 pacientes com DA previamente diagnosticados e 100 amostras de grupo controle. A análise de genotipagem para o polimorfismo do gene eNOS foi determinada por PCR. RESULTADOS: Após análise do polimorfismo entre os grupos com DA e grupo controle, e associação com as variáveis gênero, relação com hábito de fumar, carga tabágica e consumo de bebida alcóolica, foram encontrados diferença estatísticas na distribuição dos grupos caso e controle (p=0,0378) e nos pacientes não tabagistas (p=0,0263). Nas demais associações não houve diferença estatisticamente significativa. CONCLUSÃO: Na população estudada evidenciou a frequência do genótipo heterozigoto (GT) muito superior aos demais (GG e TT) em ambos os grupos (caso e controle). O genótipo GG demonstrou maior suscetibilidade à DA. A associação do genótipo GG em não tabagista também apresentou maior suscetibilidade. O gênero, o etilismo, o hábito de fumar e carga tabágica não influenciaram na DA.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-02-23T18:23:59Z No. of bitstreams: 1 MONIZE PRADO DE MORAIS.pdf: 8293372 bytes, checksum: fab38792d3267479760282fcdf0829b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-23T18:23:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MONIZE PRADO DE MORAIS.pdf: 8293372 bytes, checksum: fab38792d3267479760282fcdf0829b1 (MD5) Previous issue date: 2016-11-04 / The atherosclerosis is a multifactorial chronic inflammatory disease that occurs in response to the endothelial aggression, compromising the intimate layer of media and large caliber arteries. The systemic arterial hypertension is considered the main risk factor for the formation of atherogenic plates, increasing the risk of cardiovascular events between two and three times. Several genes are involved in the process of atherogenesis and hypertension, this research studies some polymorphisms for candidates genes that participates in the process which involves both pathologies, the polymorphisms G894T and T-786C of the genes eNOS, and the polymorphisms of the genes GSTT1 and GSTM1. The objective of this work was to analyze and associate such polymorphisms in hypertensives atherosclerotics individuals and in individuals with absence of hypertension and atherosclerosis. This study deals with the control-case in which 267 samples were analyzed, of which 100 of control group and 167 of the group case. The samples were submitted to DNA extraction, then to PCR and analyzed in 1,5 % agarose gel, stained with ethidium bromide at 5µg/mL. Soon after, the results were compared using the Chi-Square test and the G-test. The results point to a prevalence of genotype GT (76%) and the mutant allele T (56%) of the polymorphism T786C (eNOS), with the p equal to 0.03. For the polymorphism T786C eNOS, the heterozygote genotype (TC) represented 58% of the sample, with the allele C prevailing with 61%, but there was no significant statistics. In the analysis of the gene GSTT1 prevailed the present genotype (84%) as well as the presence of GSTM1 (73%), in both associations the p detected was less than 0.05. Smoking association was found only in the polymorphism GSTM1. Regarding to alcoholism, there was only association between GSTT1 and the habit of drinking. There are many possible interactions of these polymorphisms and the development of atherosclerosis and hypertension, but more studies are necessary for further elucidation of these associations. / A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica multifatorial que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo a camada íntima de artérias de médio e grande calibre. A hipertensão arterial sistêmica é considerada o principal fator de risco para a formação das placas aterogênicas, aumentando o risco de eventos cardiovasculares em duas a três vezes. Vários genes estão envolvidos no processo da aterogênese e da hipertensão, nesta pesquisa foram estudados alguns polimorfismos de genes candidatos partícipes do processo que envolve ambas patologias, os polimorfismos G894T e T786C do gene eNOS, e os polimorfismos dos genes GSTT1 e GSTM1. O objetivo deste trabalho foi analisar e associar tais polimorfismos em indivíduos ateroscleróticos hipertensos e em indivíduos com ausência de hipertensão e aterosclerose. Este estudo trata-se de um caso-controle onde foram analisadas 267 amostras sendo 100 do grupo controle e 167 do grupo caso. As amostras foram submetidas à extração de DNA, em seguida à PCR e analisadas em gel de agarose a 1,5%, corados com brometo de etídio a 5 g/mL. Logo depois os resultados foram comparados utilizando o Teste Qui-Quadrado e o Teste G. Os resultados apontaram para uma prevalência do genótipo GT (76%) e do alelo mutante T (55,5%) do polimorfismo G894T (eNOS), com o p igual a 0,03. Já para o polimorfismo T786C (eNOS), o genótipo heterozigoto (TC) representou 58% da amostragem, com o alelo C prevalecendo com 61%, porém não houve significância estatística. Já na análise do gene GSTT1 houve prevalência do genótipo presente (84%) assim como da presença de GSTM1 (73%), sendo que em ambas associações o p detectado foi menor que 0,05. Foi encontrada associação entre o tabagismo apenas com o polimorfismo GSTM1. Quanto ao alcoolismo houve associação somente entre o GSTT1 e o hábito de beber. São muitas as possíveis interações desses polimorfismos e o desenvolvimento da aterosclerose e hipertensão, mas ainda são necessários mais estudos para uma maior elucidação destas associações.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-06-01T14:16:03Z No. of bitstreams: 1 ANDREIA MARCELINO BARBOSA.pdf: 784297 bytes, checksum: e401bab7d446314e9ec1076b99966617 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-01T14:16:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ANDREIA MARCELINO BARBOSA.pdf: 784297 bytes, checksum: e401bab7d446314e9ec1076b99966617 (MD5) Previous issue date: 2017-03-03 / Coronary artery disease (CAD) is the most common form of cardiovascular disease. CAD is a multifactorial disease of complex etiology, influenced by genetic and environmental determinants. Atherosclerotic lesion is the most common abnormality found in the arteries resulting from two basic processes: cholesterol accumulation and the proliferation of smooth muscle cells in the tunica intima, thus developing on a substrate formed of these cells, leukocytes derived from blood and a variable amount of connective tissue forming a fibrous plaque that projects into the lumen modifying the middle tunica and leading to a series of circulatory complications. Nitric oxide (NO) produced by nitric oxide endothelial synthase (eNOS) is known to alter blood flow, altering processes involved in atherosclerosis, and is considered an important atheroprotective. One of the polymorphisms most studied is a SNP in the promoter region (T786C), often associated with the development of coronary disease. T786C is an important thymine to cytosine point mutation at codon-786 in the 50-flanking region of the eNOS gene, which could significantly reduce the activity of the gene promoter and serum nitric oxide level. This polymorphism significantly reduces the activity of the eNOS promoter gene. We collected 297 peripheral blood samples, from patients referred to the cardiology service and peripheral vascular surgery, of the Angiogyn Clinic in the city of Goiânia, with previous diagnosis of atherosclerotic disease based on clinical examination and confirmed by imaging methods (197 samples) and control group (100 samples). The collected samples were submitted to PCR to verify presence of polymorphisms. The results were compared using the Chi-Square test and Test G, with the aid of Bioestat software (version 5.3; biocistron.blogspot.com/). In the present study the frequency of the TC genotype was more frequent. In the control group, the higher frequency was observed in the TC genotype. This difference was not statistically significant. Making a relation between the TC/TT and CC genotypes in the case group; TC/TT and CC in the control group, we found that this difference is also not significant. No significant difference was found when genotypes (TT, TC and CC) were analyzed, associated with gender and smoking. The results were not significant because a traditional standard was used, where there is usually twice as many cases for the number of controls, and also because atherosclerosis is a very common disease. Several studies have indicated that when the n worked is double the control in relation to the number of cases, this would lead to a better epidemiological statistic. We can also conclude that there is a strong tendency of the T allele, in single dose or double dose, in association with atherosclerosis. / A doença arteriosclerótica coronariana (DAC) é a forma mais comum de doença cardiovascular. A DAC é uma doença multifatorial de etiologia complexa, influenciada por determinantes genéticos e ambientais. A lesão aterosclerótica é a anormalidade mais comum encontrada nas artérias decorrente inicialmente de dois processos básicos: acúmulo de colesterol e a proliferação de células musculares lisas na túnica íntima, desenvolvendo-se, portanto, sobre um substrato formado dessas células, leucócitos derivados do sangue e de uma quantidade variável de tecido conectivo formando uma placa fibrosa que se projeta para dentro do lúmen modificando a túnica média e levando a uma série de complicações circulatórias. O óxido nítrico (NO) produzido pelo óxido nítrico endotelial sintase (eNOS) é conhecido por alterar o fluxo sanguíneo, alterando processos envolvidos na aterosclerose, sendo considerado um importante ateroprotetor. Um dos polimorfismos mais estudados é um SNP na região promotora (T786C), frequentemente associado ao desenvolvimento de doença coronariana. O T786C é uma mutação de ponto importante, de timina para citosina, no códon-786 na região 50-flanqueadora do gene eNOS, o que poderia reduzir significativamente a atividade do promotor do gene e nível sérico de óxido nítrico. Esse polimorfismo reduz significativamente a atividade do gene promotor da eNOS. Foram coletadas 297 amostras de sangue periférico, de pacientes referenciados ao serviço de cardiologia e cirurgia vascular periférica, da Clínica Angiogyn no município de Goiânia, com diagnóstico prévio de doença aterosclerótica baseados em exame clínico e confirmados através de métodos de imagem (197 amostras) e grupo controle (100 amostras). As amostras coletadas foram submetidas a PCR para verificar presença dos polimorfismos. Os resultados foram comparados utilizando o Teste Qui-Quadrado e Teste G, com o auxílio do software Bioestat (version 5.3; biocistron.blogspot.com/). No presente estudo a frequência do genótipo TC apresentou-se mais frequente. Já no grupo controle a maior frequência foi observada no genótipo TC. Sendo essa diferença não estatisticamente significativa. Fazendo uma relação entre os genótipos TC/TT e CC no grupo caso; TC/TT e CC no grupo controle, obteve-se que essa diferença também não é significativa. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa quando analisados os genótipos (TT, TC e CC) associados a variável gênero sexual e tabagismo. Os resultados não foram significativos porque foi utilizado um padrão tradicional, onde normalmente existe o dobro de casos para o número de controles, e também devido à aterosclerose ser uma doença muito comum. Vários trabalhos indicaram que quando o n trabalhado é o dobro de controle em relação ao número de casos, isso levaria a uma melhor estatística epidemiológica. Podemos concluir também que há forte tendência do alelo T, em dose única ou dose dupla, em associação com aterosclerose.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-09-28T14:20:50Z No. of bitstreams: 1 Etiára de Mattos Moraes.pdf: 1135022 bytes, checksum: df104ba47f712207709c121a7e6d2295 (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-09-28T14:21:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Etiára de Mattos Moraes.pdf: 1135022 bytes, checksum: df104ba47f712207709c121a7e6d2295 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-28T14:21:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Etiára de Mattos Moraes.pdf: 1135022 bytes, checksum: df104ba47f712207709c121a7e6d2295 (MD5) Previous issue date: 2018 / O colesterol é um componente lipídico importante de todas as membranas celulares e da bainha de mielina, desempenhando um importante papel na integridade sináptica e atividade neural. O colesterol também atua como substrato para a síntese de ácidos biliares no fígado e precursor de hormônios esteroidais. No entanto, tem sido apontada uma ligação entre os níveis plasmáticos elevados de colesterol e o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial, que acomete a camada íntima de artérias de médio e grande calibres. A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular devido a diversos fatores de risco como dislipidemia, hipertensão arterial ou tabagismo. A uva, o vinho e produtos derivados da uva contém grande quantidade de compostos fenólicos que agem como antioxidantes. O consumo desses flavonoides está associado ao risco reduzido de eventos coronários, e a ingestão moderada de vinho tinto inibe a agregação plaquetária. O dano ao receptor de lipoproteína de baixa intensidade aumenta os níveis plasmáticos de LDL-C, resultando em deficiência na depuração do sangue desta lipoproteína. Em vista disso, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos protetores do vinho tinto Ruby Cabernet (RCR) produzido na cidade de Itaqui-RS contra a dislipidemia, estresse oxidativo e inflamação sistêmica em camundongos hipercolesterolêmicos. Foram utilizados camundongos C57BJ6 do tipo selvagem (90 dias de idade) e com deleção gênica 2 LDLr-/- que foram tratados com o vinho RCR (dose diária de 400 μL por gavagem) durante 90 dias. Após o tratamento com o vinho RCR, os animais foram eutanasiados e o sangue foi coletado para ensaios bioquímicos. Os resultados do presente estudo demonstraram que o vinho RCR tem uma capacidade antioxidante significativa, como revelado por ensaios in vitro. Além disso, o vinho RCR atenuou os seguintes parâmetros bioquímicos alterados nos animais LDLR-/- níveis aumentados de colesterol total, triglicerídeos, lipoproteína de baixa densidade, lipoproteína de baixa densidade oxidada e níveis diminuídos de HDL no sangue. O vinho RCR também aliviou o estresse oxidativo no sangue dos animais LDLr-/-, como revelado pela redução dos níveis de malondialdeído, proteína carbonilada, espécies reativas de oxigênio e aumento dos níveis de glutationa. Os animais LDLr-/- exibiram um aumento acentuado nos níveis do fator nuclear Kappa-B e das citocinas inflamatórias IL-6, IL-1β e TNF-α, e uma redução da citocina anti-inflamatória IL-10. O vinho RCR atenuou essas alterações no plasma sanguíneo. Concluímos que o vinho RCR possui um importante potencial antioxidante in vitro. Além disso, o vinho RCR tem efeitos hipolipemiantes, antioxidantes e anti-inflamatórios em animais LDLr-/-. / Cholesterol is an important lipid component of all cell membranes and the myelin sheath, playing an important role in synaptic integrity and neural activity. Cholesterol also acts as a substrate for the synthesis of bile acids in the liver and precursor of steroidal hormones. However, a link has been identified between elevated plasma cholesterol levels and the development of atherosclerotic lesions. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of multifactorial origin, which affects the intimate layer of arteries of medium and large calibers. The formation of atherosclerotic plaques begins with aggression to the vascular endothelium due to several risk factors such as dyslipidemia, arterial hypertension or smoking. Grapes, wine and grape products contain large amounts of phenolic compounds that act as antioxidants. Consumption of these flavonoids is associated with reduced risk of coronary events, and moderate red wine intake inhibits platelet aggregation. Low-intensity lipoprotein receptor damage increases plasma LDL-C levels, resulting in deficiency in blood clearance of this lipoprotein. In view of this, the objective of the present study was to investigate the protective effects of Ruby Cabernet red wine (RCR) produced in the city of Itaqui-RS against dyslipidemia, oxidative stress and systemic inflammation in hypercholesterolemic mice. Wild type C57BJ6 mice (90 days old) with a deletion LDLr-/- mice that were treated with RCR wine (daily dose of 400 μL per gavage) for 90 days. After treatment with the RCR wine, the animals were euthanized and blood was collected for biochemical assays. The results of the 4 present study demonstrated that RCR wine has a significant antioxidant capacity as revealed by in vitro assays. In addition, RCR wine attenuated the following altered biochemical parameters in LDLR animals-/- increased levels of total cholesterol, triglycerides, low density lipoprotein, oxidized low density lipoprotein and decreased levels of HDL in the blood. RCR wine also alleviated the oxidative stress in the blood of LDLr-/- animals, as revealed by the reduction of levels of malondialdehyde, carbonylated protein, reactive oxygen species and increased levels of glutathione. The LDLr-/- animals exhibited a marked increase in nuclear Kappa-B factor and inflammatory cytokines IL-6, IL-1β and TNF-α, and a reduction of the anti-inflammatory cytokine IL-10. RCR wine attenuated these changes in blood plasma. We conclude that RCR wine has an important antioxidant potential in vitro. In addition, RCR wine has lipid-lowering, antioxidant and anti-inflammatory effects in LDLr-/- animals.

Orientador: Antonio Wilson Sallum / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:13:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SilvaFilho_WagnerLealSerrae_D.pdf: 6683872 bytes, checksum: e38b27f8f3a3e6219d124e6f14a3afa0 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a interrelação entre a Doença Periodontal e a Doença Aterosclerótica Coronariana Obstrutiva (DACO), em pacientes com indicação de Angioplastia Transluminal Coronária Percutânea (ATCP). Para esse fim, foram selecionados 18 pacientes com DACO e diagnóstico de doença periodontal crônica. Após exame periodontal, foram coletadas amostras de biofilme subgengival nos sítios periodontalmente comprometidos, bem como nos balões utilizados durante o procedimento de Angioplastia para esmagamento da placa aterosclerótica. Em seguida, as amostras foram utilizadas para verificação dos microorganismos presentes, por meio da técnica de amplificação do DNA pela reação em cadeia de polimerase (PCR). As amostras de biofilme subgengival e dos balões foram comparadas entre si e com DNA puro dos patógenos periodontais (Aggregatibacter actinomycetencomitans - Aa, Porphyromonas ginginvalis - Pg, Prevotella intermédia - Pi, Tannerella forsythensis - Tf). Ao final das análises microbiológicas, os resultados detectaram Pg em 11,1% e Tf em 38,9% dos balões de angioplastia. Nenhuma amostra de balão foi positiva para Prevotella intermédia (Pi) e para Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa). Após análise estatística pelo teste McNemar, com nível de significância de 5%, e dentro dos limites deste estudo, pode-se concluir que apesar de terem sido encontradas amostras de dois patógenos periodontais (Porphyromonas gingivalis e Tannerella forsythensis) nos balões de angioplastia e no biofilme subgengival, esta correlação não foi estatisticamente significante; não permitindo a afirmação de que exista associação causal entre a doença periodontal e a doença aterosclerótica coronariana obstrutiva. / Abstract: The aim of this study was to evaluate the relationship between periodontal disease and obstructive atherosclerotic coronary disease (OACD) in patients with indication for percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). Eighteen patients with diagnose of periodontal disease and OACD were selected for this study. After thorough periodontal examination subgengival biofilm samples were collected in periodontal pockets with probing depth _ 5mm. The balloons used to crush the atherosclerotic plaques during the angioplasty procedure were collected. Bacteria found in biofilm and balloons were identified using polymerase chain reaction (PCR) assays. Bacteria from periodontal pockets were compared with the microorganisms detected in the atherosclerotic plaques obtained from the same patient and with the pure DNA of periodontal pathogens (Aggregatibacter actinomycetencomitans - Aa, Porphyromonas ginginvalis - Pg, Prevotella intermédia - Pi, Tannerella forsythensis - Tf). After the microbiological analysis it was observed the presence of Pg in 11.1% of the samples, Tf in 38.9% of the balloons. None of the balloons were positive for the presence of Pi and Aa. After statistic analysis for McNemar test, with significance level of 5%, and within the limits of this study, it can be concluded that even though two periodontal pathogens (Porphyromonas gingivalis e Tannerella forsythensis) were found both in the balloons and subgingival biofilms, the correlation between the samples was not significant, thus not allowing the assertive that there is a causal relationship between periodontal disease and obstructive atherosclerotic coronary disease. / Doutorado / Periodontia / Doutor em Clínica Odontológica