Meduloblastoma é o tumor maligno intracranial mais comum em crianças. A desregulação da sinalização BDNF/TrkB tem sido associada a aumento da proliferação, invasão e resistência a quimioterapia, em diversos tipos de câncer, incluindo tumores de sistema nervoso. No entanto, seus efeitos biológicos e relevância clínica em meduloblastoma não estão compreendidos. Neste estudo foram analisados os efeitos do inibidor seletivo de TrkB, ANA-12, na viabilidade, sobrevivência e ciclo celular de linhagens de meduloblastoma humano. Este estudo demonstrou que o bloqueio seletivo de TrkB reduziu significativamente a viabilidade e sobrevivência de linhagens celulares representativas de diferentes subgrupos moleculares de meduloblastoma. Estes resultados fornecem uma base racional para investigar a inibição de TrkB como uma nova e potencial estratégia para o tratamento de meduloblastoma. / Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Deregulation of BDNF/TrkB signaling has been associated with increased proliferative capabilities, invasiveness and chemo-resistance in several types of cancer. However, the relevance of this pathway in MB remains unknown. Here, we show that the selective TrkB inhibitor ANA-12 markedly reduced the viability and survival of human cell lines representative of different MB molecular subgroups. These findings provide a rationale to further investigate TrkB inhibition as a potential novel strategy for MB treatment.

Introdução: A epilepsia é uma doença caracterizada principalmente pela recorrência espontânea de crises não provocadas que podem ser desencadeadas por vários fatores. A relação entre epilepsia e comorbidades psiquiátricas é reconhecida há séculos, no entanto, o amplo espectro de comorbidades neuropsiquiátricas tem sido mais apropriadamente investigado ao longo dos últimos anos. É plausível pensar em mecanismos genéticos e epigenéticos que possam estar ligados ao desenvolvimento da epilepsia e/ou pelo menos aos transtornos psiquiátricos na epilepsia, uma vez que a associação entre algumas formas de epilepsia e comorbidades psiquiátricas são altamente prevalentes. BDNF é membro da família das neurotrofinas, sendo crucial nos sistemas neurotransmissores. Acredita-se que pode desempenhar um papel na patogênese e resposta a tratamentos em diferentes doenças neuropsiquiátricas. A serotonina tem influência sobre o equilíbrio inibitório/excitatório cortical e subcortical, participando em vários processos fisiológicos e patológicos do cérebro, fato que, acredita-se que pode estar relacionado a epileptogênese. A metilação é o mecanismo de mudança epigenética mais estudado e sua ocorrência na região promotora de um gene pode levar ao silenciamento das suas funções. Objetivos: Avaliar o perfil de metilação da região promotora dos genes BDNF e SLC6A4 em uma amostra de pacientes com diagnóstico de epilepsia do lobo temporal e um grupo controle, comparando esse perfil com características clínicas e psiquiátricas que podem estar associadas à doença. Métodos: Foram analisados 172 pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT), selecionados no Ambulatório de Epilepsia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Nesta amostra, um total de 139 foram avaliados por entrevista estruturada de acordo com os critérios comtemplados pelo DSM-IV. Primeiramente averiguou-se a relação entre o status de metilação dos promotores dos exons I e IV do gene BDNF e a possível correlação com ELT. Outra análise realizada buscou avaliar o perfil de metilação nos promotores dos genes BDNF e SLC6A4 em pacientes com epilepsia do lobo temporal com ou sem comorbidades psiquiátricas associadas. A análise de metilação foi realizada pelo método de High Resolution Melting seguido por sequenciamento. Resultados: Pacientes com epilepsia mostraram ter o promotor do éxon I do gene BDNF mais metilado enquanto que o éxon IV mostrou uma prevalência do perfil não metilado quando comparado aos controles. Não houve diferenças entre o status de metilação e as características clínicas dos pacientes com epilepsia estudados. Com relação à segunda análise, o status metilado em relação aos promotores do gene SLC6A4 e BDNF foi encontrado em 17 pacientes (12,2%) e o não metilado ocorreu em 122 pacientes (87,8%). Não houve diferenças estatísticas entre status de metilação dos promotores e as principais características do TLE. Não houve diferenças significativas em relação as comorbidades neuropsiquiátricas estudadas. Conclusão: Observamos alterações seletivas na metilação do DNA em regiões promotoras do gene BDNF. Não houve diferenças significativas quanto ao padrão de metilaçao e as características clínicas dos pacientes com epilepsia. A contribuição da metilação seletiva em BDNF e SLC6A4 para epileptogênese, características da epilepsia ou comorbidades psiquiátricas associadas à epilepsia precisa ser melhor explorada. / Background: Epilepsy is a disorder primarily characterized by the spontaneous recurrence of unprovoked seizures that can be triggered by multiple factors. The relationship between epilepsy and psychiatry comorbidities has been recognized for centuries. However, the wide spectrum of neuropsychiatric comorbidities has been more precisely investigated over the past years. It is plausible to think that genetic and epigenetic mechanisms may be linked to the development of psychiatric disorders in epilepsy, since the association between some forms of epilepsy and psychiatric comorbidities are highly prevalent. BDNF is a member of the neurotrophin family, being crucial in neurotransmitter systems. It is believed that it may play a role in pathogenesis and treatment response in different neuropsychiatric disorders. Serotonin has an influence on the inhibitory / excitatory cortical and subcortical balance participating in various physiological and pathological processes in the brain, and it is believed that may be related to epileptogenesis. Methylation mechanism is the epigenetic change most studied and its occurrence in the promoter region of a gene can lead to the silencing of their functions. Objectives: To evaluate the methylation profile of the promoter region of BDNF and SLC6A4 genes in a sample of patients diagnosed with temporal lobe epilepsy and a control group, comparing this profile with clinical and psychiatric characteristics that may be associated with disease. Methods: A total of 172 patients with temporal lobe epilepsy (TLE) were analyzed, selected at the Epilepsy Outpatient Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). In this sample, a total of 139 structured interview were evaluated according to the criteria contemplated by the DSM-IV. First analysis examined the relationship between the methylation status of the promoter of exons I and IV of the BDNF gene with TLE. Further analysis was sought to evaluate the methylation profile in the promoters of BDNF and SLC6A4 genes in patients with temporal lobe epilepsy with or without psychiatric comorbidities associated. Analyses were performed by High Resolution Melting method followed by sequencing. Results: Patients with epilepsy showed more methylated status in exon I promoter of BDNF gene and exon IV showed a prevalence of unmethylated profile when compared with controls. There were no differences between the methylation status and clinical characteristics of the patients with epilepsy. Regarding the second analysis, methylated status at the promoters of SLC6A4 and BDNF genes was found in 17 patients (12.2%) and non-methylated status occurred in 122 patients (87.8%). There were no statistical differences between methylation status of the promoters and the main features of TLE or the presence of neuropsiquiatrric comorbidities. Conclusion: It is believed that selective changes in DNA methylation in BDNF promoter regions may turn out to highlight the relation of epigenetic factors in epilepsy. The contribution of selective BDNF and SLC6A4 methylation to epileptogenesis, epilepsy characteristics or psychiatric comorbidities in epilepsy needs to be further explored.

A cetamina é uma droga dissociativa utilizada como anestésico humano. Este fármaco é também utilizado como droga de abuso por conter efeitos psicotrópicos. É sabido que a cetamina é um potente antagonista não competitivo do receptor glutamatérgico ionotrópico do tipo N metil-D-aspartato (NMDAr). A diminuição da neurotransmissão do glutamato pelos receptores NMDA está associada com a alteração da percepção, memória e cognição. As neurotrofinas constituem uma família de fatores de crescimento multifuncionais crucial na sobrevivência, diferenciação, proliferação e manutenção de populações neuronais do sistema nervoso e exercem numerosos efeitos em células não neuronais. O fator neurotrófico derivado do cérebro (Brain-derived neurotrophic factor - BDNF) é uma neurotrofina que atua tanto no sistema nervoso central como no sistema nervoso periférico e está relacionada com a sobrevivência dos neurônios, crescimento, diferenciação de novos neurônios e sinapses. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de diferentes doses de cetamina na memória de longa duração no modelo de reconhecimento de novo objeto e analisar os níveis de BDNF no hipocampo dos ratos após injeção intraperitoneal (i.p.) de cetamina. Ratos Wistar machos adultos foram treinados em uma tarefa de reconhecimento de novo objeto e a retenção da memória foi avaliada 24 h após o treino. A administração pós-treino de cetamina prejudicou de forma dose-dependente a retenção da memória de reconhecimento. Experimentos controle mostraram que a cetamina não afetou a memória quando administrada 6 h após o treino ou 24 h antes do treino. Para a dosagem dos níveis de BDNF no hipocampo dorsal, os animais foram treinados e imediatamente receberam salina ou 20 mg/kg de cetamina e foram sacrificados 3 h mais tarde. / Ketamine is a dissociative drug used as a human anesthetic. This drug is also used as a drug of abuse because it contains psychotropic effects. It is known that ketamine is a potent noncompetitive antagonist of glutamatergic ionotropic receptors type N-methyl D-aspartate (NMDAr). The decrease in the neurotransmission of glutamate receptors is associated with the change of perception, memory and cognition. Neurotrophins constitute a family of multifunctional growth factors crucial for the survival and differentiation, proliferation and maintenance of neuronal populations of the nervous system and has numerous effects in non-neuronal cells. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a neurotrophin that acts both in the central nervous system and peripheral nervous system and is related to neuron survival, growth, differentiation of new neurons and synapses. The objective of this study was to evaluate the effects of different ketamine doses on long-term memory in the novel object recognition model and analyze the levels of BDNF in the hippocampus of rats after injection (ip) of ketamine. Adult male Wistar rats were trained in a task of recognition of new object and memory retention was evaluated 24h after training. The post-training administration of ketamine impaired in a dose-dependent retention of recognition memory. Control experiments showed that ketamine had no effect on memory when administered 6 h after training or 24 h before training. To measure the levels of BDNF in the dorsal hippocampus, the animals were trained and immediately injected with saline or 20 mg / kg of ketamine and sacrificed 3h later. A kit of sandwich enzyme immunoassay with rabbit monoclonal antibody against BDNF was used to measure the levels of BDNF.

INTRODUÇÃO: O câncer infantil representa cerca de 0,5 a 3% de todas as neoplasias da população em geral. Do ponto de vista clínico, os tumores infantis crescem rapidamente e são mais invasivos que as neoplasias adultas, porém respondem melhor ao tratamento e são considerados de melhor prognóstico. As neurotrofinas e seus receptores (receptores de quinase relacionados à tropomiosina - Trk) são importantes reguladores da sobrevivência, desenvolvimento e plasticidade neuronal. Além disso, estão envolvidas no processo oncogênico, podendo facilitar ou suprimir o crescimento tumoral. O BDNF (brain-derived neurotrophic factor) é uma das neurotrofinas e possui ligação específica com o receptor TrkB, e também está envolvida em diferentes processos corporais. OBJETIVOS: Avaliar os níveis séricos de BDNF em pacientes pediátricos (crianças e adolescentes) com algum tipo de neoplasia e indivíduos sem doença, e avaliar a sua relação com sexo, idade, valor de plaquetas e sobrevida. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo transversal com crianças e adolescentes com idade entre zero a 18 anos. Foram incluídos no estudo 114 pacientes, sendo 72 pacientes do grupo de crianças com neoplasia e 42 do grupo controle. A análise dos níveis séricos de BDNF foi realizada através da técnica de ELISA. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA. RESULTADOS: As medianas (P 25-75) dos valores de BDNF foram 2,45 (0,76-5,23) pg/ml para o grupo com LLA, 0,45 (0,08-0,80) pg/ml para o grupo com LMA, 9,0 (3,14-14,7) pg/ml para o grupo com linfomas e tumores sólidos e 6,08 (2,60-9,35) pg/ml para o grupo controle. Não houve diferença entre os valores de BDNF quando comparados as varíaveis sexo e idade entre os diferentes grupos. Em relação aos valores de BDNF e plaquetas, houveram diferenças significativas entre os grupos de Leucemias e os demais grupos. Pacientes com neoplasia que tinham valores de BNDF menores que 4,00 pg/ml apresentaram uma menor sobrevida (p<0,05). CONCLUSÃO: Os resultados mostram diferenças significativas nos níveis de BDNF em pacientes com tumores infanto-juvenil, principalmente entre as diferentes neoplasias e até mesmo podendo ter influência na sobrevida destes pacientes. Porém mais estudos são necessários para investigar o papel das neurotrofinas nesta população, para quem sabe no futuro serem utilizadas como biomarcadores ou novos alvos terapêuticos. / BACKGROUND: The childhood cancer represents about 0.5 to 3% of all cancers of the general population. From a clinical standpoint, infant tumors grow quickly and are more invasive than the adult cancers, but respond better to treatment and are considered a better prognosis. The neurotrophins and their receptors (tropomyosin-related kinase - Trk) are important regulators of survival, development and neuronal plasticity. They are also involved in the oncogenic process, which can facilitate or suppress tumor growth. BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) is a neurotrophin that has a specific binding with the receptor TrkB, and is also involved in different bodily processes. This study aimed to evaluate the serum levels of BDNF in pediatric patients (children and adolescents) with some type of cancer and healthy individuals, as well its relationship with gender, age, platelet value and survival. PATIENTS AND METHODS: Cross-sectional study with children and adolescents aged zero to 18 years. The study included 114 patients, 72 patients in the group of children with cancer and 42 control group. Analysis of the serum levels of BDNF was performed by ELISA. The project was approved by the Ethics Committee of HCPA. RESULTS: The median (P 25-75) values of BDNF were 2,45 (0,76-5,23) pg/ml for the group with ALL, 0,45 (0,08-0,80) pg/ml for the group with LMA, 9,0 (3,14-14,7) pg/ml for the group with lymphomas and solid tumors and 6,08 (2,60-9,35) pg/ml in the control group. There was no difference between the values of BDNF compared the gender and age among the different groups. Regarding the values of BDNF and platelets, there were significant differences between groups of patients diagnosed with leukemias and other groups. Patients with cancer who had BDNF values lower than 4,00 pg/ml had a lower survival curve (p<0,05). CONCLUSION: The results show significant differences in BDNF levels in patients with tumors, especially among different tumors and even may have an influence on patient survival. But more studies are needed to investigate the role of neurotrophins in this population, who knows in the future be used as biomarkers or new therapeutic targets.

Os efeitos benéficos da administração crônica de cafeína sobre a memória têm sido observados em diferentes condições e modelos animais, mas os mecanismos subjacentes aos seus efeitos permanecem desconhecidos. Este estudo buscou investigar se a administração crônica de cafeína pode melhorar o desempenho em uma tarefa de memória em ratos adultos e de meia-idade. Além disso, os efeitos da cafeína sobre o imunoconteúdo do fator neurotrófico derivado encéfalo(BDNF) foi analisado para estabelecer uma conexão entre os achados comportamentais e BDNF, uma das neurotrofinas estritamente envolvida na memória e processos de aprendizagem. Além disso, analisou-se o imunoconteúdo do receptor tirosina cinase (Trk B), o precursor do BDNF (proBDNF) e o fator de transcrição CREB. Ratos Wistar adultos (2 meses) e de meia-idade (12 meses de idade) receberam água ou cafeína (1 mg / mL) na água de beber durante 30 dias. Ambos os grupos foram submetidos às tarefas de avaliação da atividade locomotora e esquiva inibitória. Ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição da atividade locomotora em relação aos adultos e o tratamento com cafeína não modificou esse parâmetro em nenhuma das idades. Na tarefa de esquiva inibitória, a memória de curta e longa duração foi avaliada. Ratos de meia-idade apresentaram um comprometimento total da memória de curta duração em relação aos adultos. Quando a memória de longa duração foi avaliada, os ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição do seu desempenho em relação aos adultos, e tratamento de cafeína foi capaz de melhorar esse desempenho. Análise de Western blot do hipocampo de ratos tratados com cafeína revelou um aumento do imunoconteudo de BDNF no hipocampo em ratos de meia-idade, um efeito atenuado pelo tratamento crônico de cafeína. Além disso, o tratamento com cafeína aumentou o imunoconteúdo de pro-BDNF e CREB em ambas as idades, e, ainda, foi encontrado um aumento do imunoconteúdo de CREB em ratos de meia-idade. O imunoconteúdo de TrkB diminuiu no hipocampo de ratos de meia-idade quando comparados aos adultos, e o tratamento com cafeína foi capaz de diminuir o imunoconteúdo de TrkB em ambas as idades. Os dados encontrados indicam uma estreita associação entre a modificação do desempenho da memória e imunoconteúdo BDNF. Portanto, nossos dados sugerem que a cafeína é capaz de normalizar o desempenho da memória durante o envelhecimento e pode estar relacionada à capacidade da cafeína de normalizar os níveis de BDNF. / The beneficial effects of chronic caffeine administration in memory performance have been observed in different conditions and animal models but the underlying mechanisms remain unknown. This study was designed to investigate whether chronic caffeine administration could improve the performance in different memory tasks used in adult and middle-aged rats. In addition, the effects of caffeine on brain derived neurotrophic factor (BDNF) immunocontent was analyzed to establish a connection between the behavioral findings and BDNF, one of the neurotrophins strictly involved in memory and learning processes. Moreover, it was analyzed the immunocontent of tirosine kinase receptor (Trk B), the precursor of BDNF (proBDNF) and the transcription factor CREB. Adult (2 months old) and middle-aged (12 months old) Wistar rats received either drinking water or caffeine (1 mg/mL) during 30 days. Both groups were submitted to open field and inhibitory avoidance tasks. Middle-aged rats presented decreased locomotor activity as compared to adults and caffeine was devoid of effect at any age. In the inhibitory avoidance task, short- and long-term memory was evaluated. Middle-aged rats presented impaired performance compared to adult ones for short-term memory. When long-term memory was evaluated, middle-aged rats showed a decreased in their perfomances compared to adult rats, and caffeine treatment was able to improve it. Western blot analysis of hippocampus from caffeine-treated rats revealed that BDNF increased by aging and caffeine treatment prevented it. In addition, caffeine treatment increased the pro-BDNF and CREB immunocontent in both ages. Furthermore, CREB densities increased with aging. TrkB immunocontent was decreased in the hippocampus from middle-aged rats when compared to adult ones, and caffeine decreased the density of TrkB in both ages. The present findings indicate a close association between the modification of memory performance and BDNF immunocontent. Therefore, our data suggest caffeine normalyze memory performance upon aging and may be related to the ability of caffeine to normalyze the levels of BDNF.

Introdução: O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença crônica e recorrente, e sua fisiopatologia ainda não esta completamente elucidada. Recentes estudos têm encontrado significativas alterações em vias neurotróficas em pacientes com TB, principalmente na neurotrofina BDNF. O BDNF está envolvido em muitas funções cerebrais, como sobrevivência, diferenciação neuronal e plasticidade sináptica. Fármacos que atuem aumentando os níveis de BDNF podem se tornar promissores tratamentos para o TB. Objetivos: O objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos neuroprotetores da tianeptina, um antidepressivo atípico, e de uma nova molécula sintetizada a partir da tianeptina em um modelo in vitro. Métodos: Para o estudo, foi utilizada uma linhagem de células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, diferenciada em neurônios dopaminérgicos tratadas com tianeptina e NANT 03 nas concentrações de 30, 50 e 100μM por 48 horas. Após, foi quantificado os níveis de mRNA do BDNF, BDNF intracelular e secretado e níveis intracelulares de Bcl-2. Resultado: NANT 03 aumentou os níveis de mRNA do BDNF no tratamento com 50 e 100μM, aumentou BDNF intracelular e secretado e Bcl-2 na dose de 100μM. A tianeptina na dose de 100μM aumentou os níveis de BDNF intracelular e secretado. Conclusão: O novo composto apresentou um caráter neuroprotetor maior que a tianeptina o que demonstra que essa nova molécula pode contribuir para melhorar a plasticidade sináptica e cognição dos pacientes com TB. / Background: Bipolar disorder (BD) is a chronic and recurrent illness and its pathophysiology is not yet completely understood. Recent studies have found significant changes in neurotrophic pathways in patients with BD, especially in the neurotrophin BDNF. BDNF is involved in several brain functions, such as neuronal survival and differentiation and synaptic plasticity. Drugs that act by increasing levels of BDNF may become promising treatments for BD. Objectives: The aim of this study was to evaluate the neuroprotective effects of tianeptine, an atypical antidepressant, and of new molecule synthesized from tianeptine in an in vitro model. Methods: For study, a cell line of human neuroblastoma SH-SY5Y differentiated into dopaminergic neurons was treated with concentrations of 30, 50 and 100μM of tianeptine and NANT 03 for 48 hours. Afterwards, it was measured the levels of BDNF mRNA, intracellular and secreted BDNF and intracellular levels of Bcl-2. Results: NANT 03 increased BDNF mRNA levels in treatment with 50 and 100μM, and increased intracellular and secreted BDNF and Bcl-2 levels in a dose of 100μM. The tianeptine in the dose of 100μM increased levels of intracellular and secreted BDNF. Conclusion: The new compound showed a neuroprotective character greater than tianeptine. This suggests this new molecule can improve cognition and neuronal plasticity of bipolar patients.

Introdução: O câncer de ovário é o mais prevalente e letal câncer ginecológico. A quimioterapia é um componente importante do tratamento sistêmico clássico com uma combinação de um agente platinado e um taxano, usualmente. Invariavelmente, câncer de ovário avançado torna-se resistente à quimioterapia. Objetivos: Com base em dados recentes que demonstram um possível papel das neurotrofinas na regulação de quimiosensibilidade, decidimos estudar o impacto do fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) sobre a atividade antitumoral de diferentes classes de agentes antineoplásicos. Métodos: Para avaliar um possível efeito sinérgico entre BDNF e diferentes combinações de tratamento para câncer de ovário, as células foram expostas a cisplatina, etoposideo, doxorrubicina e paclitaxel concomitantemente com BDNF durante 48 horas. Administração sequencial de BDNF e quimioterapia foi realizada para avaliar o potencial de BDNF em modificar a resposta ao tratamento quimioterápico dependendo de qual agente é aplicado em primeiro lugar. Resultados: Houve uma redução da viabilidade de células OVCAR-3 quando expostas a cisplatina, doxorubicina e etoposideo concomitantemente com BDNF em 61,18% (SE±1.12, p=0.002), 38,96% (SE±1.08, p=0.001) e 49,63% (SE±1.17, p<0.001), respectivamente. BDNF também reduziu significativamente o efeito do paclitaxel e doxorrubicina quando usado antes da quimioterapia com uma redução de efeito de 53,46% (SE±3.48, p=0.001) e 48,25% (SE±1.25, p=0.018), respectivamente. Além disso, o BDNF utilizado sequencialmente à doxorrubicina foi capaz de reverter a quimiotoxicidade deste agente em 37,77% (SE±1.25, p=0.018). Conclusão: Utilizando a linhagem celular de câncer de ovário (OVCAR-3), BDNF exibiu um efeito sinérgico quando administrado concomitantemente com os agentes citotóxicos doxorrubicina, etoposideo e cisplatina. Observamos também um efeito protetor de BDNF quando aplicado 24 horas antes de doxorrubicina e paclitaxel. Notavelmente, quando BDNF foi administrado após a exposição a agentes antineoplásicos, uma reversão da citotoxicidade foi observada apenas para a doxorrubicina e não para os outros agentes. / Background: Ovarian cancer is the most prevalent and lethal of gynecological malignancies. Chemotherapy is an important component of the systemic treatment with a combination of a platinum complex and a taxane one of the classic treatments. Invariably, advanced ovarian cancer becomes resistant to chemotherapy. Objective: Based on recent data demonstrating a possible role of neurotrophins regulating chemosensitivity, we decided to study the impact of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on the antitumor activity of different classes of antineoplastic agents. Methods: Primarily, to evaluate a possible synergistic effect of BDNF and different ovarian cancer treatments combination, cells were exposed to cisplatin, etoposide, doxorubicin and paclitaxel concomitantly with BDNF for 48 hours. Sequential administration of BDNF and any of the agents was carried out to evaluate if BDNF has the potential of enhancing or protecting cells from the effects of treatment depending of each agent is applied first. Results: There were a reduction in viability of OVCAR-3 cells exposed to cisplatin, doxorubicin and etoposide when used concomitantly with BDNF in 61.18% (SE 1.12, p=0.002), 38.96% (SE 1.08, p=0.001) and 49.63% (SE 1.17, p<0.001) respectively. We also found that BDNF reduced significantly the effect of paclitaxel and doxorubicin when used before chemotherapy with a reduction of effect of 53.46% (SE±3.48, p=0.001) and 48.25% (SE±1.25, p=0.018), respectively. Furthermore, BDNF used sequentially to doxorubicin was able to reverse the chemotoxicity of this agent in 37.77% (SE 1.25, p=0.018). Conclusion: In conclusion, using the human ovarian carcinoma cell line OVCAR-3, BDNF exhibited a synergistic effect when administered concomitantly to the cytotoxic agents doxorubicin, etoposide and cisplatin. We have also observed a protective effect of BDNF when applied 24 hours before doxorubicin and paclitaxel. Notably, when BDNF was administered after the exposure to the antineoplastic agents, a reversal of cytotoxicity was observed only for doxorubicin and not for the other agents.

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o turnover da melatonina estão associados à dor pélvica crônica (DPC) associada à endometriose. Nós realizamos este estudo para entender se a secreção de melatonina, avaliada pela 6-sulfatoximelatonina urinária (aMT6-s), está correlacionada com o controle do BDNF a outros fatores como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), cortisol ou nível de dor. Foram analisadas vinte mulheres com idade entre 18 e 45 anos com dor pélvica crônica e diagnóstico de endometriose por videolaparoscopia. Diferenças nos padrões temporais de aMT6-s e cortisol salivar de acordo com os intervalos de tempo no dia sugerem que ambos apresentaram padrões fisiológicos de flutuação. A dispersão da média da aMT6-s obtida a cada 6 h foi plotada em uma curva de regressão polinomial correspondendo por 43% da variância no perfil de excreção. Aumentos de 1 ng/mL no BDNF sérico levaram a uma modificação média da aMT6-s de -14,32 [intervalo de confiança (IC) 95% (-24,09 a -4,59)] ou vice-versa, enquanto aumentos de 1 ng/mL no TNF sérico levaram a um aumento da excreção média de aMT6-s em 1,32 (IC 95% 0,65 a 1,98). aMT6-s não estava associada com IL-6, IL-10 ou nível de dor. Portanto, nós encontramos que o BDNF sérico está inversamente correlacionado com a aMT6-s, enquanto os níveis de TNF sérico estão positivamente correlacionados com aMT6-s. Estes achados demonstraram que a interação e as relações entre BDNF e secreção de melatonina na endometriose são complexas e que estudos longitudinais subsequentes são necessários para elucidar como estes sistemas interagem a longo prazo. / The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and melatonin turnover has been involved in the endometriosis-associated chronic pelvic pain (EACPP). We run this study to understand whether melatonin secretion, indexed by urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6-s), is correlated with BDNF controlling to other factors such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), cortisol or pain index. Twenty females, aged 18 to 45, with chronic pelvic pain and endometriosis diagnoses by videolaparoscopy, were analyzed. Differences in the temporal patterns of aMT6-s and salivary cortisol according to time-of-day intervals suggest that both presented physiological patterns of flotation. The dispersion of mean aMT6-s obtained every 6 h fitted a quadratic curve of polynomial regression accounting for 43% of the variance in the excretion profile. Increases of 1 ng/mL in serum BDNF led to a mean change in aMT6-s of -14.34 [confidence interval (CI) 95% (-24.09 to -4.59)] or vice versa, while increases of 1 ng/mL in serum TNF led to an increment of the mean aMT6-s excretion by 1.32 (CI 95%, 0.65 to 1.98). aMT6-s was not associated with interleukin (IL-6), interleukin (IL-10) or pain index. Therefore, we found that serum BDNF is inversely correlated with aMT6-s, while levels of serum TNF are positively correlated with aMT6-s. These findings demonstrated that the interaction and relations of BDNF and melatonin secretion in endometriosis are complex and that further longitudinal studies are needed to elucidate how these systems interact over a longer term.

Harmina é uma β-carbolina que atua sobre o SNC, inibindo a enzima monoaminooxidase tipo A-MAO. Esse alcalóide liga-se com relativa afinidade a receptores cerebrais de serotonina como a 5-hidroxitriptamina, subtipos 5-HT2C e 5-HT2A e receptores imidazólicos (I2). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos comportamentais e fisiológicos da administração aguda e crônica de harmina (5, 10 e 15 mg/kg) e imipramina (10, 20 e 30 mg/kg), utilizando o teste do nado forçado (TNF) e o protocolo de estresse crônico moderado (ECM) em modelo animal. Os resultados mostraram que os ratos tratados aguda e cronicamente com harmina e imipramina diminuíram o tempo de imobilidade no TNF, aumentaram o tempo de climbigns e de nado quando comparados com o grupo controle, sem, no entanto, afetar a atividade locomotora avaliada pelo teste de exploração ao campo aberto. Os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo dos ratos também foram aumentados pelos tratamentos agudo e crônico com harmina. Os animais submetidos ao protocolo de ECM apresentaram comportamento anedônico, aumento do peso médio da glândula adrenal e aumento nos níveis de ACTH e BDNF. O tratamento crônico com harmina durante 7 dias consecutivos, reverteu a anedonia e a hipertrofia da glândula adrenal, além de normalizar os níveis de ACTH e BDNF. O conjunto desses resultados auxiliam a compreensão do mecanismo de ação neuroprotetor da harmina e sugerem que este alcalóide possa representar um novo alvo farmacológico para o tratamento da depressão. / Harmine is a β-carboline that acts on the CNS, by inhibiting the enzyme monoamine oxidase type A-MAO. This alkaloid binds with affinity to receptors on serotonin as 5- hydroxytryptamine, 5-HT2C subtypes and 5-HT2A receptors and imidazole (I2). The objective of this study was to investigate the physiological and behavioral effects of acute and chronic administration of harmine (5, 10 and 15 mg / kg) and imipramine (10, 20 and 30 mg / kg) using the forced swimming test (TNF) and the protocol of chronic mild stress (ECM) in an animal model. The results showed that rats treated acutely and chronically with harmine and imipramine reduced the immobility time in the TNF, and increased both climbigns and swimming time of rats compared to saline group, without affecting locomotor activity in the open field test. Both acute and chronic administration of harmine increased factor brain-derived neurotrophic (BDNF) protein levels in the rat hippocampus. Our findings demonstrated that chronic stressful situations induced anhedonia, hypertrophy of adrenal gland weight, increase ACTH circulating levels in rats and increase BDNF protein levels. Interestingly, treatment with harmine for 7 consecutive days, reversed anhedonia, the increase of adrenal gland weight, normalized ACTH circulating levels and BDNF protein levels. Finally, these findings further support the hypothesis that harmine could be a new pharmacological tool for the treatment of depression.

Meduloblastoma é o tumor maligno intracranial mais comum em crianças. A desregulação da sinalização BDNF/TrkB tem sido associada a aumento da proliferação, invasão e resistência a quimioterapia, em diversos tipos de câncer, incluindo tumores de sistema nervoso. No entanto, seus efeitos biológicos e relevância clínica em meduloblastoma não estão compreendidos. Neste estudo foram analisados os efeitos do inibidor seletivo de TrkB, ANA-12, na viabilidade, sobrevivência e ciclo celular de linhagens de meduloblastoma humano. Este estudo demonstrou que o bloqueio seletivo de TrkB reduziu significativamente a viabilidade e sobrevivência de linhagens celulares representativas de diferentes subgrupos moleculares de meduloblastoma. Estes resultados fornecem uma base racional para investigar a inibição de TrkB como uma nova e potencial estratégia para o tratamento de meduloblastoma. / Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Deregulation of BDNF/TrkB signaling has been associated with increased proliferative capabilities, invasiveness and chemo-resistance in several types of cancer. However, the relevance of this pathway in MB remains unknown. Here, we show that the selective TrkB inhibitor ANA-12 markedly reduced the viability and survival of human cell lines representative of different MB molecular subgroups. These findings provide a rationale to further investigate TrkB inhibition as a potential novel strategy for MB treatment.