Contexte: Les facteurs de risque comportementaux, notamment l’inactivité physique, le comportement sédentaire, le tabagisme, la consommation d’alcool et le surpoids sont les principales causes modifiables de maladies chroniques telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète. Ces facteurs de risque se manifestent également de façon concomitante chez l’individu et entraînent des risques accrus de morbidité et de mortalité. Bien que les facteurs de risque comportementaux aient été largement étudiés, la distribution, les patrons d’agrégation et les déterminants de multiples facteurs de risque comportementaux sont peu connus, surtout chez les enfants et les adolescents. Objectifs: Cette thèse vise 1) à décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux des maladies chroniques chez les enfants et adolescents canadiens; 2) à explorer les corrélats individuels, sociaux et scolaires de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens; et 3) à évaluer, selon le modèle conceptuel de l’étude, l’influence longitudinale d’un ensemble de variables distales (c’est-à-dire des variables situées à une distance intermédiaire des comportements à risque) de type individuel (estime de soi, sentiment de réussite), social (relations sociales, comportements des parents/pairs) et scolaire (engagement collectif à la réussite, compréhension des règles), ainsi que de variables ultimes (c’est-à-dire des variables situées à une distance éloignée des comportements à risque) de type individuel (traits de personnalité, caractéristiques démographiques), social (caractéristiques socio-économiques des parents) et scolaire (type d’école, environnement favorable, climat disciplinaire) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens. Méthodes: Des données transversales (n = 4724) à partir du cycle 4 (2000-2001) de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) ont été utilisées pour décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-17 ans. L’agrégation des facteurs de risque a été examinée en utilisant une méthode du ratio de cas observés sur les cas attendus. La régression logistique ordinale a été utilisée pour explorer les corrélats de multiples facteurs de risque comportementaux dans un échantillon transversal (n = 1747) de jeunes canadiens âgés de 10-15 ans du cycle 4 (2000-2001) de l’ELNEJ. Des données prospectives (n = 1135) à partir des cycle 4 (2000-2001), cycle 5 (2002-2003) et cycle 6 (2004-2005) de l’ELNEJ ont été utilisées pour évaluer l’influence longitudinale des variables distales et ultimes (tel que décrit ci-haut dans les objectifs) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-15 ans; cette analyse a été effectuée à l’aide des modèles de Poisson longitudinaux. Résultats: Soixante-cinq pour cent des jeunes canadiens ont rapporté avoir deux ou plus de facteurs de risque comportementaux, comparativement à seulement 10% des jeunes avec aucun facteur de risque. Les facteurs de risque comportementaux se sont agrégés en de multiples combinaisons. Plus précisément, l’occurrence simultanée des cinq facteurs de risque était 120% plus élevée chez les garçons (ratio observé/attendu (O/E) = 2.20, intervalle de confiance (IC) 95%: 1.31-3.09) et 94% plus élevée chez les filles (ratio O/E = 1.94, IC 95%: 1.24-2.64) qu’attendu. L’âge (rapport de cotes (RC) = 1.95, IC 95%: 1.21-3.13), ayant un parent fumeur (RC = 1.49, IC 95%: 1.09-2.03), ayant rapporté que la majorité/tous de ses pairs consommaient du tabac (RC = 7.31, IC 95%: 4.00-13.35) ou buvaient de l’alcool (RC = 3.77, IC 95%: 2.18-6.53), et vivant dans une famille monoparentale (RC = 1.94, IC 95%: 1.31-2.88) ont été positivement associés aux multiples comportements à risque. Les jeunes ayant une forte estime de soi (RC = 0.92, IC 95%: 0.85-0.99) ainsi que les jeunes dont un des parents avait un niveau d’éducation postsecondaire (RC = 0.58, IC 95%: 0.41-0.82) étaient moins susceptibles d’avoir de multiples facteurs de risque comportementaux. Enfin, les variables de type social distal (tabagisme des parents et des pairs, consommation d’alcool par les pairs) (Log du rapport de vraisemblance (LLR) = 187.86, degrés de liberté = 8, P < 0,001) et individuel distal (estime de soi) (LLR = 76.94, degrés de liberté = 4, P < 0,001) ont significativement influencé le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux. Les variables de type individuel ultime (âge, sexe, anxiété) et social ultime (niveau d’éducation du parent, revenu du ménage, structure de la famille) ont eu une influence moins prononcée sur le taux de cooccurrence des facteurs de risque comportementaux chez les jeunes. Conclusion: Les résultats suggèrent que les interventions de santé publique devraient principalement cibler les déterminants de type individuel distal (tel que l’estime de soi) ainsi que social distal (tels que le tabagisme des parents et des pairs et la consommation d’alcool par les pairs) pour prévenir et/ou réduire l’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et les adolescents. Cependant, puisque les variables de type distal (telles que les caractéristiques psychosociales des jeunes et comportements des parents/pairs) peuvent être influencées par des variables de type ultime (telles que les caractéristiques démographiques et socioéconomiques), les programmes et politiques de prévention devraient également viser à améliorer les conditions socioéconomiques des jeunes, particulièrement celles des enfants et des adolescents des familles les plus démunies. / Background: Behavioural risk factors including physical inactivity, sedentary behaviour, cigarette smoking, alcohol drinking, and being overweight are major modifiable causes of chronic diseases such as cancer, cardiovascular diseases and diabetes. These lifestyle risk factors also co-occur in individuals and lead to increased risks of chronic diseases morbidity and mortality. Although single behavioural risk factors have been extensively studied, little is known about the distribution, clustering patterns and potential determinants of multiple behavioural risk factors for chronic diseases, particularly in children and adolescents. Objectives: This thesis aims 1) to describe the prevalence and clustering patterns of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents; 2) to explore potential individual, social and school correlates of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents; and 3) to assess, based on the conceptual framework of this study, the longitudinal influence of selected individual (sense of self, sense of achievement), social (social relations, others’ behaviours) and school (collective commitment to success, comprehension of rules) distal variables (variables situated at an intermediate distance from behaviours), as well as selected individual (demographics and personality traits), social (parental socioeconomic characteristics) and school (type of school, supportive environment, disciplinary climate) ultimate variables (variables situated at an utmost distance from behaviours) on the rate of occurrence of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents. Methods: Cross-sectional data (n = 4724) from Cycle 4 (2000-2001) of the National Longitudinal Survey of Children and Youth (NLSCY) were used to describe the prevalence and clustering patterns of multiple behavioural risk factors in Canadian youth aged 10-17 years. Clustering was assessed using an observed to expected ratio method. Ordinal logistic regression was used to explore correlates of multiple behavioural risk factors in a cross-sectional sample (n = 1747) of Canadian youth aged 10-15 years from Cycle 4 (2000-2001) of the NLSCY. Prospective data (n = 1135) from Cycle 4 (2000-2001), Cycle 5 (2002-2003) and Cycle 6 (2004-2005) of the NLSCY were used to assess the longitudinal influence of selected distal and ultimate variables (as described above in the objectives) on the rate of occurrence of multiple behavioural risk factors in Canadian youth aged 10-15 years; this analysis was performed using longitudinal Poisson models. Results: Sixty-five percent of Canadian youth had two or more behavioural risk factors compared to only 10% with no risk factor. Behavioural risk factors clustered in multiple combinations. Specifically, the simultaneous occurrence of all five risk factors was 120% greater in males (observed/expected (O/E) ratio = 2.20, 95% confidence interval (CI): 1.31-3.09) and 94% greater in females (O/E ratio = 1.94, 95% CI: 1.24-2.64) than expected by chance. Older age (odds ratio (OR) = 1.95, 95% CI: 1.21-3.13), caregiver smoking (OR = 1.49, 95% CI: 1.09-2.03), reporting that most/all of one’s peers smoked (OR = 7.31, 95% CI: 4.00-13.35) or drank alcohol (OR = 3.77, 95% CI: 2.18-6.53), and living in a lone-parent family (OR = 1.94, 95% CI: 1.31-2.88) increased the likelihood of having multiple health risk behaviours. Youth with high self-esteem (OR = 0.92, 95% CI: 0.85-0.99) and youth from families with post-secondary education (OR = 0.58, 95% CI: 0.41-0.82) were less likely to have a higher number of behavioural risk factors. Finally, social distal variables (caregiver smoking, peer smoking, peer drinking) (Log-likelihood ratio (LLR) = 187.86, degrees of freedom = 8, P < 0.001) and individual distal variables (such as self-esteem) (LLR = 76.94, degrees of freedom = 4, P < 0.001) significantly influenced the rate of occurrence of multiple behavioural risk factors. Individual ultimate variables (age, sex, anxiety) and social ultimate variables (parental education, household income, family structure) exerted a less pronounced influence on the rate of co-occurrence of behavioural risk factors among youth. Conclusion: The results suggest that public health interventions should primarily target the individual distal (such as self-esteem) and social distal variables (such as parental smoking, peer smoking and peer drinking) to reduce or prevent the occurrence of multiple behavioural risk factors among youth. However, since distal variables (such as psychosocial characteristics and others’ behaviours) may be influenced by ultimate variables (such as demographic and socioeconomic characteristics), prevention programs and policies should also aim to improve the socioeconomic conditions of children and adolescents, particularly those of youth from less affluent families.

Dans le contexte d’une population vieillissante, nous avons étudié l’impact de la présence de personnes âgées sur les dépenses catastrophiques de santé (DCS), ainsi que leur impact sur trois effets reliés (le fait d’éviter des traitements, la perte de revenu, et l’utilisation de sources de financement alternatives). Nous avons utilisé les données d’une enquête du National Sample Survey Organization (Inde) en 2004, portant sur les dépenses reliées à la santé. Nous avons choisi un état développé (Kerala) et un état en voie de développement (Bihar) pour faire une comparaison des effets de la présence de personnes âgées sur les ménages. Nous avons trouvé qu’il y avait plus de DCS au Kerala et que ceci était probablement lié à la présence accrue de personnes âgées au Kerala ce qui mène à plus de maladies chroniques. Nous avons supposé que l’utilisation de services de santé privés serait lié à une augmentation de DCS, mais l’effet a varié en fonction de l’état, du présence d’une personne âgée, et du type de service utilisé (ambulatoire ou hospitalisation). Nous avons aussi trouvé que les femmes âgées au Bihar utilisait les services de santé moins qu’elle ne devrait, que les ménages ayant plus de 4 personnes ont possiblement un effet protecteur pour les personnes âgées, et que certains castes et group religieux ont dû emprunter plus souvent que d’autres groupes pour payer les frais de santé. La présence de personnes âgées, les maladies chroniques, et l’utilisation de services de santé privées sont tous liés aux DCS, mais, d’après nos résultats, d’autres groupes retardent les conséquences économiques en empruntant ou évitant les traitements. Nous espérons que ces résultats seront utilisés pour approfondir les connaissances sur l’effet de personnes âgées sur les dépenses de santé ou qu’ils seront utilisés dans des discussions de politiques de santé. / In the context of an ageing population in India, we have examined the impact of the elderly on catastrophic health expenditure (CHE) and three related access impacts (avoidance of treatment, loss of income, and alternate sources of funding). We used data from the National Sample Survey Organization (India) survey on healthcare in 2004. We chose one developed state (Kerala) and one developing state (Bihar) to compare and contrast the impact of ageing on households. Our results showed that CHE was higher in Kerala and that this was likely due to more elderly that in turn have more chronic disease. We expected the use of private treatment to lead to higher levels of CHE, and while it did for some households, the impact of private treatment on CHE, varied by state, presence of elderly, and type of health service (inpatient or outpatient). We also found that elderly females in Bihar were at a disadvantage with regards to health services utilizations, that larger household size might have a protective effect on elderly households, and that some scheduled caste and Muslim households have to borrow more often than other groups in order to fund their treatment. While the elderly, chronic disease and private treatment are linked to CHE, our results suggest that other groups may simply be delaying the consequences of paying for healthcare, by avoiding treatment or borrowing money. We hope that these results be used to explore the impact of the elderly in more detail in future research, or that it contribute to health policy discussions.

Joseph- François Michaud (1767-1839), l’historien des Croisades, l’homme qui a contribué à la réhabilitation du Moyen Âge en France, le royaliste engagé, part en 1830 en compagnie de son jeune collaborateur Jean-François Poujoulat (1808-1880) à la recherche de l’Orient. Les deux voyageurs traversent la Grèce, l’Asie Mineure, la Palestine, la Syrie, l’Égypte et à leur retour en France, ils publient le récit de leur voyage sous forme épistolaire. Dans une époque où les travaux sur l’Orient émergent, les voix de leurs prédécesseurs résonnent dans la Correspondance d’Orient mêlées aux traces des héros dont ils avaient rajeuni les exploits. L’examen de cette œuvre révèle un aspect novateur qui réside dans la conciliation d’un récit de voyage et d’une étude historique teintée de propagande. / Joseph-François Michaud (1767-1839), the historian of the Crusades, the man who contributed to the rehabilitation of the Middle Ages in France, the committed royalist, left in 1830 together with his young collaborator Jean-François Poujoulat (1808-1880) in search of the East. The two voyagers cross Greece, Minor Asia, Palestine, Syria, Egypt and upon their return to France, they published the story of their journey in the form of letters. In a time where the works on the East were arising, the voices of their predecessors resonate within the Correspondence of the East, mixed with the marks of heroes whose achievements have been rejuvenated. The review of this work reveals an innovative aspect embodied within conciliation of a travel diary and an historical research tinged with propaganda.

IntroductionLa neurostimulation vagale (NSV) à haute fréquence (30 Hz) est utilisée commethérapeutique de certaines formes d’épilepsie et de dépression réfractaires aux traitements chezl’Homme. De plus, la NSV à basse fréquence (5 Hz) a été expérimentée avec succès chez l’animalpour traiter différentes inflammations périphériques, notamment digestives. Des travaux récents ontmis en évidence que cet effet anti-inflammatoire est induit par l’activation des fibres efférentesvagales, libérant en périphérie de l’acétylcholine, inhibant la sécrétion des cytokines proinflammatoires.Cette voie est connue sous le nom de voie anti-inflammatoire cholinergique.Toutefois, le mécanisme d’action de la NSV 5 Hz reste mal connu et d’autres voies pourraient êtremises en jeu impliquant le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire périphérique.ButLes travaux réalisés ont eu pour objectif d’étudier l’implication du SNC et du systèmeimmunitaire dans la modulation de l’inflammation induite par la NSV basse fréquence chez unmodèle de rat anesthésié. Tout d’abord, afin d’étudier l’implication du SNC lors de la NSV 5 Hz, uneétude d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été réalisée sur le rat «sain»anesthésié. Ensuite, une étude a été effectuée sur l’effet de la NSV sur les cellules immunitairesspléniques ainsi que sur le tube digestif chez un modèle de rat «sain» puis chez un modèle de ratatteint d’une colite expérimentale induite par une injection intra-colique d’acide trinitrobenzènesulfonique (TNBS).RésultatsLes données obtenues lors de l’étude d’IRMf ont mis en évidence un rôle important desfibres afférentes vagales; elles modulent certaines structures du SNC qui pourraient participer à larégulation de l’inflammation digestive induite par la NSV 5 Hz. Les études réalisées sur les souspopulationslymphocytaires spléniques ont révélé que d’autres cellules immunitaires que lesmacrophages étaient impliquées lors de la NSV. Chez le modèle de rat «sain», les résultats decytométrie en flux ont montré que la NSV 3h 5 Hz induisait une diminution de l’activation deslymphocytes T CD4 ainsi que du pourcentage de NKT par rapport aux lymphocytes T. Ces résultatssont en faveur d’un rôle de la NSV 3h inhibant l’activation lymphocytaire et jouant un rôle sur les NKTpossédant des propriétés immunorégulatrices. La NSV 3h n’a pas le même effet chez le modèle de ratprésentant une colite. En effet, le dosage de cytokines sécrétées par les splénocytes en culturemontre que la NSV augmente le potentiel de sécrétion d’IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) dessplénocytes et plus particulièrement des lymphocytes T CD4 spléniques. Parallèlement, l’effet antiinflammatoirede la NSV a été mis en évidence au niveau du côlon transverse (au-dessus de la zonelésée) par une diminution des ARNm de SOCS3 et du TNF-α et de la myéloperoxidase. Ces donnéesont démontré un rôle de la NSV sur la fonctionnalité des lymphocytes T CD4 spléniques. La NSV 3h 5Hz orienterait la réponse immunitaire vers une réponse anti-inflammatoire en phase d’initiationd’inflammation digestive. De plus, l’effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé au niveau du tubedigestif au-dessus de la zone lésée (côlon transverse).ConclusionCes données expérimentales montrent que d’autres voies impliquant différents typescellulaires sont susceptibles d’être mises en oeuvre par la NSV basse fréquence. Elle induitl’implication du SNC par l’activation des afférences vagales et des cellules immunitaires spléniquestelles que les lymphocytes T CD4 et les NKT. Un effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé auniveau du côlon transverse, mais pas au niveau des lésions dans le côlon distal. Ces résultatsprésentent des implications thérapeutiques : la NSV basse fréquence est actuellement en essaiclinique pour être utilisée comme traitement dans la maladie de Crohn. / Introduction High frequency(30 Hz)vagus nerve stimulation(VNS)has been approved as a treatment for some types of epilepsy and depression in humans. Low-frequency (5 Hz)VNS has also been successful for the treatment of different animal inflammation models, notably digestive inflammation. Recent studies have shown that the anti-inflammatory effect is induced by the activation of the efferent vagal fibers, which secrete acetylcholine in periphery. It links itself to α-7-nicotinic receptors on the macrophages surface, inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines. This pathway is known by the name of the cholinergic anti-inflammatory pathway. However, the mechanism of action of low-frequency VNS remains unclear and other pathways could be involved implicating the central nervous system (CNS) and the immune system. Aim The aim of this study was to evaluate the implication of the CNS and the immune system in the modulation of inflammation induced by low-frequency VNS in an anaesthetized rat model. Firstly, to study the implication of the CNS and the contribution of the afferent vagal fibers during 5Hz VNS, a study using functional magnetic resonance imaging (fMRI) on a «healthy» anaesthetized rat model was carried out. Secondly, an experiment on the effect of VNS on splenic immune cells as well as on the digestive tract was fulfilled on a «healthy» rat model followed by a study on a rat model of colitis induced by intracolonic injection of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS). Results fMRI data brought to light an important role of the afferent vagal fibers. They modulate some structures of the CNS which could contribute to the modulation of digestive inflammation by 5Hz VNS. The studies carried out by FACS on the sub-populations of splenic lymphocytes revealed that other immune cells than macrophages could be implicated by VNS. In the «healthy» rat model, with no digestive inflammation, FACS data show that 3h VNS decreases T CD4 lymphocytes activation and the percentage of NKT in relation to T lymphocytes. These data are in favor of an inhibiting role of VNS on lymphocytes activation and also has an impact on NKT cells which have immunoregulatory properties. 3h VNS does not have the same effect on the rat model of colitis. In fact, the quantification of secreted cytokines by cultured splenocytes show that VNS increases the potential of IL-10(anti-iflammatory)cytokine by splenocytes and particularly splenic T CD4 lymphocytes. In the same way, the anti-inflammatory effect of VNS is seen in the transverse colon (above the lesions): decrease of TNF-α and SOCS3 mRNA and of myeloperoxidase. These results show a role of VNS on the functionality of splenic T CD4 lymphocytes inducing an important secretion of IL-10. 3h low-frequency VNS turns the immune response towards an anti-inflammatory response during the early phase of digestive inflammation. Moreover, VNS anti-inflammatory effect is seen in the transverse colon, above the lesions. Conclusion These results reveal that other pathways implicating different cell types are potentially involved besides the classic cholinergic anti-inflammatory pathway by low-frequency VNS. It implicates CNS by the activation of vagal afferents and splenic immune cells such as T CD4 lymphocytes and NKT cells. An anti-inflammatory effect of VNS is found in the transverse colon (above the lesions) even during the initiation phase of digestive inflammation, but not in the distal colon (in the lesions). These date have therapeutic implications: low-frequency VNS is being clinically tested at the moment as a treatment for Crohn's disease.

Ce travail d’analyse s’intéresse à la construction des différents sujets dans les chroniques de l’écrivain chilien Pedro Lemebel. Suite à la dictature d’Augusto Pinochet et à l’implantation du néolibéralisme la société chilienne s’est profondément transformée. Le chroniqueur interroge ces mutations à partir des sujets participants à cette réalité, mais qui n’ont pas de véritable place dans les discours institutionnels, littéraires et artistiques. Ainsi, le lecteur fait la connaissance de travestis, de prostitués, d’homosexuels, d’enfants de la rue, de vagabonds, de fous, et de femmes des bidonvilles. Nous souhaitons démontrer comment se constituent ces subjectivités invisibles à partir de stratégies discursives qui mettent en évidence les processus de subjectivation imposés par le système économique, politique et social. En outre, la réflexion se porte sur les stratégies privilégiant la corporalité comme discours de résistance, voire de force politique. La recherche s’articule autour de trois axes de réflexion. Nous évoquons la question de la chronique comme l’espace textuel propice au travail sur les subjectivités. Nous abordons ensuite les pratiques d’assujettissement et de constitution vécues par les subjectivités situées à la marge de la société. Celles-ci font du désir et de la mémoire leurs principes fondamentaux. Enfin, nous étudions les diverses stratégies corpo-textuelles liées à la notion de nomadisme et de corps résistants. Ainsi, nous analysons le nomadisme identitaire, les métamorphoses corporelles, la prédominance du discours de la chair et les transformations de l’imaginaire à partir de la corporéité. Sur le plan théorique nous nous appuyons sur les travaux de Michel Foucault, Gilles Deleuze, Félix Guattari et Rosi Braidotti. / The objective of this study is to analyze the construction of various subjects in the chronicles of the Chilean writer Pedro Lemebel. The dictatorship of Augusto Pinochet and the implementation of neoliberalism have profoundly transformed Chilean society. The author retrieves these transformations from the subjects who participate in this reality, and who have no real place in the institutional, literary and artistic discourse. We meet cross-dressers, prostitutes, homosexuals, street children, vagabonds, mentally disturbed individuals, and women from the slums. We want to demonstrate how these invisible subjects represent the discursive strategies invoked to highlight the processes of subjection imposed by the economic, political and social system. Furthermore, how do these strategies emphasize corporeality as a means of resistance discourse or even possibly a political force? The research is based on three lines of thought. We discuss the questions of whether the author is the textual space most conducive to explore the individual subjects. We then address the mode of subjection and constitution by subjects (subjectivity) at the fringes of society. These groups have made desire and memory their fundamental principles. Finally, we study the various text strategies related to the concept of “nomadic theory” and “resistant body”. Thus, we analyze the notion of being nomadic as part of one’s identity, bodily metamorphosis, the dominance of the flesh and the transformation of the imaginary order issued from the corporeality. Theoretically, we take as reference the work of Michel Foucault, Gilles Deleuze, Felix Guattari and Rosi Braidotti

L’utilisation d’agents anti-TNF a grandement amélioré la prise en charge de certaines maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Cependant, le quart des patients environ ne vont pas répondre au traitement ou présenteront une perte de réponse secondaire. Des marqueurs prédictifs de réponse sont nécessaires afin limiter les effets secondaires et les coûts inutiles en ciblant les patients qui pourraient être améliorés par les anti-TNF. Ces travaux de recherche se sont dans un premier temps concentrés sur l’importance de l’immunogénicité de ces traitements. Des anticorps anti-médicaments (ADAs) étaient bien associés à un taux bas d’anti-TNF avec des conséquences cliniques en termes de perte de réponse clinique et d’absence de cicatrisation muqueuse dans les MICI. Des seuils cliniques d’interprétation des tests biologiques pour la détection du médicament et de ses anticorps ont pu être définis et correspondent à 4.9 μg/ml pour l’infliximab et 200 ng/ml pour les ADAs. Ces résultats obtenus par ELISA sont bien corrélés avec les tests fonctionnels réalisés en parallèle et confirment l’intérêt de cette technique dans ce dépistage. Les ADAs étaient diminués par traitement immunosuppresseur concomitant. Ensuite, la persistance d’une infection chronique mise en évidence par des anticorps anti-bactériens a été évaluée en tant que marqueur prédictif de réponse aux anti-TNF. Aucun résultat statistiquement significatif n’a pu être relevé sur ces premières données, que ça soit pour les anticorps dirigés contre la flore intestinale pour les MICI ou contre le microbiote oral dans la PR. Seul un taux élevé de MMP-3 à l’initiation de l’infliximab chez les patients PR prédisait d’une bonne réponse clinique selon les critères de l’EULAR par la suite / The use of anti-TNF agents has greatly improved the management of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), or chronic inflammatory bowel disease (IBD). However, about a quarter of patients will not respond to treatment or will present a secondary loss of response. Predictive biomarkers of response are needed to reduce side effects and unnecessary costs by targeting patients that could be improved by anti-TNF. This research work was initially focused on the importance of immunogenicity of these treatments. Anti-drug antibodies (ADAs) were well associated with low levels of anti-TNF with clinical consequences in terms of loss of clinical response and absence of mucosal healing in IBD. Clinical thresholds for drug and ADAs have been defined and correspond to 4.9 μg/ml for infliximab and 200 ng/ml for ADAS. These results obtained by ELISA correlate well with functional tests done in parallel, and confirm the value of this technique for screening. The ADAs were decreased with concomitant immunosuppressive therapy. Then, the persistence of chronic infection as evidenced by anti-bacterial antibody was evaluated as a predictive marker for response to anti-TNF. No statistically significant results could be raised on these first data, for antibodies against the intestinal flora in IBD or against the oral microbiota in RA. Only high levels of MMP-3 at the initiation of infliximab in RA patients predicted a good clinical response according to the EULAR criteria

Le diagnostic des pathologies du tube digestif pouvant favoriser la survenue du cancer colorectal(CCR) telle que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est un enjeu majeur de santé public. Un meilleur suivi du patient – impactant notamment le pronostic vital – et une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces maladies reposent en partie sur l'émergence de nouvelles techniques diagnostiques. Dans ce contexte, ce manuscrit décrit les développements instrumentaux et méthodologiques combinant séquentiellement au sein d'un même protocole un examen par IRM endoluminale avec un examen associant l'endoscopie conventionnelle, la spectrophotométrie optique et l'endomicroscopie confocale. Les capteurs et procédures développés ont été caractérisés in vitro sur des modèles organiques puis évalués au cours de deux suivis longitudinaux sur un modèle de colite induite chimiquement chez le petit animal. Cette démarche s'inscrit dans les développements récents de techniques multimodales applicables chez des modèles animaux pour des études méthodologiques ou chez l'Homme. La première partie du manuscrit décrit un panorama de l'anatomie rectocolique ainsi que des MICI et du CCR. Les moyens diagnostics actuels utilisés de manière régulière en clinique sont également présentés. La seconde partie décrit précisément les développements instrumentaux et méthodologiques réalisés en IRM et en optique ainsi que les différentes études in vivo qui ont été menées afin d'évaluer le potentiel de la multimodalité IRM – optique. Enfin, la troisième partie de ce manuscrit présente et discute les résultats obtenus au cours de ces différentes études pour les différentes modalités. En conclusion, l'apport de nouveaux outils diagnostiques tels que présentés dans ce manuscrit permettant d'accroître la sensibilité de détection et de caractérisation des lésions tissulaires colorectales est démontré / The diagnosis of gut-inflammatory conditions such as inflammatory bowel disease (IBD), that may lead into colorectal cancer (CRC), is a major public health issue. The emergence of novel imaging-based diagnosis technics helps to improve patients’ following-up but also the growth mechanisms of such conditions. In this context, the present manuscript describes a protocol that includes sequentially endoluminal MRI examination with conventional endoscopy, optical spectroscopy and confocal endomicroscopy. The dedicated developed instrumentation has been first characterized on organic models and then evaluated in vivo on a mouse model of colitis during two longitudinal studies. This project aims to propose methodological developments offering new ways of investigating complex mechanisms on mouse models and that could be further transposed to Human. The first part of this manuscript describes an overview of the colon and rectum anatomy as well as the main characteristics of IBD and CRC. The diagnostic imaging tools that are mainly use in clinical environment for the detection, description and staging of colorectal abnormalities are then presented. The second part describes the development of endoluminal MRI with dedicated coils and the development of optical modalities. In order to assess the potential of the proposed protocol, the different in vivo studies carried out during this project are detailed. Finally, the last part of the document shows and discusses the results obtained for each and cross modalities in this context. In conclusion, bringing new ways of imaging gut diseases to increase the sensitivity of the diagnosis and enhance the morphological description of colorectal abnormalities was demonstrated

Hhip (Hedgehog interacting protein), un antagoniste de la voie de signalisation Hegehog (Hh) a était devouverte comme un antagoniste des 3 ligands Hh, soit Sonic (Shh), Indian (Ihh) et Desert (Dhh). La protéines Hhip régularise la fonction cellulaire autant par voie (Hh) canonique que non-canonique. Elle est formée de 700 acides aminés et est fortement exprimée dans les tissus riches en cellules endothéliales, comme les reins et le pancréas. Toutefois, son rôle dans le fonctionnement des cellules bêta matures soit en condition de bonne santé ou de maladie comme dans des conditions d’obésité provoquée par une diète riche en gras ainsi que son role dans les maladies chronique du rein et la dysfonction rénale. Les souris en déficience de Hhip (Hhip-/-) ont une malformation des ilots pancréatiques (une diminution de 45% des ilots et de 40% de la prolifération des cellules beta) et un problème pulmonaire qui cause la mort post-natale. L’objectif de notre étude initiale était de démontrer le role de Hhip dans le pancréas, en utilisant un KO corporel entier en réponse à une diète riche en gras (HFD) et la dysfonction des cellules beta in vivo et ex vivo sur des souris hétérozygotes pour Hhip (Hhip+/-) et des souris contrôles (Hhip +/+) Suite à une HFD, toutefois, les souris mâles et femelles HFD-Hhip+/+ ont développé une intolérance sévère au glucose (IPGTT) et cette intolérance a été améliorée chez les souris HFD-Hhip+/-. Associé a cette intolérance, les males HFD-Hhip+/- démontraient une hyperinsulinémie et leur taux d’insuline plasmatique (phase 1 et 2), contrairement aux souris males HFD-Hhip+/+, augmentait de façon significative. Dans les îlots de souris Hhip+/+, l’augmentation de Hhip induite par une HFD a été observée principalement dans les cellules bêta mais aucunement dans les cellules alpha. Sans varier le nombre total d’îlots et la quantité de cellules bêta, les souris mâles HFD-Hhip+/+ avaient un nombre supérieur de gros îlots dans lesquels le taux d’insuline était diminué. La structure de ces îlots était désorganisée, démontrant une évidente invasion des cellules alpha au coeur des îlots bêta, le stress oxidatif (8-OHdG et NADPH oxidase 2 (Nox 2)) est aussi augmentée. En revanche, chez les souris mâles HFD-Hhip+/-, il a été possible d’observer une augmentation du nombre de petits îlots, de la prolifération des cellules bêta, et aussi de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS), une amélioration du stress oxidatif et un maintien de l’intégrité des îlots ont été démontré. In vitro, la protéine recombinante Hhip (rHhip) a accentué le stress oxidatif (Nox2 et l’activité de NADPH oxidase 2) et a causé une diminution du nombre de cellules bêta ; par contre, le siRNA-Hhip augmente le GSIS et abolit la stimulation de l’expression du gène Nox2 induite par le palmitate de sodium (PA)-BSA. Grace a ces observations, il est démontré que les genes Hhip pancréatiques inhibe la sécrétion d’insuline en altérant la structure des ilots et en favorisant l’expression du gene Nox2 dans les ilots en réponse à la dysfonction des cellules beta suite a une diète riche en gras HFD. Le diabète engendre des risques élevés de complication tel que des problèmes chroniques des reins caractérisés par une perte graduelle des fonctions rénales. Cette situation a été récemment reliée au taux élevé d’obésité. On a aussi démontré dans notre modèle de diabète gestationnel que l’augmentation de Hhip causait des irrégularités durant la néphrogénèse des rejetons [127]. Ensuite, nos données récentes démontrent que, chez les souris adultes, l’hyperglycémie a provoqué une forte expression du gene Hhip rénales causant ainsi l’apoptose des cellules épithéliales des glomérules et la transition endothéliale à mésenchymateuse (EndoMT) - liée à fibrose rénale [128]. Dans l’étude présente, on a établi que la surexpression de Hhip dans les cellules des tubules proximaux rénaux contribuait au développement initial des problèmes chroniques des reins suite a une HFD de 14 semaines. Un gain de poids significatif a été observé chez les souris du groupe HFD comparativement aux groupes ND. Les souris du groupe HFD ont développé une intolérance au glucose mais sans changement apparent à la sensibilité à l’insuline ni à l’hypertension (pression arterielle) même si ces souris mâles avaient des légers dépôts du gras périrénal. Les fonctions rénales telle que mesurées par le taux de filtration glomérulaire restaient normales dans tous les groupes révélant ainsi que ces deux facteurs (HFD et surexpression de Hhip) n’avaient aucune influence sur l’hyperfiltration rénale. Néanmoins, la morphologie rénale a révélé que les souris du groupe HFD présentaient une lésion infraclinique et des signes de vacuolisation tubulaire et des lésions par rapport aux souris ND. Cette pathologie de lésion tubulaire et de vacuolisation était plus prononcée chez les souris transgéniques (Hhip-Tg) que chez les souris non-Tg, ce qui favorisait l'apoptose des cellules tubulaires bénignes et un stress oxydatif accru. En conclusion, l'obésité provoquée par l'HFD a eu des effets néfastes sur la tolérance au glucose et de légères modifications morphologiques des reins, caractérisées par la présence d'une néphrose osmotique, une augmentation du stress oxydatif rénal et une apoptose pouvant être induites par une augmentation de la FABP4 rénale. Cela a été exacerbé par la surexpression de Hhip dans les tubules rénaux proximaux. / Hedgehog interacting protein (Hhip), a signaling molecule in the Hedgehog Hh pathway, was originally discovered as a putative antagonist of all 3 secreted Hh ligands, i.e., Sonic (Shh), Indian (Ihh), and Desert (Dhh). Hhip regulates cell function via either canonical- or non-canonical Hh pathway. Hhip encodes a protein of 700 amino acids, and is abundantly expressed in vascular endothelial cell-rich tissues, including the pancreas, and kidneys. To date, less is known about Hhip’s expression pattern in mature islet cells, and its function under normal and/or disease conditions, such as diet induced-obesity, as well as its role in chronic kidney disease, and kidney dysfunction. Hhip null mice (Hhip-/-) display markedly impaired pancreatic islet formation (45% reduction of islet mass with a decrease of beta cell proliferation by 40%), however Hhip-/- mice die shortly after birth mainly due to lung defects. In our first study, we systemically studied the role of pancreatic Hhip expression by using a whole body knock out in response to 8 weeks high fat diet (HFD) insult, and HFD-mediated beta cell dysfunction in vivo, ex vivo and in vitro using heterozygous (Hhip+/-) vs. wild type (Hhip+/+) mice. Both HFD-fed Hhip+/+ male and female mice developed severe glucose intolerance (IPGTT), which was ameliorated in male and female HFD-Hhip+/- mice. Associated with this glucose intolerance, was hyperinsulinemia, which was observed only in HFD-fed male Hhip+/- mice. HFD-fed Hhip+/- mice had high levels of circulating plasma insulin in both insulin secretion phases compared to HFD fed Hhip+/+ mice. In the pancreas, Hhip expression was increased in the islets of HFD-Hhip+/+ mice, mainly co-localized in beta cells and none in alpha cells. While maintaining the total islet number, and beta cell mass, male HFD-Hhip+/+ mice had a higher number of larger islets, in which insulin content was reduced; islet architecture was disoriented, with evident invasion of alpha cells into the central core of beta cells; and an evident increase in oxidative stress markers (8-OHdG and NADPH oxidase 2 (Nox 2)). In contrast, male HFD-Hhip+/- mice had a higher number of smaller islets, with increased beta cell proliferation, pronounced glucose stimulated insulin secretion (GSIS), ameliorated oxidative stress and preserved islet integrity. In vitro, recombinant Hhip (rHhip) dose-dependently increased oxidative stress (Nox2 and NADPH activity), and decreased the number of insulin-positive beta cells, while siRNA-Hhip enhanced GSIS, and abolished the stimulation of sodium palmitate (PA)-BSA on Nox2 gene expression. We believe our data highlights a novel finding as to how pancreatic Hhip gene inhibits insulin secretion, by altering islet integrity, and promoting Nox2 gene expression in beta cells in response to HFD-mediated beta cell dysfunction. Diabetes presents high risk factors associated with complications such as chronic kidney disease (CKD) characterized by a gradual loss in kidney function. The increased incidence of diabetic related kidney complications has been recently correlated with increase rate of obesity. We recently established that impaired nephrogenesis in kidneys of offsprings of our murine model of maternal diabetes was associated with upregulation of Hhip gene expression [127]. Subsequently, our recent data also shows that hyperglycemia induced increased renal Hhip gene expression in adult murine kidneys leading to apoptosis of glomerular epithelial cells and endothelial to mesenchymal transition (Endo-MT) - related renal fibrosis [128]. In this current study, we demonstrated how Hhip overexpression in renal proximal tubular cells, contributes to early development of chronic kidney disease after 14 weeks of HFD. Mice in HFD-fed groups showed significantly greater weight gain as compared to mice in ND fed groups. IPGTT revealed that HFD fed mice also developed glucose intolerance, with no apparent changes in insulin sensitivity. HFD did not impact hypertension, even though we had a modest trend of increase in perirenal fat deposit in the HFD fed subgroups. Renal function as measured by the glomerular filtration rate was normal in all four subgroups, indicating that neither HFD, nor Hhip overexpression promoted renal hyperfiltration. Nonetheless, renal morphology revealed HFD kidneys had subclinical injury, presented signs of tubular vacuolization and damage compared to ND fed mice. This pathology of tubular damage and vacuolization was more pronounced in HFD-fed transgenic (Hhip-Tg) mice compared to non-Tg mice, and this promoted mild tubular cell apoptosis and enhanced oxidative stress. In conclusion, HFD feeding-induced obesity led to detrimental effects on glucose toleranc,e and mild morphological changes in kidneys, characterized by the presence of osmotic nephrosis, increased renal oxidative stress, and apoptosis which might be mediated by an increase in renal FABP4. This was exacerbated by the over-expression of Hhip in the renal proximal tubules.

Dans ce projet nous nous intéresserons à la création d’un nouveau modèle permettant de simuler des enregistrements extracellulaires de l’activité électrique neurale dans le système nerveux périphérique. Ce modèle fut développé pour permettre une meilleure compréhension de l’impact des différentes propriétés des interfaces sur la qualité des signaux recueillis. Ce projet fut en particulier conduit pour répondre au contexte actuel qui voit le développement de nombreuses applications dans le domaine des neuro-prothèses et autres interfaces neurales à but biomédical. Nos intentions étaient de fournir un nouvel outil permettant de mieux comprendre les particularités des interfaces existantes ou d’aider à leur amélioration et à la planification de futures innovations. Ce modèle est construit comme la synthèse de la compréhension actuelle des différents rouages biophysiques impactant les enregistrements. Sa structure peut être perçue comme l’assemblage de différents sous-systèmes interconnectés et représentant chacun une dimension du processus. Il s’avère particulièrement efficace pour l’analyse comparative des performances entre diffèrent types/géométries d’électrodes invasives. Dans ce document, nous nous efforcerons d’expliquer en détail la structure et les paramètres de notre modèle. Nous décrirons ensuite les différents tests que nous avons entrepris pour sa validation expérimentale, ainsi que les différentes voies d’applications que nous avons commencé à explorer. Nous finirons par décrire les améliorations qui nous sont apparues comme nécessaires ou possibles et par une discussion sur les ouvertures futures offerte à ce domaine de recherche. / Neural interfaces are becoming a newly dynamic and promising field especially thanks to the numerous applications they could have in the biomedical domain. A great deal of these applications requires a monitoring of targeted neural activity. Among the different technologies available for such recording practice, chronic electrodes implanted in the peripheral nervous system offer a good compromise on the resolution versus invasiveness technological constraint. A large array of electrodes has been developed in this intention but there is still only a limited comprehension of their recording principles and weakness. This makes difficult any targeted improvement of the electrodes and led this field to be mainly dominated by a trial and error empirical approach simultaneously costly in funds, animal lives and time. In particular, intrafascicular electrodes, while providing exiting results for stimulation, have often failed in recordings. These electrodes typically show interesting recording performance right after implantation but have rapid decline of their efficacy up to the points that they often become useless after a few weeks. Such performance proves problematic as they drastically limit the transfer of experimental results to human applications. The extent of our work has been the development of a theoretical framework for the study of implantable electrodes. Our goal here has been to construct a model that could be used as a platform to better understand implanted electrode and compare their performance and possible improvement. We focused our work on intrafascicular electrode for the peripheral nervous system. However, our procedure could easily be applied to other type of interface. During this project we first constructed a detailed model of the recording biophysical process happening at the peripheral nerve electrical interface. This model encompasses all the mechanism known to influence the quality and shape of neural activity recordings. We have then recreated within our model specific controlled experiments and by comparing the properties of the simulated recording with their experimental counterparts demonstrated the potency of our approach to produce bio-plausible signals. This validated our model as an in silico alternative to compare and test electrodes. We then further developed this model to also simulate some of the changes happening in the nerve post implantation. In particular, we found that the growth of the fibrotic scar could already explain a large part of the signal degradation happening in the first weeks. Then to demonstrate the adaptability of this model we used it to compare the performance of the main type of electrodes implanted nowadays peripherally. Finally, as the main weakness of our model relied in its relative complexity and the related long computing time, we started to analyze how this model could be simplified without losing the precision necessary for the intended applications. In conclusion, this project led to the creation of a model which in its current form can be used as an in silico platform to test and compare electrodes. This will facilitate the planning and development of future peripheral neural interface by proving both more economical and informative that current strategies. Conjointly, we opened the way to future improvement of our model, leading to more practicality.

Lorsque la protéine GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) est surexprimée dans les cellules dendritiques (DC), elles acquièrent un phénotype tolérogène vecteur d’une fonction immunorégulatrice, notamment par l’induction de lymphocytes T CD4+ régulateurs de type Tr1. Au niveau moléculaire, GILZ peut être induite dans les DC par des signaux extracellulaires anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-b, mais aussi par un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).L’expression de GILZ dans les DC peut être dérégulée dans des immunopathologies qui reposent sur un déséquilibre du ratio T CD4+ effecteurs / T CD4+ régulateurs comme dans les allergies médiées par les IgE, les cancers.Compte tenu du rôle central joué par les DC dans la mise en œuvre des réponses immunitaires et leur dérégulation dans les infections virales chroniques, nous avons exploré l’expression et la fonction de la protéine GILZ dans les DC dans le cas de l’infection par le VIH-1, chez des patients en phase chronique et sous trithérapies efficaces mais aussi chez des patients elite controllers qui contrôlent naturellement l’infection et préservent des DC immunogènes tout en contrôlant le niveau d’inflammation. Nos données apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes de modulation des DC dans l’infection chronique par le VIH-1, entre l’immunogénicité bénéfique des DC d’elite controllers qui expriment faiblement GILZ et la tolérance délétère des DC de patients sous trithérapies efficaces qui expriment fortement GILZ. Ces découvertes peuvent potentiellement trouver des applications en vaccination, les DC jouant également un rôle crucial dans des stratégies vaccinales. / When the GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) protein is overexpressed in dendritic cells (DC), they acquire a tolerogenic phenotype that support an immunoregulatory function, notably inducing regulatory CD4+ T cells of a Tr1 type. At the molecular level, GILZ can be induced by anti-inflammatory extracellular signals like IL-10 and TGF-b, as well as by some pro-inflammatory signals (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).A deregulation of GILZ expression in DC has been reported in immune pathologies relying on a disequilibrium between effectors and regulatory CD4+ T cells like allergic diseases and cancers.Considering the central role played by DC in the implementation of immune responses and their deregulation in chronic viral infections, we explored GILZ expression and function in DC in the context of HIV-1 infection, in chronically HIV-1-infected patients under efficacious antiretroviral therapies and in elite controllers that naturally control the infection and preserve immunogenic DC while controlling the level of inflammation. Our data bring new knowledge on the mechanisms of modulation of DC in the chronic infection by HIV-1, between beneficial immunogenicity of DC from elite controllers that barely express GILZ and deleterious tolerance of DC from patients under efficacious antiretroviral therapies that strongly express GILZ. These discoveries may potentially found applications in vaccination, DC also playing a crucial role in vaccine strategies.