La lutte contre le cancer est certainement l’un des défis majeurs de ce 21ème siècle. Les résistances qui émergent contre les agents de thérapie ciblée présentent un aspect particulièrement épineux de cette problématique. La thèse présentée ici s’inscrit dans ce cadre. Elle vise à développer des molécules bioactives pouvant circonvenir les résistances apparues contre les traitements de certaines hémopathies malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Après avoir mis au point une méthodologie de synthèse monotope permettant de transformer un azoture en un 5-alcynyl-1,2,3-triazole, nous avons synthétisé deux séries de produits : nucléosidique et non nucléosidique. Pour chacune de ces séries, des relations structure-activité ont été établies. Après plusieurs cycles d’optimisation, trois composés lead très efficaces contre des lignées cellulaires résistantes de LMC et SMD, ont été sélectionnés. De surcroît, leur mode d’action s’est révélé très intéressant : il repose (partiellement ou entièrement, suivant le composé) sur un processus cellulaire qui connaît un véritable regain d’intérêt, à savoir l’autophagie. Une évaluation in vivo a été réalisée et a permis de valider l’activité prometteuse de notre composé lead nucléosidique. Par ailleurs, des études visant à déterminer la localisation intracellulaire et les cibles moléculaires de nos produits sont actuellement en cours / The fight against cancer is certainly one of the biggest challenges of the 21st century. Resistance that comes up against targeted therapy agents presents a particularly important aspect of this issue. The thesis presented here takes part within that framework. It aims at developing bioactive molecules able to circumvent resistance that have emerged against the treatment of certain hematological malignancies: chronic myeloid leukemia (CML) and myelodysplastic syndrome (MDS). Having developed a one-pot synthesis methodology that converts azides into 5-alkynyl-1,2,3-triazole, we synthesized two series of products: nucleosidic and non-nucleosidic. For each of these series, structure-activity relationships have been established. After running several cycles of optimization, three lead compounds particularly active on resistant cell lines of CML and MDS were selected. Further, their mode of action proved to be very interesting. It is based (partially or fully, depending on the compound) on a cellular process, which is experiencing a real renewed interest, the autophagy. An in vivo evaluation confirmed the promising activity of our nucleosidic lead compound. Moreover, studies aiming at determining the intracellular localization and molecular targets of our products are currently in progress

Contexte : Chez les adolescents, les troubles de santé mentale sont fréquemment associés à des troubles liés à l’usage de substances psychoactives. Ce double diagnostic complique le traitement et le pronostic des patients, en entraînant par ailleurs des coûts effarants pour la société. Selon la récente littérature ainsi que les priorités que les gouvernements fédéral et provincial de la santé se sont fixés, une approche intégrée des soins est celle à privilégier dans la prise en charge globale des troubles concomitants. Trois études randomisées contrôlées ont démontré qu’une intervention ciblée à certains profils de personnalité à haut risque de problèmes de consommation (Désespoir/Pensées négatives, Impulsivité, Sensibilité à l’anxiété, Recherche de sensations fortes), et prédisposant également à des troubles psychiatriques, réduit la consommation excessive d’alcool, la quantité et la fréquence de consommation ainsi que les problèmes liés à celle-ci. Dans ce mémoire, il a été postulé qu’une intervention brève ciblée à des facteurs de risque communs aux troubles concomitants, soit ces différents profils de personnalité, et visant la prévention et la réduction de la consommation et problèmes associés aurait aussi un effet bénéfique chez une population clinique psychiatrique d’adolescents. Méthode : Pour tester cette hypothèse, deux études ont été conduites dans le cadre de ce mémoire. Dans la première, ce sont des données d’une cohorte déjà existante d’adolescents en milieu scolaire qui ont été analysées afin de déterminer si parmi ces adolescents, ceux à haut risque de problèmes de consommation et présentant des symptômes de problèmes psychiatriques pourraient bénéficier de cette intervention brève. La même intervention a ensuite été testée auprès d’un échantillon d’adolescents en milieu clinique; cette étude, qui constitue la deuxième partie de ce mémoire, s’est déroulée au sein d’un département psychiatrique en centre hospitalier. Résultats : La première étude a permis de démontrer que les adolescents à haut risque de problèmes de consommation présentant des symptômes dépressifs et anxieux bénéficiaient tout autant de l’intervention. Ceux présentant des symptômes d’hyperactivité/impulsivité et problèmes de conduite en ont quant à eux bénéficié autant sinon davantage, les effets étant d’ailleurs plus prononcés pour certaines variables de consommation chez les adolescents présentant davantage de symptômes externalisés. Dans la seconde étude, aucun résultat significatif n’a pu être obtenu quant aux variables de consommations ou de problèmes de santé mentale. Les adolescents ayant reçu l’intervention ont davantage répondu au suivi à 6 mois comparativement à ceux n’ayant pas reçu l’intervention (p =0,003). Conclusion : La première étude est prometteuse quant à l’applicabilité de l’intervention chez des jeunes présentant des symptômes de problèmes psychiatriques. En ce sens, l’absence de résultat significatif pour la seconde étude pourrait possiblement être en partie due à une attrition à 6 mois plus substantielle que celle attendue et donc aux limites statistiques encourues. Cependant, il est aussi possible que l’intervention telle qu’elle a été offerte n’était pas suffisamment approfondie ou n’adressait pas suffisamment d’enjeux propres à cette population clinique. Il a néanmoins pu être observé que l’évaluation et l’organisation des soins des patients n’incluaient pas d’emblée la prise en charge de leur consommation ou problèmes associés. La coordination entre clinique et recherche devrait être optimisée, autant pour supporter la mission que se sont donnée les gouvernements d’harmoniser ces deux dimensions, que pour suivre leurs recommandations quant à la nécessité de prioriser une intégrité des soins chez les patients souffrant de troubles concomitants. / Background: In adolescents, mental health disorders frequently co-occurs with substance misuse, a dual diagnosis that tends to complicate the patient’s treatment and prognosis, resulting in astounding costs for society. Thus, it is critical to investigate how to prevent and reduce substance use problems in this population and optimize their global treatment. According to recent literature and to health provincial and federal governments’ priorities, an integrated services approach has been identified as the strategy to favour. In three randomised-controlled trials, brief personality-targeted interventions have shown to be effective in preventing adolescent onset and growth of drinking, binge-drinking and drinking problems. The personality profiles targeted (Hopelessness/Negative thinking, Impulsivity, Anxiety-Sensitivity, Sensation Seeking) play an important role in the onset and development of both substance misuse and psychiatric symptoms. In this thesis, we hypothesized that brief personality-targeted interventions aiming to prevent and reduce substance misuse in a high-risk population would also benefit a psychiatric clinical sample of adolescents. Methods: To test this hypothesis, 2 studies were conducted as part of this thesis. In the first one, data from an existing sample of adolescents from a school cohort were analysed to determine if among these students, those at high risk of alcohol misuse and presenting with psychiatric symptoms could benefit from this brief intervention. The same intervention was then delivered to a clinical sample of adolescents; this second study was conducted in a psychiatric department in a hospital setting. Results: The first study showed that the intervention was as effective regardless of whether the adolescents reported depression and anxiety symptoms; these symptoms did not moderate the intervention effects on substance misuse and associated problems. However, reporting hyperactivity/impulsivity symptoms and conduct problems did significantly moderate the intervention effects on some drinking outcomes, showing mainly more beneficial intervention effects in adolescents reporting higher levels of externalizing symptoms. In the second study, no significant intervention effects were found regarding substance use and psychiatric symptoms outcomes. Adolescents who received the intervention significantly had higher rates of follow-up compared to those who did not receive the intervention (p =0,003). Conclusion: The first study is promising regarding the applicability of the intervention with adolescents with psychiatric disorders’ symptoms. In that sense, the lack of significant findings in the second study could potentially be explained by attrition and small sample size at follow-up and therefore to the statistical limits encountered. It is also possible that the intervention as delivered did not address the issues specific to this clinical population in enough depth. Nevertheless, it was observed that the evaluation and organization of patient care did not simultaneously include support for patients’ substance use or associated problems. The coordination between treatment and research should be optimized, not only to support the stated mission of governments to harmonize these two dimensions, but also to follow their recommendations as to the need to prioritize the integration of care for patients with comorbid disorders.

Les personnes en situation d’itinérance, principalement des hommes, représentent pour certains une culture au sein de laquelle on identifie des personnes atteintes de troubles concomitants de santé mentale et d’abus de substances. Déjà vulnérables de par leur statut domiciliaire précaire, les personnes atteintes de cette concomitance le sont davantage et tendent à être plus isolées de leur famille que celles ne rencontrant pas cette double problématique. Le soutien familial est toutefois reconnu comme un élément favorisant l’engagement de comportements de santé et réduisant l’itinérance. Le but de cette étude était alors de décrire, du point de vue des hommes en situation d’itinérance atteints de troubles concomitants de santé mentale et d’abus de substances, les relations qu’ils entretiennent avec leur famille. Pour ce faire, le devis choisi fût une ethnographie ciblée. Différents degrés d’observation participante au sein de la Mission Old Brewery et des entrevues avec neuf informateurs-clés ont été les principales méthodes de collecte des données. L’analyse des données qualitative était soutenue par le guide proposé par Roper et Shapira (2000) ainsi que l’épistémologie constructiviste et l’approche systémique familiale de Calgary (Wright & Leahey, 2013) qui furent les cadres de référence de cette étude. Les résultats font ressortir trois thèmes explicitant 1) l’influence du contexte de vie dans les relations familiales, 2) la teneur conflictuelle de ces relations ainsi que 3) le soutien familial perçu. Finalement, des recommandations pour la pratique infirmière ainsi que des pistes pour de futures recherches sont suggérées. / Homeless people are largely represented of men and account for some culture in which we identify people with co-occurring mental health and substance abuse. Already vulnerable because of their precarious housing status, people with this conjunction are even more vulnerable and tend to be more isolated from their families than those who don’t meet this dual challenge. Family support is however recognized as an element favoring the commitment of health behaviors and reducing homelessness. The purpose of this targeted ethnography was to described, in terms of men experiencing homelessness suffering from co-occurring mental health and substance abuse, their relationships with their families. Different degrees of participant observation in the Old Brewery Mission and interviews with nine key informants were the main data collection methods. The analysis of qualitative data was supported by the guide proposed by Roper and Shapira (2000) and constructivist epistemology and the family systematic approach of Calgary (Wright & Leahey, 2013) who were the frameworks of this study. The results highlight three themes explaining 1) the influence of the living environment in family relationships, 2) the conflictual content of these relations and 3) the perceived family support. Finally, recommendations for nursing practice and ways to future research are suggested.

Les furocoumarines sont des composés phénoliques impliqués dans la défense contre les herbivores. Ces molécules sont majoritairement décrites dans quatre familles botaniques, notamment les Rutaceae, dont font partie les agrumes. Ces molécules sont phototoxiques ce qui peut poser des problèmes pour leur utilisation comme par exemple en cosmétique ou en phytothérapie. D’autre part, en cas d’ingestion par exemple via la consommation de jus de certains agrumes, elles ont responsables de l’inhibition d’enzymes de détoxication comme le CYP3A4 humain. Cela peut conduire à des surdosages médicamenteux connus sous le nom d’Effet Pomelo. Ce travail de thèse a consisté à réfléchir et à développer, des outils qui permettront de générer de manière ciblée des variétés de pomelo qui ne produisent plus de furocoumarines. Nous avons abordé l’ensemble des étapes essentielles pour la mise en place d’une stratégie global : i) des méthodes reproductibles ont été développées pour la production de protoplastes et de cultures cellulaires de pomelo Star Ruby ; ii) des conditions de transformation de protoplastes par électroporation ont également été mises au point ; iii) finalement, pour inhiber de manière spécifique la voie de biosynthèse des furocoumarines, nous avons choisi de mettre en œuvre une approche d’édition de génome en utilisant une méthodologie CRISPR/Cas9. La mise au point de la méthode a été réalisée avec un gène codant pour une umbelliferone 6-dimethylallyl transférase. Les résultats obtenus indiquent que la stratégie est envisageable. Pour renforcer la stratégie CRISPR/Cas9, nous avons mis en œuvre une démarche d’identification de gènes cibles additionnels. En utilisant une approche de data mining de bases de données génomiques et transcriptomiques nous avons identifié 18 séquences candidates, potentiellement impliquées dans la voie de biosynthèse des furocoumarines. L’expression hétérologue des protéines correspondantes et leur caractérisation fonctionnelle a permis de montrer que CYP706J12 est en mesure de métaboliser l’hérniarine, une coumarine. Ce résultat apporte des éléments pour émettre des hypothèses sur l’évolution convergente de la synthèse des coumarines et des furocoumarines chez les végétaux supérieurs. / Furanocoumarins are phenolic compounds involved in defense against herbivores. These molecules are mainly described in four botanical families. Rutaceae, one of those families, includes Citrus species. Furanocoumarins are phototoxic compounds, which can be problematic for their use in cosmetics or in phytotherapy. Furanocoumarin ingestion via citrus juice consumption, may inhibit human enzymes of detoxification, such as human CYP3A4. This can lead to drug overdoses known as the “Grapefruit Juice Effect”. This work consisted in the development of tools that will allow to generate new varieties of pomelo that no longer produce furanocoumarins by targeted genome edition. We have covered the essential steps for the implementation of a global strategy: i) reproducible methods have been developed for the production of protoplasts and cell cultures of Star Ruby grapefruit; ii) conditions for protoplast transformation by electroporation have also been developed; iii) finally, to specifically inhibit the furanocoumarin biosynthetic pathway, we chose to implement a genome editing approach using a CRISPR / Cas9 methodology. The development of the method was carried out with a gene encoding umbelliferon 6-dimethylallyltransferase. The results obtained indicate that the strategy is feasible. To strengthen the CRISPR / Cas9 strategy, we implemented a method to identify additional target genes. Using a data mining approach of available genomic and transcriptomic databases we identified 18 candidate sequences potentially involved in the furanocoumarin biosynthetic pathway. Heterologous expression of the corresponding proteins and their functional characterization made it possible to show that CYP706J12 is able to metabolize herniarin (a coumarin). This result provides elements to hypothesize about the convergent evolution of coumarin and furanocoumarin synthesis in higher plants.

Objectifs: Malgré leur grande hétérogénéité histologique et moléculaire, la prise en charge clinique des carcinomes ovariens de haut-grade (COHG) reste peu variable. Le pronostic sombre de cette pathologie implique un réel besoin des nouvelles thérapies. Au-delà des marqueurs pronostiques histologiques classiques et des enquêtes oncogénétiques, l’objectif de cette étude a consisté à rechercher des cibles moléculaires pharmacologiquement recrutables afin de pouvoir proposer aux patientes un accès à la thérapie innovante et personnalisée. Méthodes: Cette étude a été réalisée chez 53 patientes (pts) (âge moyen 58,9 ans, intervalle 25-87) de COHG histologiquement prouvés dont 45 pts de sous-type séreux. 19 pts ont fait l’objet d’une consultation et d’un test oncogénétique sur la base d’antécédents familiaux / personnel de cancer de sein/ovaire. chez. L’expression de P53 et de PTEN a été évaluée sur des tissus fixés au formol et inclus en paraffine par immunohistochimie. Les mutations somatiques de KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA et MET ont été recherchées par PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) puis vérifiées par NGS (Next Generation Sequencing) sur des extraits d'ADN préparés à partir d'échantillons de tumeurs congelés, prélevés au moment du diagnostic. Résultats: Des mutations germinales de BRCA1 / 2 ont été identifiées chez 7 pts, toutes atteintes des carcinomes séreux. Une mutation du gène KRAS (exon 2), 2 mutations du gène NRAS (exon 3), 6 mutations du gène PIK3CA (exon 5, 10 et 21) et 5 mutations du gène MET (exon 14 et 18) ont été identifiées chez les 53 tumeurs par NGS, dont deux mutations du gène NRAS et 2 mutations du gène PIK3CA détectées précédemment par PCR-HRM. Aucun profil mutationnel multiple n’a été retrouvé. La surexpression de P53 et la perte d’expression de PTEN ont été constatées chez 32 sur 53 (60%) et 19 sur 46 (41%) des tumeurs. L’analyse statistique n’a été réalisée que chez le sous-groupe de pts atteintes des carcinomes séreux à cause de l’effectif de l’étude. Avec un suivi médian de 38 mois (intervalle de 6-93), 35 pts ont eu une rechute de la maladie et 25 pts sont décédées. La survie sans progression à 2 ans est 28%, et la survie globale à 5 ans est 37%. La surexpression de P53 a été trouvée associée à une meilleure chimiosensibilité, une meilleure survie sans progression et une meilleure survie globale. Conclusion: Pour des COHG, au-delà des altérations de P53 et PTEN, des anomalies génétiques somatiques concernant les voies de signalisation PI3K et MAPK ne sont pas rares et peuvent être détectées par NGS. L’identification de ces anomalies somatiques pourrait offrir une possibilité des thérapies ciblées innovantes pour les patientes sur la base d’éléments diagnostics moléculaires. / Objectives: Despite the great histological and molecular heterogeneity, the clinical management of high-grade ovarian carcinoma remains univo-cal. As a major subgroup of ovarian carcinoma, high-grade ovarian carci-nomas (HGOC) need novel therapy. Additionally to conventional histolog-ical prognostic markers and oncogenetic investigations, molecular diag-nostic was performed using PCR-HRM (Polymerase Chain Reaction High Resolution Melting) and NGS (Next Generation Sequencing) to identify "druggable" targets that could provide access to innovative personalized therapy. Methods: This study was performed in 53 patients (pts) (mean age 58.9 years, range 25-87) with histologically proven HGOC of which 45 pts with serous carcinoma. BRCA1/2 germline mutations had been screened in 19 pts with familial/personal history of breast/ovarian cancer justifying on-cogenetic investigations. P53 and PTEN expression was assessed on for-malin fixed paraffin-embedded tissues using immunohistochemistry. So-matic mutations of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and MET were screened using PCR-HRM and then confirmed using NGS on DNA extracts from frozen tumor specimens taken at diagnosis. Results: Seven pts had BRCA1 / 2 germline mutations, all had serous carcinomas. One mutation of KRAS (exon 2), 2 mutations of NRAS (exon 3), 6 mutations of PIK3CA (exon 5, 10 and 21) and 5 mutations of MET (exon 14 and 18) were identified using NGS, of which 2 mutations of NRAS and 2 mutations de PIK3CA detected previously by PCR-HRM, no multiple mutation was detected. P53 overexpression and PTEN loss of expression was detected respectively in 32 of 53 (60%) and 19 of 46 (41%) of all the tumors. Because of the efffective of the study, statistical analyses were restricted to pts with serous carcinoma. With a median follow-up of 38 months (range 6-93), 35 pts had disease progression and 25 pts died during the follow-up. The 2-year progression-free survival (PFS) rate was 28% and 5-year overall survival (OS) rate was 37%. Overexpression of mutant P53 was found to be associated with chemosensitivity and longer PFS and OS. Conclusion: In HGOC, beside P53 and PTEN alterations, somatic genetic abnormalities of PI3K and MAPK signaling pathways can be detected us-ing NGS and provide molecular rationale for targeted therapies, potential-ly offering new therapeutic opportunities to the patients.

Depuis le début des années 2000, les traitements anticancéreux oraux (TAO) sont en développement croissant, notamment dans le cancer du sein. Ils permettent aux patients la prise de comprimés par voie orale à domicile améliorant la qualité de vie. On estime que 10 à 34% des tumeurs du sein sur-expriment la protéine HER2 (HER2+) qui augmente le risque de métastases. Deux thérapies ciblées anti-HER2 sont actuellement disponibles : le trastuzumab, anticorps monoclonal administré par voie intraveineuse et le lapatinib, inhibiteur de tyrosine kinase administré par voie orale. D’après les recommandations de l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES, 2003), les TAO devraient être privilégiées par rapport aux formes intraveineuses prises à l’hôpital lorsque leur efficacité est équivalente. Dans la pratique courante des oncologues, les TAO semblent néanmoins sous-utilisées dans certains cas. En plus des freins médicaux connus (adhésion thérapeutique, gestion des effets indésirables), les TAO induisent une consommation de ressources hopitalières supplémentaires qui n’est pas valorisée dans le modèle de tarification à l’activité (T2A) des établissements hospitaliers, lequel repose sur la nature et la quantité d’activité médicale réalisée. Nous supposons que le modèle de T2A représente un frein économique à l’utilisation des TAO entrainant une disparité d’accès entre les traitements anticancéreux oraux et intraveineux. L’objectif de ce travail de thèse était donc de déterminer le rôle de la T2A dans l’accès des patients aux TAO au moyen d’une évaluation médico- économique de l’impact économique et organisationnel des TAO sur le système de soins. Une revue de littérature a permis de mettre en évidence le rôle du mode de financement des soins sur l’accès aux TAO en France et aux Etats-Unis. L’analyse des bases de données nationales hospitalières du Programme Médicalisé des Systèmes d’Information (PMSI) a permis de quantifier l’enjeu économique de la chimiothérapie pour les établissements de soins et qui représente la deuxième activité des hôpitaux en volume après l’hémodialyse. Le bénéfice lié aux séances de chimiothérapie a ainsi été estimé à 108 millions d’Euros en 2010 pour l’ensemble des établissements publics et privés en France. L’analyse a également permis de simuler le transfert d’allocation de ressources de l’hôpital vers les soins de ville induit par la substitution des séances de chimiothérapie par l’utilisation des TAO. Un modèle comparant le coût du traitement intraveineux (trastuzumab) aux TAO (lapatinib et capécitabine) dans le cancer du sein métastatique HER2+ a confirmé des coûts moindres pour les TAO (17 165€ versus 36 077€ par an et par patient) liés à une économie sur les transports médicalisés mais surtout sur les consommations hospitalières et ce, malgré un coût d’acquisition plus élevé des TAO. Malgré cet impact budgétaire négatif pour les hôpitaux, une étude de préférences (Méthode des Choix Discrets) conduite auprès d’un échantillon de 203 médecins hospitaliers et libéraux a montré que l’efficacité d’un traitement anticancéreux restait le déterminant principal de la décision thérapeutique (β=2,214, p<0,0001). L’étude a toutefois révélé que, aux stades avancés du cancer, la voie d’administration et son coût étaient également associés au choix du traitement (β=0,612, p=0,035 ;β=0,506, p<0,0001). Les résultats montrent donc que le modèle de financement de l’activité hospitalière influence le choix des modalités de traitement même si les critères d’ordre médicaux et environnementaux du patient demeurent des déterminants essentiels dans le choix du recours aux TAO (profil clinique du patient, adhésion thérapeutique, préférences du patient, environnement familial et socio-économique, conditions d’accès à l’offre de soins) / Since the early 2000’s, oral anticancer drugs (OADs) are increasingly available especially for the treatment of breast cancer. This route of chemotherapy administration allows patients to take oral tablets at home improving their quality-of-life. We estimate that 10 to 34% of breast tumors over-express the HER2 protein (HER2+) that increases the risk of developing metastasis. Two anti-HER2 targeted therapies are currently available: trastuzumab, a monoclonal antibody administered intravenously and lapatinib, a tyrosine kinase inhibitor administered orally. According to the recommendations of the National Agency for Accreditation and Evaluation in Health (ANAES, 2003), OADs should be administered when their efficacy is equivalent to the one of intravenous forms taken at hospital. In the current practice of oncologists, OADs seem to be underused in some cases. The medical brakes to the use of OADs (i.e. adherence, management of side effects) are well known. Nonetheless, OADs induce additional hospital healthcare resources which are not taken into account in the hospital payment system that is based on the nature and the quantity of medical activities performed (i.e. per-case payment system (PPS)). We assume that the current model of PPS represents an economic barrier to the use of OADs and which induces a disparity of access between oral and intravenous cancer treatments. The objective of this thesis was to determine the role of the PPS on the patient access to OADs based on a medico-economic evaluation of the economical and organizational impacts of OADs on the health care system. A literature review has highlighted the role of the funding of care on the access to OADs in the French and US healthcare systems. From an analysis of the national hospital database (PMSI database), we have quantified the economic implications of chemotherapy administration that is the second hospital activity in volume after hemodialysis. Earnings associated with chemotherapy sessions have been estimated at 108 million Euros in 2010 for all private and public institutions in France. This analysis also allowed us to simulate the transfer of resources allocation from hospital to community setting induced by the substitution of chemotherapy sessions by the use of OADs. A model comparing the cost of intravenous anticancer drug (trastuzumab) to OADs (lapatinib and capecitabine) in the treatment of HER2+ metastatic breast cancer confirmed the lower costs for OADs (€ 17,165 versus € 36,077 per year per patient). The higher acquisition cost of OADs was offset by the cost savings in terms of medical transportation and hospital resources. Despite this negative budget impact for hospitals, a preference study (Discrete Choice Experiment) conducted among 203 physicians showed that the efficacy of cancer treatment remained the main determinant of the therapeutic decision (β=2.214, p<0.0001). The study has also revealed that, in the advanced stages of cancer, the route of administration and its associated cost was also associated with the treatment choice (β=0.612, p= 0.035; =β0.506, p<0.0001). Overall, the results show that the hospital payment system influences the choice of treatment modalities. Nonetheless, medical criterions related to the patient remain essential in the choice of using OADs (clinical profile of the patient, adherence, patient preferences, familial and socio-economic environment, and conditions of access to health care)

Dans un contexte d'adaptabilité ciblée, l'erreur commise sur une quantité d'intérêt peut être représentée grâce aux erreurs globales des problèmes direct et adjoint. Cette représentation de l'erreur est majorée par la somme des indicateurs d'erreurs élémentaires. Ces derniers sont alors utilisés pour produire des raffinements de maillage optimaux. Dans ces travaux, nous proposons de représenter l’erreur du problème adjoint via un opérateur alternatif. L’avantage principal de notre approche est que lorsque l'on choisit correctement l'opérateur alternatif, la majoration correspondante de l'erreur à la quantité d'intérêt devient plus précise, pour autant l'adaptabilité issue de l'utilisation de ces nouveaux indicateurs s'en trouve améliorée. Ces représentations peuvent être employées pour concevoir des algorithmes adaptatifs en espace (h), en ordre d’approximation (p) ou les deux (hp), basés sur la norme d’énergie ou bien ciblés sur une quantité d'intérêt. Bien que la méthode puisse être appliquée à une large gamme de problèmes, nous nous concentrons tout d’abord sur des problèmes unidimensionnels (1D), comme le problème d’Helmholtz et le problème de convection-diffusion stationnaire à convection dominante. Les résultats numériques en 1D montrent que, pour les problèmes de propagation d'ondes, les avantages de notre méthode sont notoires lorsque l'on considère l'opérateur de Laplace pour la représentation de l'erreur. Plus précisément, les majorations issues de la nouvelle représentation sont plus précises que celles provenant de la méthode classique et ce si l'on considère l'énergie globale ou bien une quantité d'intérêt particulière. Le phénomène est d’autant plus notable lorsque l'erreur de dispersion (pollution) est significative. Le problème 1D de convection-diffusion stationnaire à convection dominante avec des conditions limites de Dirichlet homogènes présente une couche limite qui produit une perte de stabilité numérique. La nouvelle représentation d'erreur délivre des majorations plus précises. Lorsqu’appliquée à une p-adaptabilité ciblée, la représentation d'erreur alternative permet une capture plus efficace la couche limite, malgré les oscillations numériques parasites existantes. Devant ces résultats encourageants, nous nous penchons sur l'équation d'Helmholtz à deux et trois dimensions (2D et 3D). Nous montrons, au travers de multiples simulations numériques, que les majorations fournies par les représentations d'erreur alternatives sont plus précises que celle de la représentation classique. Lorsque l'on utilise les indicateurs d'erreur alternatifs, un processus naïf de p-adaptabilité ciblée converge, tandis que dans les mêmes conditions, la méthode classique échoue et requiert l'utilisation d'un opérateur de projection ou d'autre techniques pour récupérer la convergence. Dans ce travail, nous fournissons également des directives pour déterminer les opérateurs qui fournissent des représentations d’erreur induisant de majorations précises. Des résultats similaires sont aussi établis tant pour un problème 2D de convection-diffusion stationnaire à convection dominante que pour des problèmes 2D ayant des coefficients de matériaux discontinus. Nous considérons un problème de diagraphie ultra-sonique en cours de forage pour illustrer l'applicabilité de la méthode proposée. / In Goal-Oriented Adaptivity (GOA), the error in a Quantity of Interest (QoI) is represented using global error functions of the direct and adjoint problems. This error representation is subsequently bounded above by element-wise error indicators that are used to drive optimal refinements. In this work, we propose to replace, in the error representation, the adjoint problem by an alternative operator. The main advantage of the proposed approach is that, when judiciously selecting such alternative operator, the corresponding upper bound of the error representation becomes sharper, leading to a more efficient GOA. These representations can be employed to design novel h, p, and hp energy-norm and goal-oriented adaptive algorithms. While the method can be applied to a variety of problems, in this Dissertation we first focus on one-dimensional (1D) problems, including Helmholtz and steady state convection-dominated diffusion problems. Numerical results in 1D show that for the Helmholtz problem, it is advantageous to select the Laplace operator for the alternative error representation. Specifically, the upper bounds of the new error representation are sharper than the classical ones used in both energy-norm and goal-oriented adaptive methods, especially when the dispersion (pollution) error is significant. The 1D steady state convection-dominated diffusion problem with homogeneous Dirichlet boundary conditions exhibits a boundary layer that produces a loss of numerical stability. The new error representation based on the Laplace operator delivers sharper error upper bounds. When applied to a p-GOA, the alternative error representation captures earlier the boundary layer, despite the existing spurious numerical oscillations. We then focus on the two- and three-dimensional (2D and 3D) Helmholtz equation. We show via extensive numerical experimentation that the upper bounds provided by the alternative error representations are sharper than the classical ones. When using the alternative error indicators, a naive p-adaptive process converges, whereas under the same conditions, the classical method fails and requires the use of the so-called Projection Based Interpolation (PBI) operator or some other technique to regain convergence. We also provide guidelines for finding operators delivering sharp error representation upper bounds. / En un contexto de adaptatividad orientada a un objetivo, el error en una cantidad de interés está representado a través de los errores globales de los problemas directo y adjunto. Esta representación del error se acota superiormente por una suma de indicadores de error de cada elemento. Estos se utilizan para producir refinamientos óptimos. En este trabajo, proponemos representar el error del problema adjunto utilizando un operador alternativo. La principal ventaja de nuestro enfoque es que cuando se elige correctamente dicho operador alternativo, la correspondiente cota superior se vuelve más cercana al error en la cantidad de interés, lo que permite una adaptatividad más eficiente. Estas representaciones pueden ser utilizadas para diseñar algoritmos adaptativos en h, p o hp, basados en la norma de la energía o para aproximar una cantidad de interés específica. Aunque el método propuesto se puede aplicar a una amplia gama de problemas, en esta tesis doctoral nos centramos primero en problemas unidimensionales (1D), tales como el problema de Helmholtz y el problema estacionario de convección-difusión con convección dominante. Los resultados numéricos en 1D muestran que, para los problemas de propagación de ondas, las ventajas de este método son notorias cuando se considera el operador de Laplace para la representación del error. Específicamente, las cotas superiores derivadas de la nueva representación son más cercanas a la cantidad de interés que las del método convencional. Esto es cierto tanto para la norma de la energía global como para una cantidad de interés particular, especialmente cuando el error de dispersión es significativo. El problema estacionario 1D de convección-difusión con convección dominante y con condiciones de Dirichlet homogéneas tiene una capa límite que produce una pérdida de estabilidad numérica. La nueva representación del error proporciona cotas superiores más cercanas a la cantidad de interés. Cuando se aplica a un algoritmo adaptativo en p orientado a un objetivo, la representación alternativa del error captura antes la capa límite, a pesar de las existentes oscilaciones numéricas no físicas. En esta tesis doctoral, también nos centramos en la ecuación de Helmholtz en dos y tres dimensiones (2D y 3D). Mostramos a través de múltiples experimentos numéricos que las cotas superiores proporcionadas por las representaciones alternativas del error son más cercanas a la cantidad de interés que cuando uno considera la representación clásica. Al utilizar los indicadores alternativos del error, un algoritmo adaptativo en p sencillo converge, mientras que en las mismas condiciones, el método convencional falla y requiere el uso de operadores de proyección o de otras técnicas para recuperar la convergencia. En este trabajo, también determinamos operadores que proporcionan representaciones del error que inducen cotas superiores más ajustadas. Establecemos resultados similares tanto para el problema estacionario de convección-difusión con convección dominante en 2D como para problemas 2D con materiales discontinuos. Finalmente, se considera un problema sónico en pozos petrolíferos para ilustrar la aplicabilidad del método propuesto.

Dans l'imagerie moléculaire par ultrasons, des microbulles sont fonctionnalisées avec des ligands. Après injection intraveineuse, ces microbulles ciblées s'accrochent aux marqueurs présents sur l'endothélium tumoral et permettent une détection non-invasive. Dans cette thèse, l'imagerie moléculaire par ultrasons a été développée pour la détection de la nétrine-1, qui est surexprimée dans 70% des cancers du sein et promeut la survie cellulaire. Une nouvelle thérapie moléculaire interférant avec la nétrine-1 a été développée et nécessite l'identification des patientes qui pourront bénéficier de ce traitement. Avec l'imagerie moléculaire de la nétrine-1, il a été possible de discriminer les tumeurs positives pour la nétrine-1 des tumeurs négatives. Par sa capacité à détecter de manière spécifique la nétrine-1 présentée sur l'endothélium des tumeurs, cette technique d'imagerie pourrait donc devenir un test d'accompagnement pour la thérapie d'interférence de la nétrine-1 chez les patientes atteintes de cancer du sein.La destruction ciblée des microbulles par ultrasons induit la cavitation et la sonoporation qui perméabilisent le tissu et facilite la délivrance locale de médicaments. De plus, cette destruction ciblée peut induire l'infiltration de cellules immunitaires et la libération d'antigènes tumoraux, déclenchant une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans cette thèse, nous avons quantifié l'activation de la réponse immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire, suivant la délivrance de nanoparticules chargés en microARN-122 et anti-microARN-21. Dans les nœuds lymphocytaires tumoraux, une baisse d'expression des cytokines pro-tumorales et une augmentation d'expression des cytokines anti-tumorales ont été observées, suggérant une réponse thérapeutique positive. L'approche thérapeutique de destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de micro-ARN s'avère donc être un outil immuno-modulatoire puissant / Ultrasound molecular imaging uses microbubbles as ultrasound contrast agents which are functionalized with targeting ligands. Upon intravenous injection, targeted microbubbles bind to molecular markers presented on the tumor endothelium and enable the non-invasive assessment cancer-related biomarkers. In the present thesis, ultrasound molecular imaging was developed for detection of netrin-1, which is upregulated in 70% of metastatic breast cancer and promotes cell survival. A newly developed netrin-1 interference therapy requires the identification of patients who overexpress the target protein and, could benefit from anti-netrin-1 therapy. In vivo imaging of netrin-1 showed a significantly increased imaging signal in netrin-1-positive breast tumors compared to netrin-1-negative breast tumors and normal mammary glands. The results suggest that ultrasound molecular imaging allows accurate detection of netrin-1 on the endothelium of netrin-1-positive tumors and has the potential to become a companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer patients.Ultrasound-targeted microbubble destruction triggers cavitation and sonoporation thereby permeabilizing the tissue and facilitating local drug delivery. Further, immune cell infiltration and tumor antigen release are induced and trigger anti-tumor immune responses. In the present thesis, ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated delivery of anti-cancer microRNA-122 and anti-microRNA-21 is studied for immune response activation in hepatocellular carcinoma, in which the immune microenvironment is deregulated. Tumor lymph nodes showed pro-tumor cytokine downregulation and anti-tumor cytokine upregulation, suggesting an overall positive therapy response with regard to the tumor immunology. The results identified ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated miRNA delivery as a potent immuno-modulatory therapeutic approach

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Les microfaisceaux d’ions ont, au cours de ces dernières décennies, montré leur efficacité dansl’étude des effets des rayonnements ionisants sur le vivant notamment concernant les effets des faiblesdoses ou l’étude de l’effet de proximité. Le CENBG dispose depuis 2003 d’un dispositif permettant la micro-irradiation ciblée d’échantillons biologiques vivants. Les applications des microfaisceaux dans ce domainese sont récemment diversifiées et des études plus fines sur les mécanismes de réparation desdommages ADN radio-induits aux échelles cellulaire et multicellulaire sont devenues possibles via lesévolutions en imagerie par fluorescence et en biologie cellulaire. Ces approches ont nécessité une évolutionimportante de l'instrumentation de la ligne de micro-irradiation du CENBG qui a été entièrementredessinée et reconstruite dans un souci d’optimisation d’apport de nouvelles fonctionnalités. Les objectifsde mes travaux ont été i) la mise en service du dispositif, ii) la caractérisation des performances dusystème, iii) la mise en place de protocoles pour l’irradiation ciblée à dose contrôlée aux échelles cellulaireet multicellulaire, in vitro et in vivo, et le suivi en ligne des conséquences précoces de cette irradiation,iv) la modélisation des irradiations afin d’interpréter les observables biologiques au regard des donnéesphysiques calculées.Ces travaux ont permis i) de caractériser les performances du dispositif : une taille de faisceau d’environ2 μm sur cible et une précision de tir de ± 2 μm, de développer des systèmes de détection d’ions pour uncontrôle absolu de la dose délivrée, ii) d’induire des dommages ADN fortement localisés in vitro, et devisualiser en ligne le recrutement de protéines impliquées dans la réparation de ces dommages,iii) d’appliquer ces protocoles pour générer des dommages ADN in vivo au sein d’un organisme multicellulaireau stade embryonnaire, Caenorhabditis elegans.Ces résultats ouvrent la voie vers des expériences plus fines sur la ligne de micro-irradiation ciblée duCENBG pour étudier les effets de l’interaction des rayonnements ionisants avec le vivant, aux échellescellulaire et multicellulaire, in vitro et in vivo. / The main goal of radiobiology is to understand the effects of ionizing radiations on the living.These past decades, ion microbeams have shown to be important tools to study for example the effects oflow dose exposure, or the bystander effect. Since 2003, the CENBG has been equipped with a system toperform targeted micro-irradiation of living samples. Recently, microbeams applications on this subjecthave diversified and the study of DNA repair mechanisms at the cellular and multicellular scales, in vitroand in vivo, has become possible thanks to important evolutions of fluorescence imaging techniques andcellular biology. To take into account these new approaches, the CENBG micro-irradiation beamline hasbeen entirely redesigned and rebuilt to implement new features and to improve the existing ones. My PhDobjectives were i) commissioning the facility, ii) characterizing the system on track etch detectors, and onliving samples, iii) implementing protocols to perform targeted irradiations of living samples with a controlleddelivered dose, at the cellular and multicellular scales, and to visualize the early consequencesonline, iv) modelling these irradiations to explain the biological results using the calculated physical data.The work of these past years has allowed us i) to measure the performances of our system: a beam spotsize of about 2 μm and a targeting accuracy of ± 2 μm, and to develop ion detection systems for an absolutedelivered dose control, ii) to create highly localized radiation-induced DNA damages and to see onlinethe recruitment of DNA repair proteins, iii) to apply these protocols to generate radiation-induced DNAdamages in vivo inside a multicellular organism at the embryonic stage: Caenorhabditis elegans.These results have opened up many perspectives on the study of the interaction between ionizing radiationsand the living, at the cellular and multicellular scales, in vitro and in vivo.