Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / The development of polymers with the ability to transport and release drugs and bioactives has been growing rapidly because of their unique properties in protecting and enhancing solubilization of drugs in physiological media. In this work, polyesters derived from β-cyclodextrin were developed in two different systems: The former consisted of cyclodextrin cross-linked with citric acid and subsequently functionalized with glutamic acid. The latter was obtained from β-cyclodextrin esterified with gluthamic acid. The polyesters were characterized by Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), Solid-state Cross-Polarization Magic Angle Spinning Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (CP/MAS 13C–NMR) and Thermogravimetric Analysis (TGA) for the confirmation of the formation of polymers and the esterification of glutamic acid with β-cyclodextrin molecules. The formation of inclusion complex of the polymers in solution with orange methyl was evaluated to verify the activation of β-cyclodextrin cavities. The polymers were used as reducer and stabilizer in the synthesis of silver nanoparticles (AgNPs). The characterization of the AgNPs was performed by UV-Vis spectroscopy, and bands between 350-500 nm evidenced of the obtainment of silver nanoparticles. Analyses by transmission electron microscopy revealed AgNPs with spherical morphology and diameter around ~ 5 to ~60 nm, corroborating with the results of UV-Vis. / O desenvolvimento de polímero com a capacidade de transportar e liberar fármacos e compostos bioativos vem crescendo rapidamente, devido suas propriedades únicas em proteger e aumentar a solubilização em meios fisiológicos. Neste trabalho, foram desenvolvidos poliésteres derivado de β-ciclodextrina em dois sistemas distintos. O primeiro sistema foi obtido a partir de β-ciclodextrina reticulado com ácido cítrico e posteriormente funcionalizado com ácido glutâmico. O segundo foi a partir de β-ciclodextrina esterificada com ácido glutâmico. Os poliésteres foram caracterizados por espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), ressonância magnética nuclear no estado sólido sob polarização cruzada e rotação com ângulo mágico (RMN 13C CP/MAS) e análise termogravimétrica (TG), para a confirmação da formação dos polímeros e a esterificação do ácido glutâmico com as moléculas de β-ciclodextrina. A formação de complexo de inclusão dos polímeros com o alaranjado de metila foi avaliada em solução, comprovando-se a ativação das cavidades de β-ciclodextrina. Os polímeros foram testados quanto a habilidade de promover a formação/estabilização de nanopartículas de prata (AgNPs) a partir de nitrato de prata em solução. A caracterização das AgNPs foi realizada por espectroscopia de UV-Vis, e as bandas observadas entre 350-500 nm são evidências da presença de nanopartículas de prata. As imagens de microscopia eletrônica de transmissão revelaram AgNPs de morfologia esférica com diâmetro em torno de ~5 a ~60 nm, corroborando com os resultados de UV-Vis. / São Cristóvão, SE

α-Terpineol (TPN) is an alcoholic monoterpene present in the essential oil of oregano and thyme, having anticonvulsant, antinociceptive and anti-inflammatory properties. The TPN analgesic activity is associated with its actions in the central nervous system (CNS), what can suggest that TPN can act on dysfunctional chronic pain, such as fibromyalgia (FM). The FM is a chronic rheumatic disease with pathophysiology related to alterations in neurotransmission systems. The current therapy for FM is mainly characterized by pharmacotherapeutic conduct; however, there is significant drug resistance. Thus, the aim of this study was to evaluate the possible anti-hyperalgesic effect of an inclusion complex containing TPN and β-cyclodextrin (βCD) in the non-inflammatory chronic muscle pain model (considered to be a FM model) in rodents. The TPN-βCD complex was prepared and characterized by thermogravimetry (TG), absorption spectroscopy in the infrared Fourier transform (FTIR) and scanning electron microscopy (SEM). Albino Swiss mice were used, weighing between 20 and 30 g. The non-inflammatory chronic muscle pain model was induced by two injections of acid saline (pH 4.0 - 20 uL) into the left gastrocnemius, 5 days apart. After induction, the animals were treated with TPN-βCD (25, 50 or 100 mg/kg, p.o.), vehicle (0.9% saline, p.o.) or tramadol (5 mg/kg; i.p.) for 10 consecutive days. An hour after the treatment, it was measured the mechanical hyperalgesia through digital analgesimeter, the motor performance through the Rota-Rod and muscle strength through the Grip Strength Meter. In addition, it was tested the action of the administration of ondansetron and naloxone (opioid and serotonin antagonists, respectively) in the TPN analgesic action. The results were expressed as mean ± standard error and the differences between groups were analyzed using ANOVA followed by Tukey's test. After incorporation of TPN in βCD, the complexes were characterized physical chemically by different methods: TG, FTIR and SEM. These results together suggested the formation of TPN-βCD complex. The oral treatment with TPN-βCD, in all doses, produced a significant reduction (p <0.001) in the mechanical hyperalgesia without causing any changes in motor coordination. The muscle strength increased after the administration of the highest dose. The analgesic time effect in animals treated with TPN-βCD complex was over four hours to the free αTPN, being these difference statistically significant (p <0.01). The analgesic effect observed was reversed by systemic administration of naloxone or ondansetron. Corroborating these findings, the "docking" study confirmed the possible interaction of αTPN with opioid (mu, kappa, delta) and serotonin receptors. Thus, it can be concluded that the TPN-βCD complex reduced the mechanical hyperalgesia in the chronic muscle pain model, probably due to activation of CNS areas, possibly acting on opioid and serotonin receptors. / O α-terpineol (TPN) é um monoterpeno alcoólico presente no óleo essencial de orégano e tomilho com propriedades anticonvulsivantes, antinociceptiva e anti-inflamatória. As propriedades analgésicas do TPN estão associadas a suas ações no sistema nervoso central (SNC), sendo sugestivo seu efeito sobre dores crônicas conhecidas como disfuncionais, tais como a fibromialgia (FM). A FM é uma doença reumatológica crônica de fisiopatologia relacionada a alterações em sistemas de neurotransmissão e sua terapia atual é caracterizada principalmente pela conduta farmacoterapêutica, contudo, com significativa farmacoresistência terapêutica. Dessa forma, o objetivo do trabalho foi avaliar a possível efeito anti-hiperalgésico do complexo de inclusão contendo TPN e β-ciclodextrina (βCD) no modelo de dor muscular crônica não inflamatória (considerado ser um modelo experimental de FM) em roedores. O complexo TPN-βCD foi preparado e caracterizado por termogravimetria (TG), espectroscopia de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Foram utilizados camundongos Swiss albinos machos pesando de 20 a 30 g. O modelo de hiperalgesia muscular crônica não inflamatória foi induzida por duas injeções de solução salina (pH 4,0 - 20 μL) no gastrocnêmio esquerdo, sendo a primeira no dia 0 e a segunda no dia 5. Após a indução da hiperalgesia, os animais foram tratados com αTPN-βCD (25, 50 ou 100 mg/kg; v.o.), veículo (salina 0.9%, v.o.) ou Tramadol (4 mg/kg; i.p.) durante 10 dias consecutivos. Uma hora após analise da hiperalgesia mecânica, avaliou-se o desempenho motor no teste do Rota-Rod e a força muscular no Grip Strength Meter. Além disso, foi testado o possível antagonismo da ação analgésica pela administração de naloxona e ondansetrona (antagonistas de receptores opióides e serotoninergico, respectivamente). Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média e as diferenças entre os grupos foram analisadas por meio do teste de variância ANOVA, seguido pós-teste de Tukey. Após incorporação do αTPN na βCD, os complexos foram caracterizados fisico-quimcamente por diferentes métodos: TG, FTIR e MEV, e o conjunto dos resultados obtidos sugerem a formação do complexo αTPN-βCD. O tratamento oral com αTPN-βCD, em todas as doses testadas, produziu uma redução estatisticamente significativa (p<0,001), na hiperalgesia mecânica, sem causar alterações na coordenação motora e aumentando a força muscular na maior dose testada. A duração do efeito analgésico nos animais tratados com complexo αTPN-βCD foi quarto horas superior ao tempo de analgesia causada pela αTPN livre, diferença estatisticamente significativa quanto a comparação desses dois grupos (p<0,01). O efeito analgésico foi revertido pela administração sistêmica de naloxona ou ondansetrona. Corroborando com esses resultados, o estudo de “docking” confirmou a possível interação do αTPN com receptores Opióides (MU, Kappa, Delta) e Serotonina. Assim, pode-se concluir que o complexo αTPN-βCD reduziu a hiperalgesia mecânica no modelo de nocicepção muscular crônica, provavelmente por ativação de áreas do SNC, agindo, possivelmente, nos receptores opióides e serotoninérgicos.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, &#946;-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, &#946;-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:&#946;CD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:&#946;CD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:&#946;CD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:&#946;CD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.

O presente estudo teve como objetivo obter e caracterizar complexos binários e ternários de benznidazol (BNZ) com ciclodextrinas e polímeros hidrossolúveis com a finalidade de melhorar a solubilidade do fármaco. Efetuou-se a caracterização físico-química do fármaco avaliando-se solubilidade, calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA), investigação de novas formas cristalinas e a definição de parâmetros para o ensaio de dissolução intrínseca. Posteriormente, esses dados foram utilizados como referência nos estudos de caracterização dos complexos de inclusão. Os complexos binários utilizaram as ciclodextrinas naturais &#945;CD, &#946;CD e &#947;CD, e os ternários a &#946;CD e HP&#946;CD e adição de 1,0% de polímeros hidrossolúveis (povidona e copovidona). Os complexos foram secos em estufa e adicionalmente dois métodos de preparo co-evaporação e liofilização foram empregados para comparação e escolha do mais adequado. O estudo de caracterização dos complexos foi realizado através do método de solubilidade de fases, DSC e TGA. A constante de estabilidade, a eficiência de complexação e solubilidade sugeriram maior interação do fármaco com a &#946;CD. Nos complexos ternários, a utilização de copovidona foi mais efetiva que a povidona. Houve aumento da solubilidade quando os complexos foram preparados pelo método de liofilização. A melhor solubilidade foi alcançada pelos complexos BNZ:&#946;CD (0,84 mg/mL) e BNZ:&#946;CD:copovidona (0,86 mg/mL) preparados pelo método de liofilização. / The present study was aimed to obtain and characterize binary and ternary complexes of benznidazole (BNZ) with cyclodextrins and water-soluble polymers with the purpose to improve the solubility of drug. It was performed the physicochemical characterization of BNZ by differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), investigation of new crystalline forms and the definition of parameters for the intrinsic drug dissolution test of intrinsic dissolution. Subsequently, these informations were used as reference in the studies of characterization of the inclusion complexes. The binary complexes were prepared with the cyclodextrins &#945;CD, &#946;CD and &#947;CD and the ternary with &#946;DC and HP&#946;CD and addition of 1.0% of water-soluble polymers (povidone and copovidone). The complexes were dried in tray drayer and additionally two methods of preparation coevaporation and lyophilization were employeed for comparison and the best was selected. The characterization of the complexes was carried out by phase-solubility method, DSC and TGA. The constant of stability, the efficiency of complexation and solubity suggested higher interaction of the drug with the &#946;CD. In the ternary complexes, the use of copovidone was more effective in the solubility than to povidone. There was an increased of solubility when the complexes were prepared by lyophilization. To best solubility was achieved by the complexes BNZ:&#946;CD (0.84 mg/ml) and BNZ:&#946;CD:copovidone (0.86 mg/ml) prepared by lyophilization method.

A radiação UV pode causar danos à pele humana, e, evitar estes danos, é uma preocupação crescente para a população e um desafio à comunidade científica. Para uma ação efetiva de fotoproteção, a associação de filtros, como avobenzona (BMBM) e &#961;-metoxicinamato de octila (EHMC), são empregados. Devido à semelhança estrutural com os filtros solares químicos, a rutina (RUT), tal como outros flavonoides, apresenta atividade fotoprotetora. Apesar da disponibilidade de diferentes classes de filtros solares, o desenvolvimento de fotoprotetores contendo filtros químicos é um desafio, devido à instabilidade inerente a certos filtros orgânicos. As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos, de formato tronco-cônico, cuja estrutura externa é hidrófilica e sua cavidade interna central hidrofóbica, com a capacidade de acomodar substâncias lipofílicas, formando complexos de inclusão. A formação dos complexos de inclusão pode levar à alterações de propriedades físico-químicas da molécula hóspede, tais como, solubilidade, fotoestabilidade e biodisponibilidade. O objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e avaliar a formação de complexos de inclusão entre RUT, BMBM e EHMC e as CDs (HP&#946;CD e SBE&#946;CD). Os complexos de inclusão (RUT:HP&#946;CD, RUT:SBE&#946;CD, BMBM:HP&#946;CD, BMBM:SBE&#946;CD, EHMC:HP&#946;CD e EHMC:SBE&#946;CD) foram obtidos pelo método de liofilização e quantificados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os sistemas binários foram caracterizados em solução, pelo método de equilíbrio de solubilidade, e, no estado sólido, empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG/DTG) e difração de raios-X de pó (PDRX). As substâncias isoladas e os complexos binários foram avaliados quanto à fotoestabilidade em estado sólido, e, em solução. Incremento na solubilidade (X mcg mL-1) foi observado para os complexo RUT:HP&#946;CD (4,13x); RUT:SBE&#946;CD (4,38x); BMBM:HP&#946;CD (43,3x); BMBM:SBE&#946;CD (53,3x); EHMC:HP&#946;CD (12,7x); e EHMC:SBE&#946;CD (70,0x). Os ensaios de DSC, TG/DTG, e P-DRX indicaram a formação de complexos de inclusão para os todos os sistemas, onde a supressão dos eventos endotérmicos característicos das substâncias isoladas foram observados; porém, nos complexos de BMBM, a presença de avobenzona livre no meio foi detectada, sugerindo, que a complexação não foi completa. A formação dos complexos de inclusão promoveu o aumento da fotoestabilidade em todos os sistemas avaliados, tanto no estado sólido, como em solução. Os resultados reportados neste estudo, indicaram que a complexação de substâncias fotoprotetoras com HP&#946;CD e SBE&#946;CD, pode representar, uma estratégia promissora quanto ao aumento da solubilidade e da fotoestabilidade. / UV radiation may cause demage on human skin, and preventing it, is an increasing worry for the population and a challenge to the scientific community. For an effective action of photoprotection, the association of filters, like avobention (BMBM) and octyl &#961;-methoxycinnamate (EHMC), are used. Due to the structural similarity with the chemical solar filters, the rutin (RUT), like other flavonoids, shows photoprotective activity. Despite the availability of different classes of sunscreens, the development of photoprotectors containing chemical filters is a challenge, due to the inherent instability of certain organic filters. The cyclodextrins (CD) are cyclic oligosaccharides of truncated conical structure, which external structure is hydrophilic and its internal central hydrophobic cavity, with capacity to accommodate lipophilic substances, forming inclusion complexes. The formation of the inclusion complexes can lead to changes in physicalchemical properties of the host molecule, such as, solubility, photostability and bioavailability. The objective of this work was to develop, characterize and evaluate the formation of the inclusion complexes between RUT, BMBM and EHMC and the CDs (HP&#946;CD and SBE&#946;CD). The inclusion complexes (RUT:HP&#946;CD, RUT:SBE&#946;CD, BMBM:HP&#946;CD, BMBM:SBE&#946;CD, EHMC:HP&#946;CD and EHMC:SBE&#946;CD) were obtained by the lyophilization method and quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). The binary systems were characterized in solution, by solubility equilibrium method and in solid state, using differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG/DTG) and powder X-ray diffraction (P-XRD). The isolated substances and binary complexes were evaluated the photostability in solid state, and in solution. The increase in solubility (X mcg mL-1) was observed for the complexes RUT:HP&#946;CD (4.13x); RUT:SBE&#946;CD (4.38x); BMBM:HP&#946;CD (43.3x); BMBM:SBE&#946;CD (53.3x); EHMC:HP&#946;CD (12.7x); and EHMC:SBE&#946;CD (70.0x). The analysis of DSC, TG/DTG, and P-DRX indicated the formation of inclusion complexes for all systems, where the suppression of the endothermic events characteristic of the isolated substances were observed; however, in the BMBM complexes, the presence of free avobenzone was detected, suggesting that the complexation was not complete. The formation of inclusion complexes promoted the increase of photostability in all evaluated systems, as in solid state as in solution. The results reported in this study indicated that the complexation of photoprotective substances with (HP&#946;CD e SBE&#946;CD). may represent a promising strategy for increasing solubility and photostability.

A radiação UV pode causar danos à pele humana, e, evitar estes danos, é uma preocupação crescente para a população e um desafio à comunidade científica. Para uma ação efetiva de fotoproteção, a associação de filtros, como avobenzona (BMBM) e &#961;-metoxicinamato de octila (EHMC), são empregados. Devido à semelhança estrutural com os filtros solares químicos, a rutina (RUT), tal como outros flavonoides, apresenta atividade fotoprotetora. Apesar da disponibilidade de diferentes classes de filtros solares, o desenvolvimento de fotoprotetores contendo filtros químicos é um desafio, devido à instabilidade inerente a certos filtros orgânicos. As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos, de formato tronco-cônico, cuja estrutura externa é hidrófilica e sua cavidade interna central hidrofóbica, com a capacidade de acomodar substâncias lipofílicas, formando complexos de inclusão. A formação dos complexos de inclusão pode levar à alterações de propriedades físico-químicas da molécula hóspede, tais como, solubilidade, fotoestabilidade e biodisponibilidade. O objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e avaliar a formação de complexos de inclusão entre RUT, BMBM e EHMC e as CDs (HP&#946;CD e SBE&#946;CD). Os complexos de inclusão (RUT:HP&#946;CD, RUT:SBE&#946;CD, BMBM:HP&#946;CD, BMBM:SBE&#946;CD, EHMC:HP&#946;CD e EHMC:SBE&#946;CD) foram obtidos pelo método de liofilização e quantificados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os sistemas binários foram caracterizados em solução, pelo método de equilíbrio de solubilidade, e, no estado sólido, empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG/DTG) e difração de raios-X de pó (PDRX). As substâncias isoladas e os complexos binários foram avaliados quanto à fotoestabilidade em estado sólido, e, em solução. Incremento na solubilidade (X mcg mL-1) foi observado para os complexo RUT:HP&#946;CD (4,13x); RUT:SBE&#946;CD (4,38x); BMBM:HP&#946;CD (43,3x); BMBM:SBE&#946;CD (53,3x); EHMC:HP&#946;CD (12,7x); e EHMC:SBE&#946;CD (70,0x). Os ensaios de DSC, TG/DTG, e P-DRX indicaram a formação de complexos de inclusão para os todos os sistemas, onde a supressão dos eventos endotérmicos característicos das substâncias isoladas foram observados; porém, nos complexos de BMBM, a presença de avobenzona livre no meio foi detectada, sugerindo, que a complexação não foi completa. A formação dos complexos de inclusão promoveu o aumento da fotoestabilidade em todos os sistemas avaliados, tanto no estado sólido, como em solução. Os resultados reportados neste estudo, indicaram que a complexação de substâncias fotoprotetoras com HP&#946;CD e SBE&#946;CD, pode representar, uma estratégia promissora quanto ao aumento da solubilidade e da fotoestabilidade. / UV radiation may cause demage on human skin, and preventing it, is an increasing worry for the population and a challenge to the scientific community. For an effective action of photoprotection, the association of filters, like avobention (BMBM) and octyl &#961;-methoxycinnamate (EHMC), are used. Due to the structural similarity with the chemical solar filters, the rutin (RUT), like other flavonoids, shows photoprotective activity. Despite the availability of different classes of sunscreens, the development of photoprotectors containing chemical filters is a challenge, due to the inherent instability of certain organic filters. The cyclodextrins (CD) are cyclic oligosaccharides of truncated conical structure, which external structure is hydrophilic and its internal central hydrophobic cavity, with capacity to accommodate lipophilic substances, forming inclusion complexes. The formation of the inclusion complexes can lead to changes in physicalchemical properties of the host molecule, such as, solubility, photostability and bioavailability. The objective of this work was to develop, characterize and evaluate the formation of the inclusion complexes between RUT, BMBM and EHMC and the CDs (HP&#946;CD and SBE&#946;CD). The inclusion complexes (RUT:HP&#946;CD, RUT:SBE&#946;CD, BMBM:HP&#946;CD, BMBM:SBE&#946;CD, EHMC:HP&#946;CD and EHMC:SBE&#946;CD) were obtained by the lyophilization method and quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). The binary systems were characterized in solution, by solubility equilibrium method and in solid state, using differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG/DTG) and powder X-ray diffraction (P-XRD). The isolated substances and binary complexes were evaluated the photostability in solid state, and in solution. The increase in solubility (X mcg mL-1) was observed for the complexes RUT:HP&#946;CD (4.13x); RUT:SBE&#946;CD (4.38x); BMBM:HP&#946;CD (43.3x); BMBM:SBE&#946;CD (53.3x); EHMC:HP&#946;CD (12.7x); and EHMC:SBE&#946;CD (70.0x). The analysis of DSC, TG/DTG, and P-DRX indicated the formation of inclusion complexes for all systems, where the suppression of the endothermic events characteristic of the isolated substances were observed; however, in the BMBM complexes, the presence of free avobenzone was detected, suggesting that the complexation was not complete. The formation of inclusion complexes promoted the increase of photostability in all evaluated systems, as in solid state as in solution. The results reported in this study indicated that the complexation of photoprotective substances with (HP&#946;CD e SBE&#946;CD). may represent a promising strategy for increasing solubility and photostability.

O presente estudo teve como objetivo obter e caracterizar complexos binários e ternários de benznidazol (BNZ) com ciclodextrinas e polímeros hidrossolúveis com a finalidade de melhorar a solubilidade do fármaco. Efetuou-se a caracterização físico-química do fármaco avaliando-se solubilidade, calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA), investigação de novas formas cristalinas e a definição de parâmetros para o ensaio de dissolução intrínseca. Posteriormente, esses dados foram utilizados como referência nos estudos de caracterização dos complexos de inclusão. Os complexos binários utilizaram as ciclodextrinas naturais &#945;CD, &#946;CD e &#947;CD, e os ternários a &#946;CD e HP&#946;CD e adição de 1,0% de polímeros hidrossolúveis (povidona e copovidona). Os complexos foram secos em estufa e adicionalmente dois métodos de preparo co-evaporação e liofilização foram empregados para comparação e escolha do mais adequado. O estudo de caracterização dos complexos foi realizado através do método de solubilidade de fases, DSC e TGA. A constante de estabilidade, a eficiência de complexação e solubilidade sugeriram maior interação do fármaco com a &#946;CD. Nos complexos ternários, a utilização de copovidona foi mais efetiva que a povidona. Houve aumento da solubilidade quando os complexos foram preparados pelo método de liofilização. A melhor solubilidade foi alcançada pelos complexos BNZ:&#946;CD (0,84 mg/mL) e BNZ:&#946;CD:copovidona (0,86 mg/mL) preparados pelo método de liofilização. / The present study was aimed to obtain and characterize binary and ternary complexes of benznidazole (BNZ) with cyclodextrins and water-soluble polymers with the purpose to improve the solubility of drug. It was performed the physicochemical characterization of BNZ by differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), investigation of new crystalline forms and the definition of parameters for the intrinsic drug dissolution test of intrinsic dissolution. Subsequently, these informations were used as reference in the studies of characterization of the inclusion complexes. The binary complexes were prepared with the cyclodextrins &#945;CD, &#946;CD and &#947;CD and the ternary with &#946;DC and HP&#946;CD and addition of 1.0% of water-soluble polymers (povidone and copovidone). The complexes were dried in tray drayer and additionally two methods of preparation coevaporation and lyophilization were employeed for comparison and the best was selected. The characterization of the complexes was carried out by phase-solubility method, DSC and TGA. The constant of stability, the efficiency of complexation and solubity suggested higher interaction of the drug with the &#946;CD. In the ternary complexes, the use of copovidone was more effective in the solubility than to povidone. There was an increased of solubility when the complexes were prepared by lyophilization. To best solubility was achieved by the complexes BNZ:&#946;CD (0.84 mg/ml) and BNZ:&#946;CD:copovidone (0.86 mg/ml) prepared by lyophilization method.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work involved the preparation and characterization of an inclusion complex of Trimethoprim (TMP) a drug used in the treatment of infections and hydroxypropylgamma- cyclodextrin (HP-γ-CD). Owing to the low aqueous solubility of this drug, high dosages are required to provide a satisfactory therapeutic effect, although this also brings severe side effects to some patients. Thus here we aimed to increase the TMP aqueous solubility in order to potentially reduce the side effects by complexation in a CD derivative. Prior to the inclusion study, some relevant physiochemical parameters of the drug such as pKa, solubility in several pH values as well as absorption coefficient were determined. The inclusion complex has been prepared by the suspension method and collected by lyophilization. Primary evidence of the inclusion of TMP in HP-γ-CD was provided by the increase of the solubility in presence of HP -γ - CD, from the phase-solubility diagram obtained at different temperatures and pH values. The apparent stability constants K 1:1 for the complex formed at different temperatures and pH values were found strongly depend on the conditions, being higher at low pH. A 1:1 stoichiometry was suggested for the complex both from the phase-solubility diagram and from the continuous variation method Additional evidences of the inclusion were provided by thermal analysis (DSC), which suggested that TMP is not present in the sample as an isolated crystalline solid. The XRD analysis evidenced the loss of the TMP crystalline character in the complex, which is commonly observed for CD complexes but may be also a consequence of the lyophilization process. The presence of bands characteristic of both species was observed in the infrared spectrum of the complex. Although differences observed in the relative intensities cannot directly evidence complex formation, they don t exclude this possibility. Direct evidence of TMP inclusion in the CD cavities were given from 1H-1H bidimensional ROESY spectrum, which also showed that the inclusion mode involves penetration of the trimethoxyphenyl group in HP-γ-CD. / Este trabalho envolveu a preparação e caracterização de complexo de inclusão entre Trimetoprim (TMP), substância utilizada no tratamento de infecções, em hidroxipropil- γ-ciclodextrina (HP-γ-CD), objetivando o aumento da solubilidade aquosa do convidado. A baixa solubilidade do TMP torna necessário o uso de altas dosagens, causando diversos efeitos colaterais, que em testes futuros poderão ser reduzidos pelo aumento da solubilidade do mesmo. Determinaram-se, inicialmente, alguns parâmetros físico-químicos do fármaco e, posteriormente, preparou-se o complexo do mesmo em HP-γ-CD pelo método da suspensão. A ocorrência de inclusão foi evidenciada através do aumento da solubilidade do convidado em presença de HP-γ-CD, nos estudos do diagrama de solubilidade de fases em diferentes temperaturas e pH. Obteve-se, ainda a partir destes estudos, valores de 220,7 M-1 a 20oC e 144,7M-1 a 25oC e 55410 M-1 para pH 4,0; 2188 M-1 para pH 7,0 e 123 M-1 para pH 9,0 para a constante de associação do complexo, demonstrando interações relativamente fortes. A estequiometria 1:1 para o complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por calorimetria diferencial de varredura (DSC), que sugeriu que o TMP não se encontra como um sólido isolado. As análises dos difratogramas obtidos mostraram perda do padrão de ordenamento cristalino do TMP quando comparado ao difratograma do complexo, o que pode também ter resultado do processo de liofilização. A partir da análise por espectroscopia infravermelho, observou-se a presença de bandas de ambas as espécies (hospedeiro e convidado) no espectro da amostra HP-γ-CD/TMP coletada por liofilização. Contudo, diferenças observadas quanto a intensidades relativas e mascaramento de bandas não evidenciam diretamente a formação do complexo, porém não excluem tal possibilidade. De acordo com os resultados de espectroscopia de RMN 1H-1H bidimensional (ROESY), ficou evidenciada a inclusão do TMP na cavidade da HP-γ-CD, mostrando adicionalmente que a entrada na cavidade se dá através do grupo trimetoxifenila.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work involved the preparation and characterization of an inclusion complex of Trimethoprim (TMP) a drug used in the treatment of infections and hydroxypropylgamma- cyclodextrin (HP-γ-CD). Owing to the low aqueous solubility of this drug, high dosages are required to provide a satisfactory therapeutic effect, although this also brings severe side effects to some patients. Thus here we aimed to increase the TMP aqueous solubility in order to potentially reduce the side effects by complexation in a CD derivative. Prior to the inclusion study, some relevant physiochemical parameters of the drug such as pKa, solubility in several pH values as well as absorption coefficient were determined. The inclusion complex has been prepared by the suspension method and collected by lyophilization. Primary evidence of the inclusion of TMP in HP-γ-CD was provided by the increase of the solubility in presence of HP -γ - CD, from the phase-solubility diagram obtained at different temperatures and pH values. The apparent stability constants K 1:1 for the complex formed at different temperatures and pH values were found strongly depend on the conditions, being higher at low pH. A 1:1 stoichiometry was suggested for the complex both from the phase-solubility diagram and from the continuous variation method Additional evidences of the inclusion were provided by thermal analysis (DSC), which suggested that TMP is not present in the sample as an isolated crystalline solid. The XRD analysis evidenced the loss of the TMP crystalline character in the complex, which is commonly observed for CD complexes but may be also a consequence of the lyophilization process. The presence of bands characteristic of both species was observed in the infrared spectrum of the complex. Although differences observed in the relative intensities cannot directly evidence complex formation, they don t exclude this possibility. Direct evidence of TMP inclusion in the CD cavities were given from 1H-1H bidimensional ROESY spectrum, which also showed that the inclusion mode involves penetration of the trimethoxyphenyl group in HP-γ-CD. / Este trabalho envolveu a preparação e caracterização de complexo de inclusão entre Trimetoprim (TMP), substância utilizada no tratamento de infecções, em hidroxipropil- γ-ciclodextrina (HP-γ-CD), objetivando o aumento da solubilidade aquosa do convidado. A baixa solubilidade do TMP torna necessário o uso de altas dosagens, causando diversos efeitos colaterais, que em testes futuros poderão ser reduzidos pelo aumento da solubilidade do mesmo. Determinaram-se, inicialmente, alguns parâmetros físico-químicos do fármaco e, posteriormente, preparou-se o complexo do mesmo em HP-γ-CD pelo método da suspensão. A ocorrência de inclusão foi evidenciada através do aumento da solubilidade do convidado em presença de HP-γ-CD, nos estudos do diagrama de solubilidade de fases em diferentes temperaturas e pH. Obteve-se, ainda a partir destes estudos, valores de 220,7 M-1 a 20oC e 144,7M-1 a 25oC e 55410 M-1 para pH 4,0; 2188 M-1 para pH 7,0 e 123 M-1 para pH 9,0 para a constante de associação do complexo, demonstrando interações relativamente fortes. A estequiometria 1:1 para o complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por calorimetria diferencial de varredura (DSC), que sugeriu que o TMP não se encontra como um sólido isolado. As análises dos difratogramas obtidos mostraram perda do padrão de ordenamento cristalino do TMP quando comparado ao difratograma do complexo, o que pode também ter resultado do processo de liofilização. A partir da análise por espectroscopia infravermelho, observou-se a presença de bandas de ambas as espécies (hospedeiro e convidado) no espectro da amostra HP-γ-CD/TMP coletada por liofilização. Contudo, diferenças observadas quanto a intensidades relativas e mascaramento de bandas não evidenciam diretamente a formação do complexo, porém não excluem tal possibilidade. De acordo com os resultados de espectroscopia de RMN 1H-1H bidimensional (ROESY), ficou evidenciada a inclusão do TMP na cavidade da HP-γ-CD, mostrando adicionalmente que a entrada na cavidade se dá através do grupo trimetoxifenila.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Synthesis of ternary polyurethanes (PUs) from hexamethylenediisocyanate, β- cyclodextrin and β-glycerophosphate (acid and calcium salt) was studied varying synthesis parameters such as monomer proportion, heating method (reflux and microwave), and catalyst amount. Favorable conditions were provided by microwave irradiation and use of β-glycerophosphoric acid although the results suggest that it is possible to obtain ternary PUs with the calcium salt. FTIR data indicated the existence of secondary urea linkages. After characterization of ternary PUs by FTIR spectroscopy, XRD and thermal analysis, as well as evidences that the cyclodextrin cavities remained active toward inclusion of guest molecules, the possibility of inclusion of the antibiotic ciprofloxacin was evaluated. Absence of ciprofloxacin melting peak in DSC curves indicated that it is molecularly dispersed within the polymer, possibly included in the cyclodextrin. In vitro release experiments suggested additional non-inclusion interactions, showing also that the use of dialysis membranes may mask the actual release profile. / Nesta Tese foi estudada a síntese de poliuretanos ternários (PUs) à base de diisocianato de hexametileno, β-ciclodextrina e β -glicerofosfato (na forma de ácido e de sal de cálcio), sendo avaliados diferentes parâmetros de síntese, tais como proporção monômero, método de aquecimento (refluxo e microondas), bem como a quantidade de catalisador. As condições mais favoráveis foram fornecidas pela irradiação de microondas e a utilização de ácido β -glicerofosfórico, embora os resultados sugiram que é possível obter PU ternário com o sal de cálcio. Dados de FTIR indicaram a existência de ligações de uréia secundárias na estrutura dos poliuretanos. Após a caracterização dos PU’s ternários por espectroscopia de FTIR, XRD e análise térmica, obtiveram-se evidências de que as cavidades de β-ciclodextrina permaneceram ativas para a inclusão de moléculas hóspedes, usando-se fenolftaleína (FF) como sonda. Na seqüência, foi avaliada a possibilidade de inclusão do antibiótico ciprofloxacina. A ausência do pico de fusão ciprofloxacina em curvas de DSC indicou que este fármaco está molecularmente disperso dentro do polímero, com as moléculas possivelmente incluídas nas cavidades β-ciclodextrina. Experiências de liberação in vitro sugeriram interações não-inclusivas, mostrando também que a utilização de membranas de diálise pode mascarar o perfil de liberação efetiva.