La thèse s'inscrit dans un projet de recherche national (ANR Primaterre) qui a pour but d'étudier les performances (mécaniques et thermiques) réelles des matériaux de construction premiers à faible énergie grise que sont la terre crue et la limousinerie.Le travail de thèse se concentre sur les aspects thermiques et hygrothermiques de la terre crue, c'est-à-dire le couplage entre les transferts de masse d'eau (liquide et vapeur) et de chaleur au sein du matériau. Dans une première partie, une analyse des performances thermiques et hydriques d'une habitation comportant des murs en pisé (terre crue compactée) instrumentés a été réalisée. Cette étude a été complétée par la mesure, en laboratoire, des propriétés thermiques et hydriques du matériau. Le lien entre les paramètres matériaux mesurés et les performances (hygro)-thermiques a été appréhendé à la lumière d'un modèle numérique couplé, adapté aux caractéristiques particulières du matériau. Cette étude a mis en évidence que, de par leur aptitude à stocker puis restituer l'énergie solaire, leur capacité de stockage hydrique et la complexité des transports et changements de phases de l'eau se produisant en leur sein, les murs en terre crue présentent de nombreuses particularités qu'il convient de prendre en compte pour une bonne prédiction de leur impact sur les performances d'une habitation. / The Ph.D. is part of a national research project (ANR Primaterre) aiming at promoting real performances (mechanical and thermal) of primary construction materials with low embodied energy such as raw earth.This work focuses on the thermal and hygrothermal behaviour of rammed earth, i.e. coupled transfers of heat and moisture (liquid water and water vapour) within the material. On the one hand, an evaluation of the thermal and hygric performances of a monitored house with rammed earth walls is provided. This study is completed with laboratory measurements of the thermal and hydric properties of the material. A numerical coupled model, suitable for the specific characteristics of the material, provides a better understanding of the link between the characterization parameters measured and its (hygro)thermal performances. Because of their ability to store and release heat from the sun, their capacity to store moisture and the complexity of the transfers occurring in their pores, earthen walls display many distinctive features that are essential to count for in order to provide an accurate prediction of their impact on the global performances of a building.

Nanoparticles represent a very exciting new area of research. Their small size, ranging from several nanometers to tens of nanometers, is responsible for many changes in the structural, thermal, electromagnetic, optical and mechanical properties in comparison with the bulk solid of the same materials. However, promoting the use of such material requires well-controlled synthesis techniques to be developed. Inductively coupled thermal plasma (ICTP) reactors have been shown to offer unique advantages over other synthesis methods. The purpose of this thesis is to develop a numerical model to assist the design of an ICTP reactor for the efficient and controlled production of nanoparticles at industrial scale. The complete model describes the evaporation of the micron-sized precursor particles in the plasma flow and the subsequent formation of the nanoparticles in the quenching reactor. The plasma flow is described by a coupled system of the fluid mechanics equations of continuity, momentum, and energy with the vector potential formulation of Maxwell's equations. The solid particles precursors are treated following a Lagrangian approach, taking into account the vapor production field in the plasma flow. An Eulerian model based on the method of moments with interpolative closure is used to describe the formation of nanoparticles by simultaneous nucleation and growth by condensation and coagulation. The coupled plasma torch, particle evaporation and nanoparticle formation models are implemented in 2D and 3D configurations, using the OpenFoam source code. The results show that the effects of the particle evaporation on the temperature field are substantial, even for low particle mass loading. The associated vapor concentration which enters in the reactor has then a direct influence on the formation of nanoparticles. The effects of the plasma torch parameters and the quenching configuration (quench type, position, injection angle and cooling rate) on the contribution of the different formation mechanisms and on the generated particle's size and distribution are studied in both 2D axi-symmetric and 3D geometries. The quench mechanism strongly affects the temperature and the vapor concentration in the reactor, and consequently has an impact on the final particle size distribution. It is shown that the size of the nanoparticles obtained for different quenching conditions is not only a consequence of the cooling rate but also of the trajectories of the vapor and the generated particles imposed by quenching gas. The results have also demonstrated that the predicted particle are smaller and more sensitive to the modifications of the quenching condition when quenching at high temperature. The sensitivity of the complete model to the physical properties of the vapor (vapor pressure and surface tension) is also investigated, in order to identify their effect on the final particle size. The results obtained provide an insight into the phenomena involved during the production of nanoparticles and enable the improvement of ICTP rectors design and nanoparticles synthesis process. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le travail présenté dans ce mémoire traite de l’étude comportementale, de la conception et de la validation d’une nouvelle architecture, basée sur le couplage d’O.C.T différentiels, appliquée à la commande électronique de l’orientation du diagramme de rayonnement d’un réseau d’antennes linéaire. Après avoir optimisé la structure de l’O.C.T différentiel, qui constitue le corps du circuit de commande, selon une méthode graphique qui visualise les différentes contraintes imposées par le système afin de minimiser son bruit de phase et sa consommation, l’O.C.T à sorties différentielles a été réalisé en technologie NXP BiCMOS SiGe 0,25 μm puis mesuré en boîtier. Etant donné que la direction de rayonnement d’une antenne réseau dépend de la valeur du déphasage imposé entre les signaux envoyés sur deux antennes adjacentes, les équations théoriques modélisant deux O.C.T couplés et permettant d’extraire les amplitudes et le déphasage entre les différents signaux ont été décrites. La dernière étape a alors consisté en la réalisation de deux réseaux constitués respectivement de deux et de quatre O.C.T couplés au moyen d’une résistance puis d’un transistor MOS fonctionnant en zone ohmique. L’approche de couplage proposée a été validée en se basant sur les résultats de mesures effectués. De plus, l’impact de l’utilisation de structures différentielles sur la plage de déphasage obtenue et donc sur le dépointage réalisé a également été présenté ce qui nous a permis de conclure sur l’efficacité du circuit de commande proposé. / The work presented in this thesis deals with the study, design, and validation of a new architecture based on the coupling of differential voltage controlled oscillators (VCO) applied to the beamsteering of a linear antenna array. After optimizing the differential VCO structure, with a graphical optimization approach while satisfying design constraints imposed, in order to minimize the phase noise and power consumption, the differential VCO was realized in NXP BiCMOS SiGe 0.25 µm process and then measured. Since the radiation direction of an antenna array depends on the phase difference imposed between the two signals on adjacent antennas, the theoretical equations modeling two coupled VCOs, and allowing the extraction of the amplitude and phase difference between the outputs signals have been presented. The last step was the realization of two arrays consisting respectively of two and four VCOs coupled through a resistor and a MOS transistor operating in the triode region. The proposed coupling approach is validated based on the obtained measurement results. Furthermore, the impact of the use of differential structures on the phase shift range obtained and thus on the beam-scanning range achieved was also presented allowing to conclude on the efficiency of the proposed architecture.

La qualité de l’air à l’intérieur des bâtiments basse consommation devient une problématique préoccupante dans le contexte actuel de règlementations thermiques de plus en plus exigeantes. Une des solutions envisagées pour concilier qualité de l’air intérieur et performance énergétique dans les bâtiments est l’intégration de systèmes d’épuration dans les réseaux de ventilation. Peu de retour d’expériences in situ permettent d’évaluer l’intérêt de ces systèmes pour répondre à la problématique. La solution envisagée dans ces travaux est l’évaluation par la simulation numérique. Ce choix a nécessité le développement d’un outil numérique capable de représenter de façon couplée les phénomènes thermiques, aérauliques et ceux liés à la qualité de l’air intérieur par une représentation multipolluant, à l’échelle d’un bâtiment ou d’une partie d’un bâtiment. Cet outil a été développé dans l’environnement Dymola sous le langage Modelica. Des expérimentations ont été menées dans ces travaux dans le but de compléter l’outil numérique par des lois empiriques caractérisant, d’une part les phénomènes de sorption des polluants gazeux par les matériaux de revêtement intérieur, d’autre part le comportement, à la fois énergétique et sanitaire, de six solutions d’épuration. Pour illustrer la capacité d’étude acquise grâce aux développements numériques et expérimentaux qui ont été réalisés dans le cadre des travaux de thèse, une zone de bureaux d’un bâtiment tertiaire a été simulée pour deux zones climatiques et pour deux types de pollution extérieure sur une année type complète. Les trois solutions d’épuration ayant montrées des performances tangibles lors de la phase expérimentale ont été simulées sous plusieurs conditions de fonctionnement puis comparées à deux cas de surventilation des locaux (sans épuration de l’air). Un indice global combinant performance sanitaire et énergétique a été ainsi défini dans le but de hiérarchiser les différentes stratégies simulées. Les résultats obtenus permettent de valider la méthodologie employée, notamment en montrant à la fois l’intérêt de contextualiser les solutions envisagées pour les évaluer, et l’importance de travailler, lors des expérimentations, à des conditions représentatives de la réalité des environnements intérieurs. Plusieurs voies d’amélioration de l’outil numérique développé sont également proposées en conclusion, ainsi que différents points de discussion qui méritent l’attention de travaux futurs dans le domaine. / Indoor air quality in low-energy buildings has become these recent years an important topic with the rigorous performance expectations in terms of envelope airtightness and energy consumption set by the RT2012 thermal building code. One possible solution to conciliate indoor air quality and energy performance is to integrate air-cleaning systems in the building ventilation system. Because of the lack of scientific results regarding the suitability of those systems to solve this problematic, an investigation using numerical simulation has been conducted in the present work. This choice led to the development of a numerical tool that resolves in a coupled way, the heat and mass transfers, considering a multi-pollutant representation at the scale of the building/rooms. This tool was developed in the Dymola environment, using the Modelica programming language. Several experiments were also performed in the present work to acquire complementary data about the sorption of gaseous pollutants by indoor covering materials and about the cleaning effectiveness and energy consumption of six air-cleaning systems. To illustrate the capabilities of the numerical tool, simulations have been performed for an office building zone. The building has been located in two climatic zones and submitted to two levels of outdoor pollution, for a whole year. Three of the tested solutions that have shown the best air-cleaning performances in the experimental phase have been simulated under various operating conditions. Two cases of higher amount of fresh air, i.e. without any air-cleaning system, have been also included to the study. One index has then been defined to compare the performance of the different solutions considering both the exposure reduction to eight pollutants and the induced energy consumption. The results obtained in the present study confirm the adequacy of the proposed methodology. In particular, the importance of evaluating the solutions in their real context and not simply relying on their intrinsic performances to judge their performances when applied to indoor environments has been demonstrated. Another important issue is the need to conduct experimental characterizations of sorption processes and air-cleaning system under environmental conditions representative of real indoor spaces, i.e. low pollutant concentration and adequate air temperature, humidity and velocity. Future developments needed to improve the capabilities of the numerical tool are presented in conclusion as well as some important issues that would need a careful attention for further works in the domain.

Ce travail de recherche est une contribution au développement de la méthode Décomposition Propre Généralisée (PGD) à la résolution de problèmes de diffusion-réaction raides dédiés à la mécanique des matériaux. Ce type d’équations est notamment rencontré lors de l’oxydation des matériaux polymères et il est donc nécessaire de mettre en place un outil pour simuler ce phénomène afin de prédire numériquement le vieillissement de certains matériaux composites à matrice organique utilisés dans l’aéronautique. La méthode PGD a été choisie dans cette thèse car elle permet un gain en temps de calcul notable par rapport à la méthode des éléments finis. Néanmoins cette famille d’équations n’a jamais été traitée avec cette méthode. Cette dernière se résume à la recherche de solutions d’Équations aux Dérivées Partielles sous forme séparée. Dans le cas d’un problème 1D transitoire, cela revient à chercher la solution sous la forme d’une représentation séparée espace-temps. Dans le cadre de cette thèse, un outil numérique a été mis en place permettant une flexibilité telle que différents algorithmes peuvent être testés. La diffusion Fickienne 1D est tout d’abord évaluée avec en particulier une discussion sur l’utilisation d’un schéma de type Euler ou Runge-Kutta à pas adaptatif pour la détermination des fonctions temporelles. Le schéma de Runge-Kutta permet de réduire notablement le temps de calcul des simulations.Ensuite, la mise en place de l’outil pour les systèmes d’équation de type diffusion-réaction nécessite des algorithmes de résolution de systèmes non linéaires, couplés et raides. Pour cela, différents algorithmes ont été implémentés et discutés.Dans le cas d’un système non linéaire, l’utilisation de la méthode de Newton-Raphson dans les itérations pour la recherche du nouveau mode permet de réduire le temps de calcul en limitant le nombre de modes à considérer pour une erreur donnée. En ce qui concerne les couplages, deux stratégies de résolution ont été évaluées. Le couplage fort mène aux mêmes conclusions que dans le cas non linéaire. Les systèmes raides mais linéaires ont ensuite été traités en implémentant l’algorithme de Rosenbrock pour la détermination des fonctions temporelles. Cet algorithme permet contrairement à Euler et à Runge-Kutta de construire une solution avec un temps de calcul raisonnable liée à l’adaptation du maillage temporel sous-jacent à l’utilisation de cette méthode. La résolution d’un système d’équations de diffusion-réaction raides non linéaires utilisée pour la prédiction de l’oxydation d’un composite issu de la littérature a été testée en utilisant les différents algorithmes mis en place. Néanmoins, les non linéarités et la raideur du système génèrent des équations différentielles intermédiaires à coefficients variables pour lesquelles la méthode de Rosenbrock montre ses limites. Il sera donc nécessaire de tester ou développer d’autres algorithmes pour lever ce verrou.Mots / This work presents the development of the Proper Generalized Decomposition (PGD) method for solving stiff reaction-diffusion equations in the framework of mechanics of materials. These equations are particularly encountered in the oxidation of polymers and it is therefore necessary to develop a tool to simulate this phenomenon for example for the ageing of organic matrix composites in aircraft application. The PGD method has been chosen in this work since it allows a large time saving compared to the finite element method. However this family of equations has never been dealt with this method. The PGD method consists in approximating a solution of a Partial Differential Equation with a separated representation. The solution is sought under a space-time separated representation for a 1D transient equation.In this work, a numerical tool has been developed allowing a flexibility to test different algorithms. The 1D Fickian diffusion is first evaluated and two numerical schemes, Euler and Runge-Kutta adaptive methods, are discussed for the determination of the time modes. The Runge-Kutta method allows a large time saving. The implementation of the numerical tool for reaction-diffusion equations requires the use of specific algorithms dedicated to nonlinearity, couplingand stiffness. For this reason, different algorithms have been implemented and discussed. For nonlinear systems, the use of the Newton-Raphson algorithm at the level of the iterations to compute the new mode allows time saving by decreasing the number of modes required for a given precision. Concerning the couplings, two strategies have been evaluated. The strong coupling leads to the same conclusions as the nonlinear case. The linear stiff systems are then studied by considering a dedicated method, the Rosenbrock method, for the determination of the time modes. This algorithm allows time saving compared to the Runge-Kutta method. The solution of a realistic nonlinear stiff reaction-diffusionsystem used for the prediction of the oxidation of a composite obtained from the literature has been tested by using the various implemented algorithms. However, the nonlinearities and the stiffness of the system generate differential equations with variable coefficients for which the Rosenbrock method is limited. It will be necessary to test or develop other algorithms to overcome this barrier.

GPR88 est un récepteur couplé aux protéines G orphelin exprimé principalement au niveau du striatum spécifiquement dans les neurones moyens épineux de la voie striato-nigrale et de la voie striato-pallidale.Premièrement nous avons étudié les souris Gpr88 KO et montré des altérations biochimiques, structurales et comportementales. Aussi les résultats montrent que l’hyperactivité des souris Gpr88 KO est diminuée par l’administration de méthylphénidate. Deuxièmement nous avons montré que la diminution des comportements liés à l’anxiété dépend de GPR88 dans la voie striato-pallidale et que la coordination motrice est régulée par GPR88 dans le striatum adulte (injection AAV-Cre) et dans la voie striato-pallidale. Dernièrement, nous avons confirmé un déficit d’inhibition du prépulse chez les souris Gpr88 KO, mais aussi montré que celui-ci s’étend à la modalité visuelle et n’est pas lié à un déficit général d’inhibition ou à la délétion de Gpr88 dans les neurones striato-pallidaux. / Among brain orphan G protein-coupled receptors, GPR88 shows high expression mainly in the striatum specifically in medium spiny neurons of both the striatonigral and striatopallidal pathwaysFirst, we examine full Gpr88 KO mice and show biochemical, structural and behavioral alterations. Results also show that the hyperactivity phenotype of Gpr88 KO mice is reversed by methylphenidate.Second, we show that Gpr88 in striatopallidal neurons (cKO approach) exerts anxiogénic activity and that motor coordination is regulated by GPR88 in the adult brain (AAV-Cre approach) and in the striatopallidal pathway.Finally, we confirmed previous data showing impaired acoustic prepulse inhibition in Gpr88 KO mice and further show that this deficit is not the result of a general inhibition deficit or of the lack of GPR88 in striatopallidal neurons.

Abstract The opioid receptors (δ, κ and μ) are family A G protein-coupled receptors (GPCRs) that have an important role in the regulation of pain. Like all GPCRs they have a common structure that consists of seven transmembrane domains with an extracellular amino (N)-terminus and an intracellular carboxyl-terminus. The human δ opioid receptor (h(δOR) has two polymorphic variants. A single-nucleotide polymorphism causes replacement of Phe with Cys at the amino acid position 27 in the receptor N-terminus. The allelic frequency of hδORCys27, the less common variant, is about 10% in Caucasians. In this study, the two hδOR variants were expressed in heterologous expression systems and their biosynthesis was characterized in detail using various cell biological and biochemical techniques. In particular, the role of receptor heteromerization and opioid receptor pharmacological chaperones in processing, maturation and trafficking of the variants was assessed. The hδOR variants showed significant differences in maturation and trafficking. The hδORCys27 had a significantly lower maturation efficiency compared with hδORPhe27. In addition, long-term receptor expression led to the accumulation of hδORCys27 in the endoplasmic reticulum (ER) and also impaired receptor targeting to ER-associated degradation. The hδOR variants also differed at the cell surface, as the hδORCys27 variant was internalized constitutively in a faster and more extensive manner than hδORPhe27. However, the variants had similar pharmacological properties and activated G proteins in an identical manner. This study also showed that hδORCys27 acted in a dominant negative manner and redirected some hδORPhe27 precursors to degradation. This resulted in impaired plasma membrane expression of hδORPhe27 in co-transfected cells. The hδOR variants were found to form heteromers early in the secretory pathway, which is the most likely reason for the dominant negative behavior of hδORCys27 on hδORPhe27. The mechanism of action of opioid receptor pharmacological chaperones, membrane-permeable opioid ligands, was investigated in detail using hδORCys27 and its mutant form hδORCys27-(Asp95Ala) as models. Opioid antagonists were found to be able to bind to and stabilize receptor precursors in the ER and enhance their dissociation from the ER molecular chaperone calnexin. This led to an increase in the number of receptors at the plasma membrane. In addition, hδORPhe27, like hδORCys27, was responsive to antagonist treatment whether the variants were expressed together or individually. / Tiivistelmä Opioidireseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin, ja niillä on tärkeä rooli kipuaistimuksen säätelyssä. Ne ovat solukalvoproteiineja, joiden aminohappoketju läpäisee kalvon seitsemän kertaa. Reseptorien aminoterminaalipää sijaitsee solun ulkopuolella ja karboksiterminaalipää solun sisällä. Ihmisen δ-opioidireseptori esiintyy kahtena polymorfisena muotona, Phe27:nä ja Cys27:nä, joissa aminohappo 27 on joko fenyylialaniini (Phe) tai kysteiini (Cys). Cys27 on harvinaisempi muoto, ja sen yleisyys on noin 10 % eurooppalaista alkuperää olevalla väestöllä. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia δ-opioidireseptorin varianttimuotojen biosynteesiä reseptoriproteiinia tuottavissa heterologisissa solumalleissa (HEK293- ja SH-SY5Y-solut) solubiologisilla ja biokemiallisilla menetelmillä.. Väitöskirja osoittaa, että δ-opioidireseptorin varianttimuotojen välillä on eroa prosessoinnissa. Cys27-varianttia kuljetetaan endoplasmakalvostosta solun pinnalle vähemmän kuin Phe27-varianttia, ja pitkäaikainen reseptorituotanto johtaa vastasyntetisoituneiden reseptorien kerääntymiseen solun sisälle. Samalla reseptorien ohjaus proteasomihajotukseen heikkenee. Soluissa, jotka tuottavat molempia varianttimuotoja samanaikaisesti, Cys27-variantin havaittiin ohjaavan myös Phe27-varianttia proteasomihajotukseen vähentäen sen kuljetusta solun pinnalle. Tämä Cys27-variantin dominanttinegatiivinen ominaisuus johtuu todennäköisesti siitä, että variantit muodostavat dimeerisen rakenteen endoplasmakalvostossa. Havaittiin myös, että Cys27-varianttireseptorit ohjataan solun pinnalta lysosomihajotukseen tehokkaammin kuin vastaavat Phe27-varianttimuodot. Prosessointieroista huolimatta variantit eivät poikkea toisistaan farmakologisilta ominaisuuksiltaan, ja ne aktivoivat G proteiineja samalla tavalla. Väitöskirjassa tutkittiin myös farmakologisten kaperonien toimintamekanismeja käyttämällä mallina δ-opioidireseptorin Cys27-varianttia ja sen pistemutaatiota (Asp95Ala). Farmakologisten kaperonien eli reseptorispesifisten ligandien todettiin sitoutuvan reseptoreihin endoplasmakalvostossa ja stabiloivan niiden rakennetta, mikä vähentää reseptorin ja proteiinien laadunvalvontaan osallistuvan kaperonin, kalneksiinin, välistä vuorovaikutusta. Tämä johtaa reseptorien määrän kasvuun solun pinnalla.

Abstract Molecular oxygen is a prerequisite for essential metabolic processes in multicellular organisms. However, the supply of oxygen can be disturbed and tissue aerobic metabolism becomes compromised in several pathophysiological conditions. In prolonged hypoxia, cells initiate cell type-specific adaptation processes, which are typically mediated by alterations in gene expression. Changes are mainly driven by a transcription factor called hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Heart muscle is a highly oxidative tissue and HIF-1 activation turns on myocardial adaptation mechanisms for enhanced survival in oxygen-deprived conditions. The aim of this study was to characterize myocardial gene expression changes during chronic hypoxia and couple the adaptational changes to cardiomyocyte function. The role of hypoxia and HIF-1 activation was studied by using in vitro mouse and rat heart cell culture models, tissue perfusions and in vivo infarction models. In this study, apelin, sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA2a) and G protein-coupled receptor 35 (GPR35) were characterized as novel functionally important myocardial HIF-1 target genes. Apelin and GPR35 were induced in hypoxia, while SERCA2a expression was reduced HIF-1 dependently. HIF-1 activation also altered cardiac myocyte contractility through modulation of SERCA2a and GPR35 expression, leading to impairment of the cellular calcium metabolism. Reduced contractility was suggested to serve as an adaptive mechanism for reduced aerobic ATP production in hypoxic conditions. This study presents novel information about the plasticity of myocardial adaptation to prolonged hypoxia. The role of a conserved transcription factor, HIF-1, was shown to be essential in the adaptation process in the myocardial cells. / Tiivistelmä Riittävä hapensaanti on välttämätöntä monisoluisten eliöiden elintoiminnoille. Hapensaanti voi kuitenkin häiriintyä erilaisissa tautitiloissa, jolloin happea käyttävät prosessit estyvät. Hapenpuutteen (hypoksia) pitkittyessä elimistön solut aloittavat sopeutumisen tilanteeseen muuttamalla toimintaansa geenien ilmentymismuutosten kautta. Adaptaatiota ohjaa pääasiassa hypoksia-indusoituva tekijä 1 (HIF-1). Sydän käyttää runsaasti happea energiantuotannossaan. Hapenpuutteen aikana HIF-1-transkriptiotekijä muuttaa sydämen geenien ilmentymistä siten, että sydänsolut selviävät paremmin happivajaissa olosuhteissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli määrittää sydämen geenien ilmentymisen hapenpuutevasteita ja yhdistää muutokset sydänsolujen toiminnallisiin muutoksiin. Hapenpuutteen ja HIF-1:n merkitystä sopeutumisessa tutkittiin käyttäen malleina rotan ja hiiren sydänsoluviljelmiä, in vitro-kudosperfuusiomalleja sekä in vivo-sydäninfarktimalleja. Tässä työssä havaittiin apeliinin, sarkoplasmisen kalvoston Ca2+-ATPaasin (SERCA2a) sekä G-proteiinikytketyn reseptori 35:n olevan toiminnallisesti tärkeitä HIF-1:n säätelemiä geenejä sydämessä. Apeliinin sekä GPR35:n ilmentyminen lisääntyi hypoksian aikana, mutta SERCA2a:n ilmentyminen sen sijaan väheni HIF-1 –aktivaation seurauksena. HIF-1 –aktivaation osoitettiin myös vähentävän sydänsolujen supistustoimintaa muuttuneiden SERCA2a:n ja GPR35:n ilmentymisten kautta. Heikentynyt supistustoiminta sopeuttaa soluja vähentyneeseen aerobiseen ATP:n tuottoon hapenpuutteen aikana. Tämä tutkimus antaa lisätietoa sydämen sopeutumiskyvyn mukautumisesta pitkittyneeseen hapenpuutteeseen. Lisäksi tutkimus osoittaa HIF-1:n roolin olevan oleellinen myös sydänsolujen hypoksia-adaptaatioprosesseissa.

L'importance des effets relativistes dans la chimie a été reconnu depuis les années 1980. Par exemple, sans la relativité (a) l'or aurait la même couleur que l'argent (b) le mercure ne serait pas liquide à la température ambiante et (c) nos voitures ne démarrent pas avec une batterie de plomb. Pour une description théorique de la structure et la réactivité des éléments lourds, la relativité est un ingrédient essentiel. Le hamiltonien pour les calculs moléculaires relativistes à 4 composantes est construit en remplaçant la partie mono-électronique de l'hamiltonien électronique non-relativiste par le hamiltonien de Dirac. La partie bi-électronique est approchée par le terme de r Coulomb comme dans le cas non relativiste, ce qui donnel'hamiltonien de Dirac-Coulomb (DC). Pour réduire le coût de calcul, on peut utiliser des hamiltoniens relativistes à 2 composantes. Parmi eux, l'hamiltonien exact à 2 composantes (X2C) est le plus précise. La corrélation électronique est, cependant, une contribution très importante pour obtenir une description théorique à la fois qualitative et quantitative des spectroscopies moléculaires, réactions, etc. Dans cette thèse, nous avons étudié l'interaction entre la relativité et de la corrélation. à la fois par des développements méthodologiques et par des applications moléculaires. Dans la première partie de la thèse, nous avons calculé les constantes spectroscopiques dimères des gaz rares lourds. La liaison faible de ces dimères ne peut être décrit que par l'inclusion de la corrélation électronique. Les dimères des gaz rares les plus lourds, le radon et l'eka-radon, nécessite de plus un traitement adéquat de la relativité. Nos calculs sont basés sur l'hamiltonien X2Cmmf, à la fois avec des méthodes de corrélation basés sur une fonction d'onde et séparation de porte (srDFT). La deuxième partie de cette thèse concerne la simulation de la spectroscopie des rayons X, où l'on sonde la région du cœur d'une molécule, ou la relativité joue un rôle très important. Nous avons étudié la spectroscopie L-edge de la série isoélectronique: UO22 +, UNO+, et UN2, où le couplage spin-orbite joue un rôle majeur. Au niveau des méthodes, nous avons considéré MP2 à couches ouvertes et la théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante de temps (TDDFT). Dans un autre étude, nous avons simulé la spectroscopie K-edge de la série H2X (X = O, S, Se, Te) et XH3 (X = N, P, As) ainsi que les molécules N2 et N2O2. Pour ces systèmes, l'interaction spin-orbite est moins important. Par conséquent, nous avons utilisé un hamiltonien DC sans spin (SF). Certains des systèmes pris en compte dans ce travail sont de caractère multi-référentielles ; nous avons utilisé la methode Coupled Cluster Multi-référentielle de type State Universal et adapté au groupe unitaire (UGA-SUMRCC) comme une méthode de corrélation. Dans la troisième et partie principale de la thèse, l'attention est de nouveau sur la relativité et de la corrélation, mais pour le calcul des propriétés électriques et magnétiques moléculaires. Nous avons développé et mis en œuvre un module pour le calcul des valeurs moyennes au niveau relativiste à 4-composantes coupled cluster monoréferentiel. Les propriétés qui sondent la densité électronique près de noyaux (lourds), telles que la résonance paramagnétique électronique (RPE), les paramètres des gradients de champ électrique et la non-conservation de la parité (NCP) des molécules chirales ,sont parfaitement adaptés pour l'application de cette méthode. Pour l'instant, nous avons étudié que la NCP. Ce module dans le logiciel DIRAC pour les calculs moléculaires relativistes fournit un cadre propice pour la mise en œuvre de méthodes de CC relativistes employant la symétrie de groupes doubles et de permutation de manière très efficace. En perspective, nous ciblons la mise en œuvre de la réponse linéaire CC pour le calcul des énergies d'excitation et propriétés moléculaires de second ordre tels que les paramètres de RMN. / The importance of relativistic effects in chemistry has been recognized since the 1980s. Without relativity (a) gold would have the same colour as silver (b) mercury would not be liquid at room temperature (c) our cars would not start (lead-battery). For a theoretical description of the structure and reactivity of heavy-elements, relativity is considered as an essential ingredient. The Hamiltonian for the 4-component relativistic molecular calculations is constructed by replacing the one-electronic part of the non-relativistic molecular Hamiltonian by the Dirac Hamiltonian. The two-electronic part of the Hamiltonian is approximated by the Coulombic repulsion term as in the non-relativistic case. The resulting Hamiltonian is called the Dirac-Coulomb (DC) Hamiltonian. For chemical applications there exist a class of relativistic Hamiltonians, where one-electronic part of the DC Hamiltonian is transformed to a 2-component one. Among them the eXcact 2-component (X2C) Hamiltonian is the most accurate one. Electron correlation, however, is a very important contribution to achieve a both qualitative and quantitative correct description of molecular spectroscopies, reactions etc. It is, therefore, essential to study the interplay between relativity and correlation. In this thesis, we have studied this interplay both in terms methodological developments and molecular applications. In the first part of the thesis we have studied the spectroscopic constants of the heavy rare gas dimers. The weak bonding of those dimers can only be described by the inclusion of electron correlation. The heavier analogues in the rare gas series i.e, Radon and eka-Radon, in addition require adequate treatment of relativity. Our calculations are based on the eXact 2-Component molecular-mean field (X2Cmmf) Hamiltonian both with wave function methods and range-separated DFT methods. The second part of this thesis simulates X-ray spectroscopy, where one probes the core region of a molecule. In the core region relativity plays a very significant role. Removal and excitation of electrons from that region involve various processes, which are beyond a mean-field description. We have studied L-edge spectroscopy of the isoelectronic series: UO22+, UNO+, and UN2, where spin-orbit coupling plays a major role. For the theory we have considered single reference open-shell MP2 and Time Dependent Density functional Theory (TDDFT). In another work, we have studied K-edge spectroscopy of the H2X (X= O, S, Se, Te) and XH3 (X= N, P, As) series as well as N2, N2O2 molecules. For this study spin-orbit coupling is less important, therefore, we have treated them with the Spin-Free (SF) DC Hamiltonian. Some of the systems considered in this work are Multi-Reference in nature; we have used Unitary Group Adapted (UGA) State Universal Multi-reference Coupled Cluster (UGA-SUMRCC) theory as a correlation method. In the third and major part of the thesis, the thrust is again on relativity and correlation, but for the calculation of molecular electric and magnetic properties. We have developed and implemented a module for the calculation of expectation values at the 4-component Relativistic Single Reference Coupled Cluster level. Properties that probe the electron density near (heavy) nuclei, such as Electron Paramagnetic Resonance (EPR) parameters, electric field gradients and parity non-conservation (PNC) in chiral molecules are ideally suited for the application of this method. However, we have only studied PNC so far. This module in the DIRAC software for relativstic molecular calculations provides a convenient framework for the implementation of relativistic CC methods employing double group and permutation symmetry very efficiently. In the near future we therefore target the implementation of Linear Response CC for the calculation of excitation energies and second-order molecular properties such as NMR parameters.

Uncertainty in rainfall forecasts affects the level of quality and assurance for decisions made to manage water resource-based systems. However, eliminating uncertainty in a complete manner could be difficult, decision-makers thus are challenged to make decisions in the light of uncertainty. This study provides statistical models as an approach to cope with uncertainty, including: a) a statistical method relying on a Gaussian mixture (GM) model to assist in better characterize uncertainty in climate model projections and evaluate their performance in matching observations; b) a stochastic model that incorporates the El Niño–Southern Oscillation (ENSO) cycle to narrow uncertainty in seasonal rainfall forecasts; and c) a statistical approach to determine to what extent drought events forecasted using ENSO information could be utilized in the water resources decision-making process. This study also investigates the relationship between calibration and lead time on the ability to narrow the interannual uncertainty of forecasts and the associated usefulness for decision making. These objectives are demonstrated for the northwest region of Costa Rica as a case study of a developing country in Central America. This region of Costa Rica is under an increasing risk of future water shortages due to climate change, increased demand, and high variability in the bimodal cycle of seasonal rainfall. First, the GM model is shown to be a suitable approach to compare and characterize long-term projections of climate models. The GM representation of seasonal cycles is then employed to construct detailed comparison tests for climate models with respect to observed rainfall data. Three verification metrics demonstrate that an acceptable degree of predictability can be obtained by incorporating ENSO information in reducing error and interannual variability in the forecast of seasonal rainfall. The predictability of multicategory rainfall forecasts in the late portion of the wet season surpasses that in the early portion of the wet season. Later, the value of drought forecast information for coping with uncertainty in making decisions on water management is determined by quantifying the reduction in expected losses relative to a perfect forecast. Both the discrimination ability and the relative economic value of drought-event forecasts are improved by the proposed forecast method, especially after calibration. Positive relative economic value is found only for a range of scenarios of the cost-loss ratio, which indicates that the proposed forecast could be used for specific cases. Otherwise, taking actions (no-actions) is preferred as the cost-loss ratio approaches zero (one). Overall, the approach of incorporating ENSO information into seasonal rainfall forecasts would provide useful value to the decision-making process - in particular at lead times of one year ahead.