Cette thèse porte sur l'analyse mathématique de modèles de compétition de plusieurs espèces microbiennes sur un seul nutriment dans un chémostat. L'objectif est de montrer la coexistence des espèces par divers mécanismes pour affirmer la biodiversité que l'on trouve dans les écosystèmes aquatiques et terrestres ainsi que dans les bioréacteurs. Nous nous somme intéressés principalement à trois mécanismes de coexistence :1- La compétition inter-spécifique entre les populations de micro-organismes et intra-spécifiques entre les individus de la même espèce.2- La floculation où l'espèce la plus compétitive inhibe sa propre croissance par la formation des flocs pour pouvoir coexister avec les autres espèces. En fait, ces bactéries en flocs consomment moins du substrat que les bactéries isolées puisqu'ils ont un moins bon accès au substrat, étant donné que cet accès au substrat est proportionnel à la surface extérieur du floc.3- La densité-dépendance dont le modèle peut être construit à partir du modèle de floculation en supposant que la dynamique de floculation est plus rapide que la croissance des espèces. Dans ce modèle densité-dépendant, le taux de croissance et le taux de prélèvement dépendent non seulement de la densité du substrat mais aussi de la densité de la biomasse.Enfin, nous avons étudié un modèle de digestion anaérobie à trois étapes avec dégradation enzymatique du substrat (matière organique) dont une partie peut être sous forme particulaire. L'analyse mathématique montre que ce modèle peut présenter la quadri-stabilité avec lessivage d'aucune, d'une ou de deux espèces selon la condition initiale.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Notre étude porte sur les séquences « QU- Construction_Verbale_1 que Construction_Verbale_2 » (cf. sous-titre), dans lesquelles on considère traditionnellement que la dépendance entre l'élément QU- et le V2 enchâssé se fait à longue distance. Cette construction a fait l'objet de nombreux travaux et tous concluent que des contraintes en règlent les emplois. Mais ces travaux s'appuient soit sur l'intuition des auteurs ou des locuteurs, soit sur de langues autres que le français.Dans un premier temps, notre étude, basée sur 229 occurrences relevées dans 3M de mots d?oral et 9M de mots d'écrit, cherche à vérifier les hypothèses formulées dans ces travaux (corpus-based). Certaines se révèlent justes : l'élément QU- est toujours sujet, objet ou ajout de V2, le V1 est un verbe fréquent, sémantiquement simple et de valeur modale. En revanche, il n'existe pas de formule prototypique et les V1 n'excluent pas les verbes factifs.Dans un second temps, nous examinons les propriétés syntaxiques, lexicales et pragmatiques de la CV1, jusque là peu étudiée (corpus-driven). Celle-ci se présente sous la forme « sujet pronominal + verbe », ce qui pourrait conforter l'hypothèse de contraintes liées à la performance. Mais la constance de la forme CV1, son sens modal et sa relation avec la CV2 (difficilement pronominalisable), nous invite à considérer que l'ensemble « CV1 que CV2 » est irréductible à un enchâssement et forme un « complexe verbal », une chaîne de verbes comparable à celle des séquences « CV1 CV2_infinitif ». La représentation par bulle proposée par Kahane (2000) rend compte de façon particulièrement naturelle du fait que l'élément QU- est un dépendant local du complexe verbal. / My dissertation focuses on sequences "WH- Verb_Construction1 that Verb_Construction2" (see caption) in which it is traditionally admitted that dependency between the WH- and the embedded VC2 is done at long-distance. This construction has been the subject of numerous studies and all of them conclude that constraints regulate its employment. But these studies are based on either the authors' or speakers' intuition, or on other languages than French.My study is based on 229 utterances extracted from 3M words of spoken French and 9M words of written French. I aim first to confirm the assumptions made in these works (corpus-based). Some are correct: WH- is always a V2 subject, complement or circonstant, V1 is a frequent verb, which is semantically simple and has a modal value. However, there is no prototypique formula and V1 don't exclude factive verbs.In a second step, I examine the syntactic, lexical and pragmatic characteristics of VC1 (corpus-driven). Little research has been done on this topic to date. VC1 occurs as "pronominal subject + verb", which could support the hypothesis of performance constraints. But the constancy of VC1 form, its modal meaning and its relationship with the VC2 (hardly pronominalisable) lead me to consider that the whole "VC1 that VC2" is not an embedded structure but a "complex verb", which is a string of verbs similar to sequences in "VC1 infinitive_VC2". The bubble representation proposed by Kahane (2000) clearly reflects that WH- is a local dependent of the complex verb.

Les Sémaphorines constituent une grande famille de protéines sécrétées et membranaires, qui ont été initialement impliquées dans le guidage axonal au cours du développement du système nerveux, mais qui jouent aussi un rôle important dans la cancérogenèse. Ainsi, les Sémaphorines agissent via leurs récepteurs, qui font partie de la famille des Neuropilines et des Plexines, pour réguler des fonctions multiples qui contribuent au développement des cancers et à la progression métastatique, telles que l'adhésion cellulaire, la motilité, la survie, l'angiogenèse et la réponse immunitaire. Mon travail de thèse a visé à mieux comprendre le rôle de la signalisation induite par la Sémaphorine-3E (Sema3E) et son récepteur Plexine-D1 dans le cancer du sein. Il a été proposé récemment, que la signalisation autocrine induite par le couple Sema3E/Pleixne-D1 dans les cellules tumorales, favorise l’apparition de métastases via l’augmentation de leurs capacités de migration et d’intravasation/extravasation.Dans ce travail de recherche, nous avons trouvé qu’une nouvelle signalisation autocrine induite par Sema3E/Plexine-D1 régit à la fois la tumorigenèse et la formation de métastases. Ainsi, la sécrétion de Sema3E par les cellules tumorales favorise leur survie grâce à l’inhibition d’une voie de mort induite par le récepteur à dépendance Plexine-D1. Bloquer l’interaction entre Sema3E et son récepteur Plexine-D1, via l’utilisation d’un ligand TRAP dans des modèles murins de cancer du sein, permet de tuer spécifiquement les cellules tumorales et exerce une action anti-tumorale et anti-métastatique. Des données préliminaires sur la voie de mort induite par le récepteur Plexine-D1, suggèrent un rôle important du clivage de son domaine intracellulaire par les Caspases et/ou une translocation nucléaire. Ensemble, ces résultats indiquent que l’expression de Sema3E dans les cancers du sein chez la femme, permet un avantage sélectif pour la survie des cellules tumorales. Bloquer l’interaction entre Sema3E/Plexine-D1 apparaît donc comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter ces cancers. De plus, ces données permettent une nouvelle approche dans l’étude des fonctions du couple Sema3E/Plexine-D1 dans d’autres contextes physiologiques et pathologiques. / The Semaphorins constitute a large family of secreted and membrane-bound proteins, which have initially been implicated in axon guidance during development of the nervous system, but also have an important role in cancer. Semaphorins signal through Neuropilin and Plexin receptors to regulate multiple functions contributing to cancer development and progression, including cell adhesion and motility, cell survival, angiogenesis and immune response. My work is aimed at better understanding the role of the secreted glycoprotein Semaphorin 3E (Sema3E) and its binding receptor PlexinD1 in breast cancer. It has been recently proposed that Sema3E/PlexinD1 autocrine signaling in tumor cells promotes metastasis by enhancing cancer cell migration and intravasation/extravasion steps. Here we found another mechanism by which Sema3E/PlexinD1 autocrine signaling regulates both tumorigenesis and metastasis. We show that release of Sema3E by tumor cells promoted their survival through inhibition of an endogenous cell death pathway triggered by the unbound PlexinD1 “dependence receptor”. Interrupting Sema3E/PlexinD1 binding using a ligand-TRAP for PlexinD1 receptor specifically increased tumor cell death and exerted anti-tumoral and anti-metastatic activities in animal models of breast cancers. Preliminary investigations of the underlying cell death pathway suggested a crucial role of PlexinD1 intracellular domain via its cleavage by caspases or its possible translocation to the nucleus. Together, the results indicate that up-regulation of Sema3E in human breast cancers provides a selective advantage for tumor cell survival and that antagonizing Sema3E binding to PlexinD1 may represent a promising therapeutic strategy. Moreover, these data may provide new insight into the functions of Sema3E/PlexinD1 in other physiological and pathological contexts.

Les futures normes de solvabilité pour l’industrie de l’assurance, Solvabilité 2, ont pour buts d’améliorer la gestion des risques au travers de l’identification de différentes classes et modules de risque, et en autorisant les compagnies à utiliser des modèles internes pour estimer leur capital réglementaire. La formule standard définit ce capital comme étant égal à une VaR à 99.5% sur un horizon d’un an pour chaque module de risque. Puis, à chaque niveau de consolidation intermédiaire, les différentes VaR sont agrégées au travers d’une matrice de corrélation. Plusieurs problèmes apparaissent avec cette méthode : – Le régulateur utilise le terme de “VaR” sans communiquer de distributions marginales ni globale. Cette mesure de risque multi-variée n’est pertinente que si chaque risque suit une distribution normale. – L’horizon temporel à un an ne correspond pas à celui des engagements d’une compagnie d’assurance, et pose des problèmes d`es lors qu’il faut déterminer la fréquence de mises à jour des modèles internes. – La structure de dépendance proposée par la formule standard ne correspond pas à celle habituellement mise en place par les compagnies et est difficilement utilisable dans un modèle interne. La première partie présentera en détail les points clés de la réforme et donnera des axes de réflexion sur son application dans la gestion des risques. Dans une deuxième partie, il sera montré que cette mesure de risque multi-variée ne satisfait pas aux principaux axiomes d’une mesure de risque. De plus, elle ne permet pas de comparer les exigences de capital entre compagnies, puisqu’elle n’est pas universelle. La troisième partie démontrera que pour évaluer un capital à un point intermédiaire avant l’échéance, une mesure de risque doit pouvoir s’ajuster à différentes périodes, et donc être multi-périodique. Enfin, la quatrième partie mettra l’accent sur une alternative à la matrice de corrélation pour modéliser la dépendance, à savoir les copules. / The new rules of solvency for the insurance industry, Solvency II, aim to improve the risk management in the insurance industry by identifying different classes / modules of risk, and by allowing insurance companies to use an internal model to estimate their capital. The standard formula sets the capital requirement at a VaR of 99.5% level for a one year horizon for each sub risk module. Then at each consolidation level, the different VaR are aggregated through a correlation matrix. Some problems may appear with this method : – The regulator uses “VaR” term while he provides neither marginal distributions nor the global one. This multivariate risk measure is relevant only if each risk follows a normal distribution. – This short term horizon does not match the time horizon of the liabilities of an insurance company and leads to some problems in updating the capital requirement during the year. – The dependance structure given in the standard formula does not correspond to a practical one, and cannot be used in an internal model. The first part will present a detailed discussion about the reform and give some example of its application from risk management’s point of view. In the second part, it will be establish that this multivariate risk measure does not satisfy the main axioms that a risk measure should fulfill. With this approach, there is not uniqueness among the insurance companies, so the solvency capital requirement cannot be compared across the industry. The third part will demonstrate that a risk measure which adjusts to different periods should be used to evaluate the capital at a point in time, a multiperiod risk measure. At last, the fourth part will emphasize on an alternative to the correlation matrix to aggregate risks, the copula.

Le récepteur à neurotrophine TrkC a été identifié comme étant un récepteur à dépendance : en l'absence de son ligand NT-3, il déclenche l'apoptose. En effet, la survie des cellules qui expriment ces récepteurs dépend de la disponibilité en ligand, un mécanisme qui inhibe la prolifération incontrôlée et la migration des cellules tumorales. TrkC, en tant que récepteur à tyrosine kinase, est généralement considéré comme un proto-oncogène. Or nous montrons que l'expression TrkC est diminuée dans une grande fraction des cancers colorectaux humains, principalement par méthylation du promoteur de TrkC. En outre, ce mécanisme confère un avantage sélectif aux lignées cellulaires colorectales pour inhiber la mort des cellules tumorales. De plus, la réexpression de TrkC dans les lignées tumorales colorectales est associée à la mort des cellules tumorales et à l'inhibition in vitro des caractéristiques de transformation cellulaire, et in vivo de la croissance tumorale. Ensemble, ces données permettent de conclure que TrkC est un gène suppresseur de tumeur dans le cancer colorectal. Le mécanisme moléculaire par lequel TrkC déclenche l'apoptose implique le clivage de son domaine intracellulaire, ce qui libère un fragment pro-apoptotique (TrkC KF). Nous montrons que TrkC KF interagit avec Cobra1, un cofacteur de BRCA1, et que Cobra1 est nécessaire à l'apoptose induite par TrkC. Cobra1 conduit TrkC KF à la mitochondrie, où il favorise l'apoptose apoptosome-dépendante. Ainsi, nous proposons qu'en l'absence de NT-3, le clivage protéolytique de TrkC conduit à la libération d'un fragment tueur qui déclenche l'apoptose mitochondriale, via le recrutement de Cobra1 / The neurotrophin receptor TrkC was recently identified as a dependence receptor, and, as such, it triggers apoptosis in the absence of its ligand, NT-3. Indeed cells that express these receptors are thought to be dependent on ligand availability for their survival, a mechanism that inhibits uncontrolled tumor cell proliferation and migration. TrkC, as a classic tyrosine kinase receptor, is generally considered to be a proto-oncogene. We show that TrkC expression is down-regulated in a large fraction of human colorectal cancers, mainly through promoter methylation. Moreover, we show that TrkC silencing by promoter methylation is a selective advantage for colorectal cell lines to limit tumor cell death. Furthermore, reestablished TrkC expression in colorectal cancer cell lines is associated with tumor cell death and inhibition of in vitro characteristics of cell transformation, as well as in vivo tumor growth. Together, these data support the conclusion that TrkC is a colorectal cancer tumor suppressor. TrkC triggers apoptosis in the absence of its ligand NT-3 : the molecular mechanism for apoptotic engagement involves the double cleavage of the receptor's intracellular domain, leading to the formation of a proapoptotic fragment (TrkC KF). We show that TrkC KF interfacts with Cobra1, a putative cofactor of BRCA1, and that Cobra1 is required for TrkC-induced apoptosis. Cobra1 shuttles TrkC KF to the mitochondria, where it promotes apoptosome-dependent apoptosis. Thus, we propose that, in the absence of NT-3, the proteolytic cleavage of TrkC leads to the release of a killer fragment that triggers mitochondria-dependent apoptosis via the recruitment of Cobra1

Le récepteur à activité tyrosine kinase TrkC est un récepteur aux neurotrophines qui contrôle la mise en place des neurones proprioceptifs au cours du développement du système nerveux. En présence de son ligand, la neurotrophine‐3 (NT‐3), TrkC transmet un signal de survie, tandis qu’en absence des facteurs trophiques les neurones vont mourir via l’apoptose. Cependant, les mécanismes moléculaires de ce programme de mort ne sont pas connus. D'autre part, TrkC peut également accomplir un rôle proapoptotique dans le cancer. En effet, son expression est un facteur de bon pronostic pour le neuroblastome, la tumeur solide extra crânienne la plus courante chez l'enfant. Ce paradoxe apparent pourrait s’expliquer par la notion de récepteur à dépendance : ces récepteurs induisent la mort cellulaire en situation d’absence de ligand, alors que la présence de leur ligandinhibe leur activité proapoptotique. Nous avons fourni la preuve que parmi les récepteurs aux neurotrophines, seul TrkC est un récepteur à dépendance. Son activité nécessite un clivage par des caspases, générant un fragment proapoptotique. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la surproduction autocrine de NT‐3 dans une fraction de neuroblastomes à haut risque, permettant aux cellules malignes de contourner le mécanisme de contrôle antitumoral de TrkC. De plus, nous avons démontré que la perturbation de l'interaction TrkC/NT‐3 induit la mort des cellules de neuroblastomein vitro et empêche la croissance tumorale et les métastases dans des modèles aviaires et murins. Ces travaux établissent les bases d’une potentielle stratégie thérapeutique s'appuyant sur la restauration d'une voie d’apoptose fonctionnelle induite par TrkC dépourvu du ligand / The tyrosine kinase receptor TrkC is a neurotrophin receptor that assures an adequate establishment of proprioceptive neurons during nervous system development. Upon neurotrophin‐3 (NT‐3) binding TrkC transduces a classic survival signal, while in absence of trophic support a program of apoptotic cell death will take place. However the molecular mechanisms leading to neuron cell death are not understood. On the other hand, although TrkC was first identified as an oncogene, it may also accomplish a proapoptotic role in cancer. Indeed its expression has been correlated with a good prognosis of Neuroblastoma, the most common extracranial solid tumor of early childhood. Thisapparent paradox could be explained by the dependence receptor notion: these receptors induce apoptotic cell death in settings of absence of ligand, whereas the presence of their ligand inhibits this proapoptotic activity. We provide evidence here that among neurotrophin receptors, only TrkC is a dependence receptor and its activity relies on the caspase‐mediated cleavage of its intracellular domain, which allows the release of a proapoptotic fragment. Moreover, we show that an autocrine production of NT‐3 concerns a large fraction of aggressive neuroblastoma and provides a selective advantage by allowing malignant cells to overcome with TrkC antitumoral control. We demonstrate that the disruption of the TrkC/NT‐3 interaction triggers neuroblastoma cell death in vitro andprevents tumor growth and metastasis in avian and murine models. This work set the basis for analternative anticancer therapeutic strategy relying on the reengagement of a cell death program mediated by unbound TrkC

De nombreux insectes vivent en association avec des endosymbiotes se transmettant de mère à descendants. Du point de vue de leurs hôtes, certains de ces symbiotes sont obligatoires tandis que d'autres sont facultatifs. Alors qu'elle appartient le plus souvent à cette deuxième catégorie, la bactérie intracellulaire Wolbachia est devenue obligatoire chez certains de ses hôtes. C'est notamment le cas chez deux hyménoptères parasitoïdes de drosophiles du genre Asobara. Chez A. tabida, il a été montré que Wolbachia était nécessaire à la production d'œufs viables et que le défaut d'ovogenèse chez les femelles privées de leur symbiote est associé à une perturbation de leur homéostasie oxydative. Nous avons par conséquent étudié l'impact de composés antioxydant et pro-oxydant sur les traits d'histoire de vie de l'hôte et la densité symbiotique, afin de déterminer dans quelle mesure l'homéostasie oxydative pourrait être impliquée dans la coévolution entre Wolbachia et son hôte, au point de conduire à la dépendance de ce dernier. Chez certaines populations d'A. japonica, la coévolution avec Wolbachia induisant de la parthénogenèse thélytoque a entraîné la perte de la capacité des femelles à se reproduire sexuellement. Nous avons recherché les bases mécanistiques de cette perte de traits en comparant les transcriptomes et les profils d'hydrocarbures cuticulaires – des molécules qui peuvent notamment jouer le rôle de phéromones sexuelles – de femelles sexuées et asexuées / Many insects live in association with maternally transmitted endosymbiont. From their host point of view, some of those symbionts are obligatory, whereas others are facultative. Although it usually belongs to this second category, the intracellular bacterium Wolbachia has become obligatory in some of its hosts. This is notably the case in two drosophila parasitoid of the genus Asobara (Hymenoptera). It has been shown that Wolbachia was necessary for egg production in A. tabida, and that the failure of oogenesis in females cured of their symbiont is associated with a perturbation of their oxidative homeostasis. We therefore studied the impact of antioxidant and pro-oxidant compounds on the host life-history traits and the symbiotic density to determine the extent to which the oxidative homeostasis could be involved in host–Wolbachia coevolution, and in the evolution of the dependence of the host to its symbiont. In some populations of A. japonica, the coevolution with a thelytoky-inducing Wolbachia led to the loss of the females’ ability to sexually reproduce. We researched the mechanistic bases of this loss of traits by comparing the transcriptomes and the cuticular hydrocarbons – molecules that can play the role of sex pheromones – of sexual and asexual females