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Structure électronique et propriétés magnétiques statiques et dynamiques d'alliages d'Heusler partiellement désordonnés et d'hétérostructures tout-Heusler / Electronic structure and static and dynamic magnetic properties of partly disordered bulk Heusler alloys and all-Heusler heterostructuresPradines, Barthélémy 03 November 2017 (has links)
La famille des alliages d'Heusler regroupe plusieurs composés considérés comme étant des candidats de choix pour être intégrés en tant qu'électrode magnétique dans des dispositifs d'électronique de spin performants. Les plus intéressants de ces alliages présentent en effet des températures de Curie élevées, une demi-métallicité théorique ainsi qu'un faible coefficient d'amortissement de Gilbert. Expérimentalement, les résultats obtenus sont cependant généralement moins probants que ceux annoncés numériquement. La première partie de cette thèse est donc consacrée à l'étude ab initio d'hypothèses usuellement utilisées pour expliquer les différences entre mesures expérimentales et résultats théoriques. Des calculs basés sur la théorie de la fonctionnelle de la densité ont été effectués pour comprendre l'impact de défauts structuraux (désordres chimiques partiels, déformations tétragonales, lacunes) sur les propriétés électroniques et magnétiques statiques et dynamiques d'alliages full-Heusler massifs à base de Co (Co2MnSi, Co2MnSn, Co2MnAl et Co2FeAl). Dans la seconde partie de cette thèse nous proposons d'étudier, avec les mêmes outils numériques, les caractéristiques physiques d'hétérostructures "tout-Heusler" prometteuses pour l'électronique de spin et rares dans la littérature. Nous nous sommes concentrés sur les variations des propriétés électroniques aux voisinages des interfaces demi- métal/isolant (Fe2TiSi/Co2MnSi, CoTiAs/Co2MnSi) ou demi-métal/métal (Fe2VAl/Co2MnSi, RhNiSi/Co2MnSi) composant les multicouches étudiées. Les résultats obtenus démontrent l'intérêt certain de ces structures pour des applications en électronique de spin, telles que les vannes de spin ou les jonctions tunnel magnétiques. / The Heusler alloy family contains several compounds considered to be prime candidates to be integrated as magnetic electrode into high-?performance spintronic devices. Some of these alloys indeed exhibit high Curie temperatures, have been predicted theoretically to be half-?metallic, and display a low Gilbert damping parameter. Nevertheless, the experimental results are generally less convincing than those reported numerically. The first part of this thesis is devoted to the ab initio study of hypotheses that are usually used to explain the differences between experimental and theoretical results. Calculations, based on the density functional theory, are then used to understand the impact of structural defects (partial chemical disorders, tetragonal deformation, vacancies) on the static and dynamic electronic and magnetic properties of Co-?based bulk full-Heusler alloys (Co2MnSi, Co2MnSn, Co2MnAl et Co2FeAl). In the second part of this thesis we propose to study, with the same numerical tools, the physical characteristics of "all-Heusler" heterostructures promising for spintronics and rare in the literature. We have focused on the variations of electronic properties in the vicinity of the "half-metal/insulator" (Fe2TiSi/Co2MnSi, CoTiAs/Co2MnSi) or "half-metal/non-magnetic metal" (Fe2VAl/Co2MnSi, RhNiSi/Co2MnSi) interfaces composing the studied multilayers. The obtained results highlight the interest of these structures for spintronic devices such as spin valves or magnetic tunnel junctions.
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Conséquences physiopathologiques des mutations du gène ARX dans le développement cérébralBeguin, Shirley 16 December 2011 (has links)
Des mutations du gène ARX (aristaless-related homeobox gene) ont été identifiées dans un large spectre de désordres neurologiques précoces, incluant ou non des malformations cérébrales, le plus souvent associés à des épilepsies. Il est proposé que le gène ARX, codant pour un facteur de transcription, joue un rôle primordial au cours du développement cérébral, notamment sur la migration des neurones GABAergiques, mais son implication au cours de la mise en place du système nerveux central reste cependant encore mal connue. L’objectif de ce travail a été d’étudier le rôle du gène ARX et les conséquences de ses mutations sur le développement cérébral dans le but de mieux comprendre ces pathologies. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet d’une mutation particulière du gène, la mutation ARX(CGC)7, une expansion polyalanine retrouvée principalement dans des pathologies sans malformation cérébrale mais avec des épilepsies, tels que les syndromes de West ou d’Ohtahara. Des analyses réalisées sur une lignée de souris knock-in pour cette mutation (GCG)7 et sur des rats après électroporation in utero ont montré que la migration neuronale des neurones glutamatergiques et GABAergiques ainsi que la maturation des neurones GABAergiques ne sont pas altérées par cette mutation. De façon intéressante, nos données suggèrent que les épilepsies observées chez les souris knock-in résulteraient plutôt d’une réorganisation du réseau glutamatergique. Etant donné que le gène ARX n’est pas exprimé dans les neurones glutamatergiques, l’ensemble de ce travail suggère donc que les épilepsies chez les souris knock-in pour la mutation (GCG)7 sont la conséquence d’une altération développementale secondaire à la mutation initiale du gène, et ceci aurait d’importantes répercussions thérapeutiques qui requièrent d’avantages d’études. Des expériences nous ont ensuite permis d’étudier l’effet de plusieurs mutations du gène ARX sur la morphologie des interneurones in vitro. Celles-ci ont montré que les mutations d’ARX n’engendrent pas une localisation subcellulaire anormale de la protéine dans les interneurones en culture. De façon intéressante, ces expériences suggèrent que la morphologie des interneurones est altérée seulement par certaines mutations, notamment les mutations P353R et Dup24. Ces données soulignent ainsi l’importance d’étudier de façon spécifique chaque mutation du gène pour expliquer les mécanismes engendrant l’hétérogénéité phénotypique liée aux mutations d’ARX. L’ensemble de ces travaux contribuent à une meilleure compréhension du rôle du gène ARX dans le développement cortical et à une meilleure caractérisation des mécanismes physiopathologiques des désordres neurologiques précoces liés aux mutations de ce gène. / Several mutations in ARX gene (aristaless-related homeobox gene) have been found in a large spectrum of infantile neurological disorders, with or without cerebral malformation, but frequently linked to epilepsy. It has been proposed that ARX, coding for a transcription factor, plays a crucial role in brain development, especially in migrating interneurons, but its involvement in nervous system development still remains to be clarified. The aim of this work has been to study the role of ARX gene and the consequences of ARX mutations on cerebral development in order to better understand these pathologies.We have first investigated the effects of an ARX polyalanine expansion, the mutation (GCG)7, which was found in pathologies without brain malformation but associated to epilepsy, such as West and Ohtahara syndromes. Analysis performed on knock-in mice for this mutation and in utero electroporated rat brains have shown that this mutation doesn’t alter neither glutamatergic and GABAergic neuronal migration, nor GABAergic neuron maturation. Interestingly, our data suggest that epilepsy observed in knock-in mice would result rather from a reorganization of glutamatergic networks. Since ARX gene is not expressed in excitatory neurons, our work suggests that epilepsy observed in knock-in mice is the consequence of developmental alterations secondary to the initial mutation, and this would have crucial therapeutic implications that require additional investigations. In vitro experiments have then allowed us to study the effect of several ARX mutations on interneurons morphology. These experiments have shown no abnormal subcellular localization of ARX protein following transfection of these different mutations in cultured interneurons. Interestingly, our data show that interneuron morphology is altered only by some mutations, particularly the P353R and the Dup24 ARX mutations. Our data underline the importance to study specifically each mutation in order to explain mechanisms generating phenotypic heterogeneity linked to ARX mutations.Taken together, this study contributes to a better understanding of ARX involvement in cerebral development and to a better characterization of pathophysiological mechanisms linked to ARX mutations.
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Les facteurs de risque des désordres temporo-mandibulairesVelly, Ana Míriam 06 1900 (has links)
Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les désordres temporo-mandibulaires (DTM), un défi pour la médecine dentaire, forment un ensemble de sous-désordres, qui comprennent entre autres la douleur myofasciale (DMF) et le déplacement du disque (DD). Ces désordres peuvent causer de la douleur au niveau des muscles masticatoires ou au niveau de l'articulation temporo-mandibulaire (ATM), un bruit articulaire accompagnant les mouvements de la mâchoire et/ou la limitation des mouvements mandibulaires. Jusqu' à ce jour, plusieurs études ont essayé, mais sans succès, d'identifier les facteurs de risque des DTM. La majorité de ces études soulèvent des doutes quant à la méthodologie de sélection des sujets et aux méthodes d'analyse. L'inconsistance de la classification des DTM, causée par les difficultés associées à leur hétérogénéité et par le chevauchement des signes et symptômes, est une autre explication possible des controverses entourant les facteurs de associés avec l'occurrence des DTM. La présente thèse est centrée sur deux problématiques : l'étiologie des DTM et le processus de classification de ces désordres. Pour la première problématique, cette thèse identifiera les facteurs de risque des DTM et de leurs sous-groupes avec une méthodologie plus appropriée. Pour le deuxième objectif d'améliorer la classification des DTM, cette thèse utilisera une méthode de classification automatique, qui permit l'inclusion d'un bon nombre de variables importantes, qui généralement sont exclues de la classification clinique. La première étude de cette thèse, l'article l, a été élaborée pour identifier les facteurs associés à l'occurrence et à la chronicité des DTM. Pour atteindre cet objectif, les patients atteints de DTM ont été sélectionnés dans deux cliniques dentaires et les témoins dans une seule, par la même dentiste. Les patients atteints de DTM ont été classés en fonction du moment de l'apparition des DTM : cas incidents (un an ou moins) et cas prévalents (plus d'un an), respectivement, pour identifier les facteurs associés à l'occurrence et à la chronicité des DTM. Cette étude a identifié le serrement sans grincement et le serrement combiné au grincement des dents, ainsi que le traumatisme, comme des facteurs associés à l'occurrence des DTM. L'âge et le sexe ont été les facteurs spécifiques de la chronicité. L'identification des facteurs de risque pour la DMF a été l'objectif du deuxième article. L'effet des facteurs psychologiques sur les autres facteurs de risque a été évalué. Le serrement avec ou sans grincement, le traumatisme, l'anxiété et la dépression, jouent un rôle dans l'occurrence de la DMF. La chronicité de ces désordres semble être associée aux femmes. La troisième étude de cette thèse a comme objectif d'identifier les facteurs de risque pour un autre groupe de DTM : le DD. Les résultats de cette étude montrent que le serrement de dents quand il est combiné au grincement des dents, les traitements orthodontiques et l'anxiété, sont associés au DD. Tous ces résultats suggèrent que le serrement, sans grincement ou combiné au grincement des dents, et la dépression entraînent des désordres musculaires plutôt qu'articulaires. J La quatrième étude, dans le but d'améliorer la classification des sujets atteints de DTM, a utilisé la méthode de classification automatique, qui fait appel au coefficient de Gower et à la méthode de Ward, pour discriminer davantage entre les patients qui présentent les DTM. Cette étude, qui utilise comme variables les signes, les symptômes et les interférences avec la vie causés par les DTM pour classer les patients, a identifié quatre sous-groupes de patients atteints de DTM qui se distinguent par la valeur de ces variables. Le groupe l et le groupe 2 ont des désordres plutôt articulaires que musculaires, se différenciant par la généralisation du désordre et de l'interférence causée par la condition. Le groupe 3 semble être atteint, comme le groupe l, d'un désordre plus généralisé, mais plus musculaire qu'articulaire. Le groupe 4 est caractérisé par des désordres articulaires avec une certaine interférence avec la vie, mais sans la douleur. Les effets dans la vie quotidienne, ainsi que l'état de dépression et de tension, sont plus prononcés chez les patients des groupes l et 3. Le serrement des dents combiné au grincement a été associé aux groupes l et3 où il y avait plus de douleur musculaire généralisée. Aussi, les facteurs psychologiques ont été plus associés aux groupes où il y avait une histoire de dépression ou de tension causée par la condition, ainsi qu'aux groupes avec désordres généralisés, sauf dans le cas du groupe 4. Le traitement orthodontique et le sexe féminin ont été associés spécifiquement au groupe 2, atteint de désordre articulaire localisé. La discussion générale de cette thèse inclut les résultats précédents, leur limitation, les forces, leur application thérapeutique. À la fin, elle propose un modèle étiologique alternatif.
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Interactions gène-environnement dans l'obésité associée à l'hypertension chez le rat : rôle du locus génique du TNF-[alpha] trouvé sur le chromosome-20Bourdon, Céline January 2006 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Caractérisation chez la souris adulte des impacts immuno-modulateurs des bisphénols après exposition périnatale : conséquences sur la fonction "barrière" de l'intestin et la susceptibilité aux désordres métaboliques / Characterization of immuno-modulatory impacts of bisphenols after perinatal exposure in adult mice : consequences on the gut barrier function and the susceptibility to metabolic disordersMalaisé, Yann 28 November 2017 (has links)
Le bisphénol A (BPA) est un perturbateur endocrinien couramment employé dans l’industrie agroalimentaire, en particulier pour les matériaux en contact des denrées alimentaires. Son utilisation dans la fabrication de polycarbonates et de résines époxy, recouvrant la face interne des boîtes de conserve et des canettes, en fait un contaminant ubiquitaire de l’alimentation humaine. L’augmentation de l’exposition humaine à ce contaminant a été corrélée avec la récurrence de certains troubles comme l’intolérance alimentaire, l’obésité ou le diabète de type 2. Ces dernières années, une attention particulière a été portée sur sa capacité à perturber différentes fonctions physiologiques, dont celle du système immunitaire, après exposition périnatale à des niveaux environnementaux pertinents pour l’Homme. Dans une première étude, nous avons montré qu’une exposition périnatale au BPA à 50 µg/kg de poids corporel/jour induit une diminution de l’activité anti-microbienne corrélée à une chute de l’expression du lysozyme dans l’iléon de la descendance femelle. La perméabilité intestinale de ces individus augmente en association avec le niveau d’IFN- dans les muqueuses du côlon. De plus, nous observons une diminution des plasmocytes à IgA associée à une perte de sécrétion d’IgA dans les fèces, démontrant un défaut de la fonction barrière et des défenses de l’intestin chez la descendance BPA. De manière intéressante, une diminution de la fréquence des ILC3 intestinaux est observée chez ces individus, avec une augmentation du niveau d’IgG sanguin dirigé contre une E.coli commensale. Ces effets sont associés à un défaut de maturation et de capacité migratoire des cellules de la lamina propria (LP) et de la rate. L’exposition périnatale au BPA provoque une augmentation de la sécrétion d’IFN- et d’IL-17 après re-stimulation in vitro CD3/CD28 des cellules de la LP, et une réponse de type Th17 dans la rate. Réunis, ces effets confortent la capacité du BPA, lors d’une exposition périnatale, à induire une intolérance alimentaire chez la descendance femelle. Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que l’exposition périnatale au BPA, à la même dose, induit des perturbations de l’homéostasie du système immunitaire intestinal et systémique chez la descendance mâle au jour 45, via une diminution de la fréquence des Th1 et Th17 dans la LP et une augmentation de la réponse Th1 et Th17 dans la rate. Ces impacts apparaissent en parallèle avec une altération de la sensibilité au glucose, une diminution de la sécrétion d’IgA dans les fèces et un appauvrissement des bifodobacteria dans le microbiote intestinal de ces individus. L’ensemble de ces évènements précède l’infiltration de macrophages M1 pro-inflammatoires dans le tissu adipeux péri-gonadique, en association avec une diminution de la sensibilité à l’insuline et une augmentation du poids corporel apparaissant avec le vieillissement (jour 170) chez la descendance BPA. Cette étude longitudinale a permis de proposer une séquence d’évènements aboutissant à un phénotype obèse et au T2D lors d’une exposition périnatale au BPA, et ainsi de comprendre le rôle du système immunitaire en lien avec le microbiote intestinal dans le développement de ces désordres métaboliques. Enfin, nous émettons l’hypothèse que les bisphénols S et F, deux analogues structuraux du BPA, peuvent disposer de capacités immunomodulatrices équivalentes à celles du BPA, susceptibles de provoquer les mêmes troubles chez la descendance. Nous avons testé cette hypothèse de manière préliminaire chez la descendance femelle après exposition périnatale au BPS et au BPF. Des résultats préliminaires d’études in vitro sur ces deux composés en comparaison au BPA sont également apportés. Ce travail de thèse contribue à accroître les connaissances relatives aux effets immunotoxiques des bisphénols dans le contexte de l’origine développementale des pathologies chroniques de l’adulte (DOHaD). / The endocrine disruptor bisphenol A (BPA) is commonly found in food industry, more precisely in food contact packaging. BPA is used to manufacture polycarbonate plastics and epoxy resins lining food and beverage cans, becoming an ubiquitous contaminant in human food. The extent of human exposure to this chemical is thought to be correlated with the occurrence of disorders like food intolerance, obesity and type-2 diabetes (T2D). During last years, a particular interest have been raised about its ability to disrupt various physiological functions, including immune system, after perinatal exposure at relevant environmental doses for Human. In the first study, we showed that perinatal exposure to BPA (50 µg/kg body weight/day) decreased anti-microbial activity and ileal lysozyme expression in the female mouse offspring. In those mice, we observed an increased gut permeability, in association with an increase of colonic IFN- level. Moreover, we observed a decrease of IgA+ cells with a loss of IgA secretion into faeces, depicting intestinal barrier and defense function defects in BPA female offspring. Interestingly, a decrease of the intestinal ILC3 frequency associated with an increase of IgG against commensal E.coli in sera have been observed in these individuals. These effects were linked to a defect of maturation and migratory ability of dendritic cells from lamina propria (LP) and spleen. Perinatal exposure to BPA also increased IFN- and IL-17 secretions after in vitro stimulation in the gut and elicited Th17 response in the spleen. Altogether, these effects support the ability of a perinatal exposure to BPA to induce oral intolerance with ageing in female offspring. Secondly, we showed that perinatal exposure to BPA at the same dose led to intestinal and systemic immune system homeostasis disturbances in male mouse offspring at day 45, through a decrease of Th1 and Th17 frequencies in the LP and an increase of Th1 and Th17 response in spleen. These effects were associated with an altered glucose sensibility, a decrease of faecal IgA secretion and a fall of bifidobacteria in the microbiota of these individuals. These BPA-mediated events precede infiltration of pro-inflammatory M1 macrophages in gonadal white adipose tissue, together with a decreased insulin sensitivity and an increased weight gain. This longitudinal study allowed us to better understand the sequential events linked to perinatal exposure to BPA that lead to obesity and T2D, and highlighted the role of immune system linked to gut microbiota in the development of these metabolic disorders. Finally, we hypothesized that two structural analogs of BPA –i.e., Bisphenol S and F- can display similar immune-modulatory effects that could lead to similar developmental disturbances than BPA in exposed-offspring. This hypothesis was tested in a preliminary experiment in female mouse offspring perinatally exposed to BPS and BPF. We also provided preliminary results of these two compounds, compared to BPA, from an in vitro study. This thesis contributes to the increase knowledge about the immunotoxic effects of bisphenol compounds in the context of the Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD).
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Caractérisation des ataxies hérédodégénératives par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire in vivoViau, Martin January 2003 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Failles et séismes : quelques approches statistiquesSchmittbuhl, Jean 12 December 1994 (has links) (PDF)
Cette thèse propose différentes approches statistiques permettant de caractériser la géométrie des failles et la dynamique des tremblements de terre. La formation des failles est considérée comme le résultat d'une localisation spatiale de la déformation fragile de la lithosphère et la sismicité comme sa localisation temporelle. La partie i est consacrée à l'étude de la géométrie des failles. Au cours du chapitre i.1, nous montrons qu'au premier ordre, la surface de la faille est auto affine avec un exposant de 0.8. Nous examinons également des surfaces de fracture à l'échelle du laboratoire et obtenons une propriété similaire d'auto-affinite. Nous supposerons dans la suite du travail que failles et surfaces de fracture sont identiques statistiquement. Dans le chapitre i.2, nous nous intéressons aux implications géophysiques de ces résultats, et en particulier à quelques propriétés lors d'une déformation quasi statique (i.e. Non sismique) de la faille. Le contact normal et élastique entre deux surfaces auto affines est estime à partir d'arguments d'échelle. Nous montrons que l'ouverture de la faille évolue de façon non triviale en fonction du cisaillement horizontal, impliquant l'exposant d'auto-affinite. Nous nous concentrons également sur les propriétés de transport (percolation de fluides a seuil) ainsi que leur évolution lors de mouvements lents de la faille (e.g. Evolutions de la perméabilité et du transfert de chaleur). La partie ii traite de la déformation sismique le long de la faille. Dans le chapitre ii.1, nous analysons la création de l'interface lors du processus de fracturation. Expérimentalement, nous suivons le développement de la rugosité à partir d'une initiation rectiligne jusqu'au régime permanent (i.e. Surface auto affine). Numériquement, nous étudions la formation de la rugosité d'un front de fracture en mode i, lors d'une propagation plane et quasi-statique, en utilisant une formulation perturbative (au premier ordre). Des coefficients dynamiques sont estimes. Le chapitre ii.2 fournit un panorama bibliographique des propriétés de frottements statique et dynamique de la faille ainsi qu'une présentation des deux contributions que nous avons développe dans ce domaine. Au cours du dernier chapitre ii.3, nous montrons, d'une part, les résultats de l'influence sur le frottement, de la géométrie auto affine, en régime inertiel. D'autre part, nous étudions un modèle dynamique de patin ressort. Lors d'un chargement lent (i.e. Conditions lithosphériques), une approche thermodynamique permet une description déterministe du système. A chargement rapide, la dynamique du système change significativement: des ondes solitaires apparaissent. Nous proposons une caractérisation analytique de ces ondes. Pour finir, nous mettons en correspondance le frottement d'un massif élastique bidimensionnel avec le modèle de patin ressort grâce à un processus de normalisation.
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Les axes prioritaires face à l'émergence de phénomènes criminels en banlieue québécoise : l'exemple d'un quartier de lavalTissot, Céline 05 1900 (has links)
No description available.
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Rôle de récepteur 1 des prokinéticines dans les cellules endothéliales : étude in vivo / Role of Prokineticin Receptor 1 in Endothelial Cells : in vivo studyDormishian, Mojdeh 18 September 2012 (has links)
L’endothélium est considéré comme le plus grand organe endocrine, et est impliqué dans plusieurs processus physiologiques tels que l’inflammation et l’angiogenèse. Toute altération fonctionnelle/structurale peut induire de nombreuses maladies (des maladies cardiovasculaires jusqu’aux maladies métaboliques). L’identification de nouveaux facteurs moléculaires permettant de faire un lien entre les maladies cardiaques et les désordres métaboliques est de grande importance. Les prokinéticines sont des hormones peptidiques largement distribuées dans les tissus des mammifères. Elles agissent comme des facteurs de survie/mitogéniques dans plusieurs types cellulaires, notamment les cellules endothéliales, et sont impliquées dans la régulation des activités biologiques tels que l’angiogenèse et la physiopathologie cardiaque et rénale. Les prokinéticines agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G: PKR1 et PKR2. Récemment il a été montré que l’activation de PKR1 induit l’angiogenèse tandis que l’activation de PKR2 induit la fenestration des cellules endothéliales, et que l’inactivation de PKR1 entraîne des anomalies cardiaques et rénales.Le but de cette étude est de comprendre à quel point la signalisation endothéliale de PKR1 peut affecter la fonction des organes adultes in vivo. Pour cela, nous avons généré une lignée de souris dans laquelle le PKR1 est spécifiquement inactivé dans les cellules endothéliales. Les souris mutantes présentent des dysfonctionnements endothéliaux avec des anomalies cardiaques, rénales et métaboliques. Les résultats montrent que PKR1 pourrait être considéré comme une cible pour le traitement des maladies cardiaques, rénales et métaboliques. / Endothelium is the largest living organ which has important role in many biological functions such as maintaining vascular smooth muscle tone, angiogenesis, cell proliferation, tissue growth and regulating lipid oxidation. Abnormalities in endothelium cause a large wide range of diseases from cardiovascular diseases to metabolic disorders. This emphasizes the important need for in-depth study of molecular and cellular mechanisms involved in endothelial dysfunction. Prokineticins are peptidic hormones widely distributed in peripheral and various endocrine mammalian tissues. Prokineticins are involved in many biological functions including angiogenesis, gastro-intestinal motility and regulation of heart and kidney physiopathology. These regulatory peptides act via two G protein couple receptor, PKR1 and PKR1. Recent studies show that PKR1 is involved in angiogenesis however PKR2 induces fenestration in coronary endothelial cells. However the role of PKR1 regulation in endothelial cells in vivo has not been studied yet.The aim of this study is to understand to what extent endothelial-prokineticin signaling affect adult organ functions in vivo. We had generated mutant mice lacking PKR1 in endothelium, by Cre-loxP technology, and studied how inactivation of PKR1 in endothelial cells affects different peripheral organ functions. These mice exhibit endothelial dysfunction as observed by abnormal endothelial cell proliferation and endothelial dependent relaxations. Moreover these mice exhibit cardiac, renal and metabolic disorders. Results indicate that PKR1 can be target for treatment of cardiovascular and metabolic disorders.
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Role of the gut-brain axis in early stress-induced emotional vulnerability / Implication de l’axe intestin-cerveau dans la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoceRincel, Marion 15 December 2017 (has links)
Les maladies psychiatriques présentent de fortes comorbidités avec des désordres gastrointestinaux, ce qui suggère l’existence de bases physiopathologiques communes. Une littérature abondante démontre que l’adversité précoce (infection, stress) augmente la vulnérabilité aux désordres psychiatriques à l’âge adulte. Chez le rongeur, le modèle de séparation maternelle induit chez la descendance adulte des comportements hyperanxieux associés à une hypersensibilité au stress, ainsi que des dysfonctionnements de la sphère gastrointestinale. De plus, des études récentes rapportent une hyperperméabilité de la barrière intestinale chez les ratons soumis au stress de séparation, un effet conduisant potentiellement à une dysbiose et une perturbation de la communication intestin-cerveau. Le but de ma thèse était donc d’étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans la mise en place des effets à long terme du stress précoce. Nos travaux récents ont montré que certains effets à long-terme de la séparation maternelle peuvent être atténués par l’exposition des mères à un régime hyperlipidique. Dans un premier temps, nous avons testé les effets du régime hyperlipidique maternel sur le cerveau et l’intestin de ratons soumis à la séparation maternelle. Nos résultats montrent que le régime maternel hyperlipidique protège de l’augmentation de la permeabilité intestinale induite par le stress. Nous avons ensuite testé le rôle causal de la perméabilité intestinale sur les comportements émotionnels à travers une approche pharmacologique et une approche génétique. Nous rapportons 1) que la restauration de la fonction barrière de l’intestin atténue certains effets de la séparation maternelle et 2) qu’une hyperperméabilité intestinale chez des souris transgéniques non soumises à un stress produit des effets similaires à ceux de la séparation maternelle. Enfin, nous avons examiné les effets d’une adversité précoce multifactorielle sur le cerveau et l’intestin (perméabilité et microbiote) chez la descendance adulte mâle et femelle dans un modèle combinant infection prénatale et séparation maternelle. Nos résultats mettent en évidence un effet sexe très marqué sur les phénotypes comportements et intestinaux. D’autres études sont nécessaires pour identifier les mécanismes sous-tendant les effets de la perméabilité et la dysbiose intestinale sur la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoce. / Early-life adversity is a main risk factor for psychiatric disorders at adulthood; however the mechanisms underlying the programming effect of stress during development are still unknown. In rodents, chronic maternal separation has long lasting effects in adult offspring, including hyper-anxiety and hyper-responsiveness to a novel stress, along with gastrointestinal dysfunctions. Moreover, recent studies report gut barrier hyper-permeability in rat pups submitted to maternal separation, an effect that could potentially lead to dysbiosis and altered gut-brain communication. Therefore, the aim of my PhD was to unravel the role of the gut-brain axis in the neurobehavioral effects of early-life stress. We recently reported that some neural, behavioral and endocrine alterations associated with maternal separation in rats could be prevented by maternal exposure to a high-fat diet. We first addressed the effects of maternal high-fat diet on brain and gut during development in the maternal separation model. We show that maternal high-fat diet prevents the stress-induced decrease in spine density and altered dendritic morphology in the medial prefrontal cortex. Moreover, maternal high-fat diet also attenuates the exacerbated intestinal permeability associated with maternal separation. To explore a potential causal impact of gut leakiness on brain functions, we then examined the impact of pharmacological and genetic manipulations of intestinal permeability on brain and behavior. We report 1) that restoration of gut barrier function attenuates some of the behavioral alterations associated with maternal separation and 2) that chronic gut leakiness in naive adult transgenic mice recapitulates the effects of maternal separation. Finally, we examined the effects of multifactorial early-life adversity on behavior, gut function and microbiota composition in males and females using a combination of prenatal inflammation and maternal separation in mice. At adulthood, offspring exposed to early adversity displayed sex-specific behavioral (social behavior deficits in males and increased anxiety in females) and intestinal phenotypes. In conclusion, our work demonstrates an impact of gut dysfunctions, in particular gut leakiness, on the emergence of emotional alterations. Further studies are needed to unravel the role of the gut dysbiosis in the expression of the behavioral phenotypes associated with early-life adversity.
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