L'incidence des pathologies métaboliques n'a de cesse d'augmenter au cours des dernières décennies atteignant des proportions épidémiques. Les facteurs génétiques, l'alimentation et/ou la sédentarité n'expliquent qu'en partie ce phénomène. Les contaminants environnementaux sont également suspectés être impliqués dans l'étiologie de ces perturbations. Plusieurs études rapportent l'implication des récepteurs nucléaires comme médiateur de ces désordres métaboliques. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés aux rôles du récepteur nucléaire CAR dans la régulation de l'homéostasie énergétique et comme médiateur des perturbations métaboliques induites suite à une exposition à un mélange de pesticides. CAR est un récepteur nucléaire clé du système de détoxification de composés, qu'ils soient de nature exogène ou endogène. Son rôle sur le métabolisme énergétique a été étudié principalement chez les souris mâles, or certaines fonctions métaboliques et de détoxification sont fortement dépendantes du sexe. Le premier objectif de ces travaux a consisté à évaluer les conséquences sur l'homéostasie énergétique de la délétion du récepteur nucléaire CAR (CAR-/-) chez des souris mâles et femelles au cours du vieillissement. Les résultats montrent que l'absence de CAR est délétère chez les mâles qui développent une obésité, un diabète et une stéatose hépatique. Les souris femelles CAR-/- sont protégées de ces troubles et présentent une amélioration de leur tolérance au glucose. Cependant la suppression de leurs hormones sexuelles grâce à la réalisation d'ovariectomies enlève totalement cette protection, suggérant un rôle majeur de ces hormones dans cette protection. Les analyses du transcriptome, lipidome et métabolome hépatique sont en accord avec ces données phénotypiques. Le deuxième objectif de ces travaux a consisté à évaluer les conséquences métaboliques d'une exposition chronique in vivo à un mélange de pesticides présent dans l'alimentation à des doses supposées non toxiques. Après un an d'exposition à ce mélange, les souris mâles développent un surpoids avec une augmentation de leurs masses adipeuses. Ce surpoids s'accompagne d'une intolérance au glucose et d'une stéatose hépatique. Les souris femelles présentent, en revanche une hyperglycémie à jeun, du stress oxydatif au niveau hépatique et une perturbation de métabolites urinaires liées au microbiote intestinal. Ces résultats montrent pour la première fois un effet obésogène et diabétogène dépendant du sexe d'une exposition à un mélange de pesticides. Nous avons également mis en évidence un rôle du récepteur nucléaire CAR dans le dimorphisme sexuel observé suite à cette exposition. L'ensemble de ces travaux apporte des liens de causalité en faveur d'une relation contaminants environnementaux et santé dépendant du sexe et un rôle du récepteur nucléaire CAR dans les effets observés. Cela soulève la question de la prise en considération du sexe et de l'effet mélange dans l'évaluation des risques pour la santé liée à l'exposition à des contaminants environnementaux. / The incidence of metabolic diseases has steadily increased in recent decades reaching epidemic proportions. It is conventionally accepted that their main cause is related to a diet rich in fats and sugar and/or a sedentary lifestyle that can be aggravated by certain genetic polymorphisms. Chemical contaminants in our environment are also suspected to contribute to the development of these metabolic disorders by disrupting the energy balance of organisms. Several studies report the role of nuclear receptors as mediators of these metabolic effects induced by environmental contaminants. As part of this PhD work, we investigated the role of the CAR nuclear receptor in the regulation of energy homeostasis and as a mediator of the metabolic effects induced by exposure to a mixture of pesticides. CAR is a key nuclear receptor for the detoxification system of compounds, whether exogenous or endogenous. Its role in energy metabolism has been studied mainly in male mice, but metabolic and detoxification functions are highly dependent on sex. The first objective of this work was to evaluate the consequences on the energy homeostasis of the deletion of the CAR nuclear receptor in male and female mice. These animals were followed over a period of more than one year and their phenotype was compared to that of non-invalidated mice for this receptor. The results show that the absence of CAR is very deleterious in males that develop obesity, diabetes and hepatic steatosis. CAR-/- females mice are protected from these disorders and even have better glucose tolerance. This protection is lifted by ovariectomy of these females suggesting a role of female sex hormones in their protection. Transcriptomic, metabolomic and lipidomic analysis are in agreement with this phenotypic change. The second objective of this work was to evaluate the in vivo metabolic consequences of chronic exposure to a mixture of pesticides present in the diet at presumed non-toxic doses. After one year of exposure to this mixture, male mice developed an overweight with an increase in their fat masses. This overweight was accompanied by glucose intolerance and hepatic steatosis. On the other hand, female mice showed fasting hyperglycemia, hepatic oxidative stress and a disturbance of urinary microbiota related to the intestinal microbiota. These results show for the first time an obesogenic and diabetogenic sex-dependent effect of exposure to a mixture of pesticides. We have also demonstrated a role of the CAR nuclear receptor in the sexual dimorphism observed following this exposure. All of this work provides causal links in favor of a relationship between environmental contaminants and sex-dependent health and a role of the nuclear receptor CAR in the effects observed. This raises the issue of gender and mixture in the risk assessment linked to exposure to environmental contaminants.

L’obésité, problème majeur de santé publique, est en augmentation constante. Elle est responsable d’une altération de la sécrétion des adipokines, telles que l’apeline. L’apeline est impliquée dans diverses fonctions de l’organisme et notamment dans la régulation du métabolisme énergétique. Au cours de la grossesse, ce système semble avoir un rôle crucial dans le développement foeto-placentaire. Le système apelinergique chez la femme enceinte obèse n’a encore jamais été étudié. L’objectif de cette thèse était de vérifier si le système apelinergique est modifié en cas d’obésité chez la femme enceinte, tout d’abord par une approche expérimentale sur un modèle de souris obèse et insulino-résistante, puis par une approche translationnelle vers l’humain (étude OB-APE). Matériel et méthode : Modèle murin : 40 souris femelles ont été réparties en 2 groupes : Témoin (T, n=20) et High Fat (HF, n=20). Après 3 mois de régime, les souris étaient mises en reproduction. Des prélèvements étaient réalisés à E6.5, E12.5 et E18.5. Lors du sacrifice à E18.5, la glycémie à jeun, l’insulinémie, l’apelinémie maternelle et foetale étaient dosées, les souriceaux et les placentas étaient pesés. La moitié de chaque placenta était mis dans du RNA later et l’autre moitié était mis dans de l’azote liquide. Les prélèvements étaient conservés à -80°C. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : Etude prospective et comparative menée au sein de la maternité Jeanne de Flandre (Lille, France) entre mai 2016 et juillet 2017. Les patientes inclues étaient réparties en 3 groupes: N (normal, n= 30), O (obèses, n = 30) et ODG (obèse avec diabète gestationnel, n = 30). Trois prélèvements plasmatiques maternels d’apeline étaient réalisés : entre 35 et 40 SA), à l’accouchement et au 2ème jour du post-partum, ainsi qu’un prélèvement néonatal au cordon ombilical. Des fragments placentaires étaient prélevés à l’accouchement et du colostrum était récupéré à J2 en post-partum. Les dosages de l’apeline dans le plasma et dans le colostrum étaient réalisés par ELISA. L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était étudiée par RT-PCR quantitative. La sécrétion placentaire était étudiée dans un milieu nutritif standard (DMEM) ainsi qu’en présence d’insuline (50nM) ou d’angiotensine II (AT2, 1nM). Résultats:Modèle murin : Après 3 mois de régime, les souris HF étaient obèses et intolérantes aux hydrates de carbone. Il n’y avait pas de différence d’apelinémie à jeun entre les souris T et HF hors gestation. Les placentas des souriceaux HF avaient un poids supérieur à ceux des portées T (P=0.006). Il y avait au cours de la gestation une diminution de l’apelinémie dans les 2 groupes en fin de gestation, de façon plus importante dans le groupe HF que dans le groupe Témoin (P =0.01). Chez les souris obèses, il y avait une augmentation de l’insulinorésistance en fin de gestation par rapport au groupe T (P<0.05). L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était augmentée dans les placentas de souris obèses. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : L’apelinémie maternelle était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N aux 3 temps de l’étude. L’apelinémie néonatale était également diminuée dans ces mêmes groupes. Les concentrations en apeline dans le colostrum étaient à l’inverse plus élevées dans les groupes O et ODG que dans le groupe N (P = 0,007 et P = 0,05 respectivement). Ex-vivo, la sécrétion placentaire était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N. L’ajout d’insuline dans le milieu entrainait une augmentation de la sécrétion d’apeline, alors que l’ajout d’AT2 aboutissait à une diminution de cette sécrétion. L’expression placentaire de l’ARNm d’APJ était plus importante dans les placentas de femmes obèses que chez patientes d’IMC normal (N) [...] / Obesity is a major public health problem and is constantly increasing. Obesity alters the adipokines’ secretion, such as apeline. Apeline is involved in various functions, such as energy metabolism regulating. During pregnancy, the apelinergic system seems to be crucial for fetal development. The apelinergic system in obese pregnant women has never been studied before. The aim of this thesis was to verify whether the apelinergic system is modified in case of obesity in pregnant women, first by an experimental approach on an obese and insulin-resistant mouse model and then by a translational approach to the human (OB-APE study). Material and methods : Murine model: 40 female mice were divided into 2 groups: Control (C, n = 20) and High Fat (HF, n = 20). After 10 weeks of diet, mice were mated. Samples were taken at E6.5, E12.5 and E18.5. Mice were sacrificed by decapitation at E18.5 and blood samples were collected. Fetuses and placentas were collected after cesarean section and weighed. Fasting blood glucose, insulinaemia, maternal and fetal apelinemia were measured. At E18.5, blood samples of fetuses were collected and placentas were frozen and stored at -80°C. Human model (OB-APE study) : Prospective and comparative study conducted in Jeanne de Flandre maternity (Lille, France) between May 2016 and July 2017. Patients were divided into 3 groups: group N (normal, n=30), group O (obese, n=30) and group ODG (obese with diabetes mellitus, n=30). The maternal plasma samples were obtained at 3 different times: at the end of pregnancy (35-40 weeks of gestation), at delivery and at day 2 in postpartum, as well as a neonatal umbilical cord sampling. Placental fragments were collected at delivery and colostrum was recovered on day 2 in postpartum. The measures of apelin concentrations in plasma and colostrum were performed by ELISA. The placental expression of apelin and APJ was studied by quantitative RT-PCR. Placental secretion was studied in a standard nutrient medium (DMEM) as well as in presence of insulin (50nM) or angiotensin II (AT2, 1nM). Results: Murine model: After 3 months of diet, HF mice were obese and intolerant to carbohydrates. There was no significant difference in fasted apelinemia between non-pregnant T and HF mice. The placentas of HF mice were heavier than controls (P=0.006). There was an increase in apelinemia at E12.5 in the 2 groups (P<0.05), higher in the group HF (4.89 ± 1.18 ng/mL, vs 2.44 ± 0.42 ng/mL, P<0.001). In obese mice, there was an increase in insulin-resistance at the end of pregnancy compared to the group T (P<0.05). The placental expression of apelin and APJ was increased in obese mice. Human model (OB-APE study) : Maternal apelinemia was decreased in the O and ODG groups in comparison with the N group at the 3 times of the study. Neonatal apelinemia was also decreased in these groups. The apelin concentrations in colostrum were higher in the groups O and ODG than in the group N (P=0.007 and P=0.05 respectively). Ex-vivo, placental secretion of apelin was decreased in the groups O and ODG compared to the group N. The addition of insulin in the medium led to an increase in apelin secretion, whereas the addition of AT2 led to a diminution of this secretion. Placental expression of APJ mRNA was greater in placentas of obese women than in normal (N) patients [...]

Conformément à l'hypothèse de l'hygiène, les infections peuvent protéger des désordres immunologiques tels les maladies autoimmunes ou allergiques. Nous avons ainsi montré que la stimulation des TLR qui détectent les infections, peut protéger du diabète de type 1. En effet, nous démontrons que le traitement de souris NOD, développant un diabète spontané, par des agonistes des TLR2, 3, 4 et 7 protège les animaux du développement de cette pathologie. Bien que toutes ces structures exercent un effet protecteur, les mécanismes impliqués s'avèrent différents en fonction du récepteur considéré. Néanmoins, la stimulation de ces récepteurs semble mettre en jeu des populations de cellules régulatrices et des cytokines immunorégulatrices. Nous avons d'ailleurs montré que la protection induite par des agonistes de TLR2 et TLR3 sont dépendantes des cellules iNKT avec en plus une implication de l'IL-4 pour TLR3. Par ailleurs, nous avons mis en évidence dans un modèle d'asthme allergique que la protection induite par un agoniste de TLR7 était portée par les lymphocytes iNKT et l'IFN-γ. Afin de comprendre les mécanismes de ce ciblage iNKT par les TLR, nous avons réalisé différentes expériences in vitro et avons pu observer que l'agoniste de TLR7 ciblait directement les iNKT et que la réponse ne nécessitait pas la présence de cellules présentatrices de l'antigène. En conclusion, nos travaux ont permis de mettre en évidence que le ciblage des voies de signalisation TLR permet de moduler les réponses immunitaires, et notamment celles dues à une perte de tolérance comme dans le cas de désordres immunologiques.

Les cellules iNKT ont des propriétés régulatrices qui suscitent un intérêt particulier en immunopathologie. Mon travail de thèse a eu pour objectif de mesurer l'impact du défaut des cellules iNKT de la souris NOD dans deux situations auto-immunes : 1) le diabète de type 1, une maladie développée spontanément par la souris NOD dans laquelle nous avons montré que les cellules iNKT, tout en constituant des cibles thérapeutiques sous l'impulsion de leur ligand a-GalCer n'ont pas d'activité protectrice spontanée; 2) l'hépatite induite par la ConA, dont la moindre susceptibilité chez la souris NOD a révélé le caractère dominant du rôle délétère de la production d'IL-4 assurée surtout par les cellules iNKT spléniques et non hépatiques et qui est directement potentialisée par l'IL-12, une cytokine qui exacerbe la maladie. En conclusion, notre travail ouvre une nouvelle voie thérapeutique tout en illustrant le caractère ambivalent « mi ange, mi démon » des cellules iNKT en situation auto-immune.

Les leucotriènes sont les métabolites de l'acide arachidonique formés via la voie de la 5-lipoxygénase. De par leurs propriétés pro-inflammatoires, vasoconstrictrices, chimiotactiques et prolifératives, ils sont impliqués en physiopathologie cardiovasculaire. Nous avons, dans cette thèse, mis en évidence la contribution des cystéinyl leucotriènes aux effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et de la noradrénaline sur l'aorte de plusieurs modèles de diabète et d'hypertension artérielle essentielle chez le rat. De plus, la 5-lipoxygenase a été localisée au niveau vasculaire. Enfin, nous avons constaté une activation de la voie de synthèse des leucotriènes dans ces conditions pathologiques, qui a été confirmée chez des patients diabétiques de type 1. L'ensemble de ces données suggère l'interêt potentiel de l'inhibition de la voie de la 5-lipoxygénase dans la prise en charge des pathologies cardiovasculaires.

Les hémorphines représentent une classe de peptides cryptiques bioactifs issus de la protéolyse de la chaîne ß de l'hémoglobine dont la présence in vivo a souvent été associée à des conditions physiologiques ou pathologiques particulières, comme les cancers. De ce fait, l'hypothèse d'utiliser ces peptides comme marqueur de pathologies avaient déjà été posé. Des études récentes au laboratoire ont montré que leur concentration sérique des hémorphines était diminuée chez les patients diabétiques. Nous avons travaillé sur une cohorte de 120 patients atteints de diabète de type 1 et 2 et nous avons étudié les différentes hypothèses permettant d'expliquer cette diminution : métabolisme des hémorphines, impact de la glycation de l'hémoglobine sur la libération des peptides. De plus, nous avons cherché à connaître le rôle de LVVH7 dans la signalisation insulinique. Les résultats obtenus suggèrent que la diminution de la concentration sérique des hémorphines de type 7 est spécifique du diabète mais que la glycation de l'hémoglobine n'a pas d'impact sur la libération des hémorphines. Parallèlement à cette étude, nous avons caractérisé les hémorphines de type 7 dans le microenvironnement du cancer broncho-pulmonaire. La cathepsine D, enzyme impliquée dans la libération de LVVH7 et VVH7 ainsi que dans le microenvironnement tumoral, a été étudié dans des cultures de lignées de cancers broncho-pulmonaires acidifiée et donc propice à la progression tumorale. Les résultats ont permis de confirmer la présence de la cathepsine D dans le surnageant de cultures des cellules cancéreuses. De plus, nous avons montré la libération d'hémorphines de type 7 dans des milieux de culture acidifiés.

Le diabète de type II (T2D), maladie dont la prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à l'urbanisation et au développement de l'obésité, constitue un problème mondial de santé publique. C'est dans ce contexte, et dans le cadre d'une collaboration avec les Laboratoires Servier, que nous nous sommes intéressés au FR225654, récemment isolé (en 2005). Ce composé est caractérisé par une action inhibitrice de la gluconéogenèse intense in vitro et une action hypoglycémiante significative in vivo après administration par voie orale. Son mécanisme d'action n'est pas connu. Sur le plan structural, il s'agit d'une trans-décaline substituée par un beta-céto-énol et une chaîne latérale comportant un acide carboxylique insaturé. Nous avons développé une voie de synthèse multi-étapes de ce composé, reposant sur une réaction de Diels–Alder pour former la structure bicyclique. La synthèse du précurseur ainsi que de la chaine latérale ont fait l'objet de ce travail de thèse. Notre stratégie de synthèse le décompose en trois fragments et repose sur l'utilisation de réactions originales, efficaces et stéréosélectives permettant : une mise en place du centre asymétrique quaternaire ; une transformation de triple liaison en double liaisons (E) par réduction et/ou addition stéréosélective ; l'introduction d'une double liaison (E) trisubstituée par transposition dyotropique ; une réduction régio- et chimiosélective d'un système de type diène ester. Ce travail a également permis l'élaboration d'une nouvelle méthodologie de déprotection d'éther de paramethoxyphényl par oxydation anodique.

L'athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd'hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l'apport potentiel de l'imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l'athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l'existence ou non d'une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l'exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu.

La précarité est une dimension plus vaste que la pauvreté atteignant presque 15 % de la population française. Les personnes précaires ont plus de risques de développer certaines pathologies, dont des pathologies liées à l’alimentation, le diabète. Une étude d’intervention randomisée a été réalisée auprès d’une population de personnes précaires sur une durée de 12 mois. Les volontaires recevaient des conseils diététiques et/ou des chèques afin de favoriser la consommation de fruits et légumes. D’une consommation initiale d’environ 2,5 portions par jour, avec 30 % de sujets consommant en moyenne moins d’un fruit et légume par jour, l’augmentation moyenne est de 0,7 portions de fruits et légumes par jour, identique dans les deux groupes. Les chèques ont permis une diminution significative du pourcentage de très petits consommateurs. L’impact de la précarité a également été évalué chez des patients diabétiques au cours de trois études transversales. La précarité s’associe à un risque de déséquilibre glycémique et secondairement de rétinopathie, mais sans lien démontré entre la précarité et le stade d’une rétinopathie diabétique. L’une de ces études suggère un lien entre la précarité et le risque de néphropathie diabétique, et démontre une moins bonne qualité de vie des patients. Ces travaux soulèvent des questions sur les multiples freins à une alimentation saine ou à une prise en charge de la maladie pour des personnes précaires et orientent vers des perspectives : cibler les populations, envisager des éducations répétées et il doit être aussi possible de faire mieux avec les mêmes moyens. / Insecurity is a broader dimension of poverty reaching almost 15% of the French population. Insecure people are most at risk of developing various diseases, including diseases related to diet, and diabetes. A randomized intervention study was conducted among deprived volunteers on a period of 12 months. The volunteers were given dietary advice and/or vouchers exchangeable for fresh fruit and vegetables in order to promote their consumption. The baseline consumption was about 2.5 servings of fruit and vegetables per day, with 30% of non daily consumers. The average increase was 0.7 servings of fruits and vegetables per day, in both groups. Vouchers led to a significant decrease in very small consumers. The impact of deprivation has also been evaluated in diabetic patients in three cross-sectional studies. Insecurity was associated with a risk of poor glycemic control and secondarily with retinopathy, but no proven link between deprivation and the stage of diabetic retinopathy. One of these studies suggested a link between insecurity and the risk of diabetic nephropathy. Moreover, deprived patients with diabetes suffer lower quality of life.These studies raise questions about the multiple barriers to a healthy diet or a treatment of chronic disease for deprived people. This is part of the wider reflexion on how to treat these populations, by considering intensified repeated educational programs, and by improving existing approaches.

Cet essai vise, d'une part, à inventorier les études portant sur l'efficacité de deux modalités de traitements, la thérapie de groupe et la thérapie familiale, sur l'adaptation psychologique d'enfants atteints du diabète de type 1 et de leur famille, et d'autre part, à les comparer entre elles ainsi que par rapport au traitement conventionnel (une rencontre de l'enfant et de son accompagnateur avec les spécialistes-médecin, infirmière, diététiste, psychologue, travailleuse sociale -et, par la suite un suivi qui permet d'assurer le contrôle métabolique). Une revue systématique de la littérature est d'abord effectuée. La méthodologie de celle-ci s'inspire du modèle de Cook (1997) qui comprend: la description des sources de données, le processus de sélection des études, l'extraction et la synthèse des données ainsi que la présentation et l'analyse des résultats. Parmi les treize études recensées, sept ont recours à la thérapie de groupe et six à la thérapie familiale. Des résultats significatifs sont mis en évidence pour trois études utilisant la thérapie de groupe avec groupe contrôle. Pour la première, la simulation du diabète par les parents dans le contexte d'une thérapie multifamiliale a pour effet d'améliorer le contrôle métabolique des adolescents tout en favorisant une attitude plus positive à l'égard du diabète. Pour la deuxième étude, une thérapie comportementale sur la gestion du stress résulte en une diminution du stress relié au diabète. Enfin, dans la troisième étude, l'enseignement de stratégies d'adaptation améliore le contrôle métabolique de l'enfant et sa qualité de vie. En ce qui concerne les six autres études ayant eu recours à la thérapie familiale, deux d'entre elles ont obtenu des résultats significatifs. La première a montré une diminution de l'intensité et du nombre de conflits spécifiques entourant le régime de vie et la relation parents-adolescent, grâce à l'amélioration des habilités de communication et de résolution de conflits. Pour la seconde, l'intervention précoce de type multidisciplinaire s'est révélée être un facteur déterminant dans l'amélioration de la relation familiale, l'assiduité aux soins et la sociabilité de l'enfant. Alors que la première a utilisé avec succès l'intervention behaviorale-systémique, la deuxième a mis à profit l'intervention de crise. Les résultats des autres études n'ont pas été jugés probants à cause principalement du manque de rigueur dans les protocoles de recherche et de l'absence d'instruments de mesure valides. À partir de ces résultats et pour pallier plusieurs des lacunes identifiées lors de l'analyse des études répertoriées notamment le manque de spécificité et de rigueur des construits et des instruments de mesure, la faible fréquence d'inclusion de la fratrie, l'absence de prise en compte des phases développementales de l'enfant dans les interventions -une approche intégratrice à la fois cohérente, souple et adaptable aux besoins spécifiques de l'enfant et de sa famille est proposée. Cette approche adopte une vision systémique (la famille étant considérée comme un tout interactif), intègre un mode d'intervention multidisciplinaire et des modèles théoriques de thérapies complémentaires afin de couvrir tant la dimension biologique que psychologique et sociale de l'enfant incluant aussi sa famille. L'intervention de crise, les suivis post-diagnostic et développementaux inclus aussi dans cette approche assureraient un ajustement adéquat des membres de la famille et garantiront un sain développement de l'enfant. Un plan sommaire d'intervention est présenté afin d'en fournir les modalités et le déroulement chronologique de celles-ci. Enfin, il va de soi que la validation de ce modèle devra passer par une évaluation rigoureuse de son applicabilité et de son efficacité considérant les lacunes et les limites des études antérieures. Cet article sera soumis à la Revue québécoise de psychologie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Diabète de type 1, Thérapie familiale, Thérapie de groupe, Coping (stratégie d'adaptation), Intervention psychosociale, Intervention, Approche intégratrice.