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Die myotone Dystrophie ist eine autosomal dominant vererbte, multisystemische Erkrankung mit skelettmuskulärem Fokus und wird in zwei Untergruppen eingeteilt, die myotone Dystrophie Typ I (MD1), verursacht durch eine CTG-Trinukleotidexpansion im DMPK-Gen auf Chromosom 19, und die myotone Dystrophie Typ II (MD2), verursacht durch eine Tetranukleotidexpansion im CNBP-Gen auf Chromosom 3. Die Nukleotidexpansionen akkumulieren als mRNA intranukleär und tragen über die Beeinflussung des alternativen Splicings von über 30 Genen zum Erkrankungsmechanismus bei. Daneben akkumulieren die mRNA-Repeats im Zytoplasma und induzieren über die Repeat-assoziierte-non-AUG-Translation (RAN-Translation) die Akkumulation aberranter Proteine. Wenngleich die Patienten der MD2 einen milderen Krankheitsverlauf erleben, zeigen sie ein erhöhtes Auftreten von Autoimmunerkrankungen. In der Pathogenese der Autoimmunerkrankungen spielt die durch Interferon-Typ-I vermittelte Immunreaktion eine wichtige Rolle. In der AG Günther konnte eine erhöhte Expression interferonstimulierter Gene und die erhöhte Expression von Markern des Stresszustandes des endoplasmatischen Retikulums in Fibroblasten von MD2-Patienten nachgewiesen sowie die erhöhte Prävalenz von Autoimmunerkrankungen in MD2 gezeigt werden. Die Auswertung serologischer Parameter im Rahmen dieser Arbeit erlaubte eine klinische Charakterisierung der Patienten und ergab einen positiven Zusammenhang zwischen Höhe der Myoglobin-Konzentration im Serum und Länge der CCTG Repeats. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die zytoplasmatischen RNA-Repeats über die RAN-Translation und Akkumulation aberranter Proteine zur Induktion von ER-Stress führen, welcher über die gemeinsame Kontaktflächen der Mitochondrien-assoziierten Membranen (MAMs) in die Mitochondrien übertragen wird. Im Rahmen des mitochondrialen Stresszustandes könnte es zu einer Freisetzung mitochondrialer DNA und zur Aktivierung des zytosolischen DNA-Rezeptors cGAS und einer nachfolgenden Expression von Interferon und Interferon-stimulierten Genen kommen, die für das vermehrte Auftreten der Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind. Zur Überprüfung der Hypothese sollte nach Analyse der Proteinexpression der ER-Stress-Marker eIF2α und peIF2α eine Hemmung der ER-Stressreaktion vorgenommen werden. Die anschließende Untersuchung des mitochondrialen Stresszustandes und die Unterbrechung der MAMs sollte Aufschluss über die Rolle der Mitochondrien in der Pathogenese der Autoimmunität liefern. In dieser Arbeit konnte die erhöhte Expression des ER-Stressmarkers peIF2α nach Stressinduktion in Fibroblasten von MD2-Patienten gezeigt werden. Dies könnte auf eine Sensibilisierung des Signalweges im Rahmen eines chronischen Stresszustandes hinweisen. Der Versuch einer Behandlung der Fibroblasten mit Ursodesoxycholsäure (UDCA), einem chemischen Chaperon, mit Ziel der Suppression der ER-Stressreaktion erzielte keine Reduktion der Expression der ER-Stressmarker unter Nativniveau. Nach Stimulation des ER-Stresses konnte mit UDCA-Vorbehandlung dennoch die Reduktion auf Nativniveau erzielt werden. Zur Analyse des mitochondrialen Stresszustandes wurde eine Färbung mit Mitotracker-Farbstoffen und anschließender Durchflusszytometrie und eine Messung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) vorgenommen, welche ein verringertes mitochondriales Membranpotential und eine erhöhte ROS-Expression in den MD2-Fibroblasten ergaben und mit einem mitochondrialen Stresszustand einhergehen könnten. Nach Unterbrechung der räumlichen Verbindung zwischen ER und Mitochondrium durch die Herunterregulation des gemeinsamen Strukturproteins PERK konnten Hinweise auf eine verringerte ROS-Expression in den MD2-Fibroblasten gefunden werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Hypothese der Funktion der mitochondrialen Stressreaktion in den Fibroblasten der MD2-Patienten, wenngleich die Autoimmunität-vermittelnden Mechanismen noch Gegenstand weiterführender Untersuchungen sein sollten.

Des études précédentes ont montré qu’une carence en vitamine E prédispose à la myopathie du poulet de chair. L’effet d’un ajout de vitamine E dans la diète commerciale sur la dégénérescence des fibres musculaires de la poitrine et de la cuisse a été étudié chez les poulets de chair. Des poulets mâles ROSS 308 (n = 1100) ont été assignés de façon aléatoire à deux traitements alimentaires (aliment commercial + 25 à 50 mg de vitamine E surajouté par kg vs aliment commercial + 0 mg de vitamine E supplémentaire). Les poulets ont été répartis sur 10 parquets (cinq répétitions par traitement). Le poids corporel et la consommation d’aliment ont été mesurés hebdomadairement. Aux jours j28, j35, j42 et j49, du sang a été prélevé pour mesurer le niveau de vitamine E et l’activité de la créatine kinase (CK). Les muscles Pectoralis superficialis et Adductor magnus ont été prélevés pour des analyses histologiques aux jours j28, j42 et j49; les fibres dégénérées ont été dénombrées sur chaque muscle prélevé. La concentration plasmatique de vitamine E était plus élevée dans le groupe supplémenté (P = 0.001). L’activité de la CK n’était pas différente dans les deux groupes (P = 0.20) mais très élevée, et n’était pas toujours en relation avec les dommages musculaires, à cause de grandes fluctuations de la CK entre les individus du même groupe. Le nombre de fibres endommagées était plus élevé dans le muscle Pectoralis superficialis (poitrine) que dans le muscle Adductor magnus (cuisse) dans les deux groupes; il y avait aussi moins de fibres dégénérées à j28 dans la poitrine des poulets qui ont reçus la diète supplémentée. Ces résultats suggèrent que l’ajout de vitamine E à la diète conventionnelle augmente le niveau de vitamine E dans le plasma et dans les tissus, diminue le nombre de fibres dégénérées dans la poitrine des jeunes poulets sans pour autant modifier la conversion alimentaire. La mesure de l’activité plasmatique de la CK ne saurait suffire à elle seule pour détecter précocement la myopathie nutritionnelle dans les élevages de poulets de chair. / Previous studies have shown that vitamin E deficiency could lead to nutritional myopathy in broiler chickens. Vitamin E was added to a conventional commercial diet to evaluate its effect on breast and thigh muscle fibers degeneration in broiler chickens. Male chickens ROSS 308 (n = 1100) were randomly assigned to two dietary treatments (a commercial diet with 25 to 50 mg of extra vitamin E per kg of commercial diet and a commercial diet without extra vitamin E). Chickens were randomly divided into 10 pens (five replicates per treatment). Body weight and feed intake were monitored weekly. At d28, d35, d42 and d49 blood from chickens were sampled and assayed for level of vitamin E and creatine kinase (CK) activity. Both Pectoralis superficialis and Adductor magnus muscles from chickens were sampled for histological examination at d28, d42 and d49, and degenerated fibers were numbered. Plasma levels of vitamin E were higher in the supplemented group (P = 0.001), whereas activity of CK was high in both groups, but not significantly different (P = 0.20) due to strong fluctuations in CK activities within groups of these fast growing chickens. Pectoralis superficialis muscle had more damaged fibers than adductor’s in both groups. There were less degenerated fibers in pectoral muscle from d28 chickens receiving the supplemented diet. These results suggested that adding vitamin E into conventional diet increases plasma vitamin E and decreases the number of degenerated muscle fibers within pectoral muscle of young chickens. Measuring the CK activity in plasma is not sufficient for early detection of nutritional myopathy in broiler chicken’s farms.

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie. / The central objective of this doctoral thesis was to investigate the mitochondrial dysfunction that occurs early during the compensated phase of pathological ventricular remodeling and which may play a causal role in the progression to heart failure. Our previous work using a model of chronic volume overload induced by aorto-caval fistula (ACF) in rats WKHA showed that during the ventricular remodeling, mitochondria developed a vulnerability to permeability transition pore opening (PTP: a key component of cell death signaling) [1]. This was observed at the stage of compensated remodeling in the absence of major mitochondrial dysfunction typically observed in the failing heart. These results led us to suggest that the vulnerability to PTP opening could be a mechanism facilitating the progression of the cardiomyopathy. In our first study of this thesis we have attempted to test this hypothesis by inducing ACF in two strains of rats displaying sharp differences in the propensity to develop heart failure: WKHA strains and Sprague Dawley (SD). Our studies in vitro on isolated organelles and in situ on the whole organ have confirmed that, in the ACF heart, mitochondria develop a vulnerability to PTP opening and activation of mitochondrial cell death when exposed to stresses relevant to the pathology (calcium overload, ischemia-reperfusion [I-R]). However, SD animals compared to WKHA showed a more rapid and pronounced ventricular remodeling and early progression to heart failure, no difference was found between the two groups in terms of mitochondrial dysfunction, suggesting that this is not behind the more rapid progression of the disease in the SD strain, at least in response to volume overload. We subsequently determined, using the same experimental approaches, if this vulnerability was observed in mitochondria of heart disease from other etiology more specifically that associated with Duchenne muscular dystrophy (DMD), a genetic disease caused by a mutation of the protein dystrophin. Our studies (studies 2-4) on young mdx mice (the mouse model of DMD) free of clinical signs of heart disease showed no difference in basal mitochondrial functions. However, as in the model of ACF, the mitochondria of mdx mice heart were significantly more vulnerable to PTP opening when subjected to I-R (study 2). Furthermore, we demonstrated that acute administration of sildenafil to mdx mice abolished the PTP opening and its signaling consequences, markedly reduced of tissue damage and improved functional recovery following I-R (Study 3). We then tested in mdx mice acute administration of SS31, an antioxidant peptide that targets and accumulates in mitochondria. However, no protective effect was observed, suggesting that the buffering of free radicals have a limited utility if the typical perturbations of the calcium homeostasis in this disease are not treated simultaneously (Study 4). Overall, the work done during this thesis show that the vulnerability to PTP opening is a common and early dysfunction that occurs during pathological ventricular remodeling of different etiologies. Moreover, these studies suggest pharmacological intervention strategies targeting this process, whose effectiveness in preventing heart failure needs to be established.

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La jonction myotendineuse (JMT) est une interface spécialisée dans la transmission des forces entre le muscle et le tendon. Le collagène XXII (COLXXII) est un nouveau composant de cette jonction (Koch et al., 2004). COLXXII fait partie de la sous-famille des FACITs (Fibrils Associated Collagen with Interrupted Triple helix) qui se caractérisent par leur capacité à s’associer aux collagènes fibrillaires pour former des réseaux protéiques. La fonction de ce nouveau composant de la JMT n’est pas connue. C’est pourquoi nous avons décidé de réaliser une perte de fonction chez le poisson zèbre en utilisant la stratégie anti-sens morpholinos et d’en étudier le phénotype par différentes techniques. Chez l’embryon, le COLXXII est exprimé aux extrémités des fibres musculaires au niveau de leur ancrage sur le myosepte (structure équivalente au tendon des mammifères) pour être déposé à la JMT. Son expression est régulée par des membres de la famille des FGF, probablement FGF8. L’absence de COLXXII conduit à une perte des capacités contractiles du muscle et au détachement et à la rétractation progressive des fibres musculaires, causés par une rupture de la JMT qui s’opère entre la lame basale des fibres musculaires et la matrice tendineuse. Le morphotype induit par l’injection de morpholino COLXXII phénocopie les mutants sapje (mutant dystrophine) et candyfloss (mutation de la chaîne α2 des laminines) indiquant que COLXXII permet un lien structural entre le muscle et le tendon. Nos résultats montrent que COLXXII joue un rôle crucial dans le développement et la fonction de la JMT et représente un nouveau gène candidat pour les dystrophies musculaires. / The myotendinous junction (MTJ) is a specialized structure that transmits muscle contractile forces to tendon. Collagen XXII (COLXXII) is a novel component of MTJ (Koch et al., 2004). It belongs to the FACITs (Fibrils Associated Collagen with Interrupted Triple helix) subset of the collagen superfamily that is characterized by their capacity to mediate protein-protein interactions. The in vivo role of COLXXII has not been elucidated. Therefore, we decided to analyze its function in developing zebrafish using the morpholino-based knock-down strategy. We showed that its transcripts are exclusively expressed at the extremities of muscle fibers close to myoseptal tendons and the protein is deposited at the MTJ. The onset of COLXXII expression depends on FGF signaling, probably FGF8. Using different methods, we showed that loss of COLXXII induces morphofunctional alterations of muscle/tendon development and muscle weakness. Progressive muscle fiber detachment and retraction are observed in morphants that result from MTJ failure occuring at the muscle basement membrane/myosepta extracellular matrix side. The morphotype of the MO22-injected embryos is reminiscent to the sapje (dystrophin mutant) and candyfloss (laminin α2 chain mutation) mutant phenotypes indicating that COLXXII provides a molecular link between muscle and tendons. Our results suggest that COLXXII plays a crucial role in MTJ development and function and represents a novel candidate gene for muscular dystrophies.

La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie musculaire autosomique dominante rare. Cette pathologie est causée par la perte des marques épigénétiques répressives au macrosatellite D4Z4 en région subtélomérique du chromosome 4, ce qui conduit à la relaxation de la chromatine, l’expression aberrante du facteur de transcription DUX4 et la dérégulation de centaines de gènes. A ce jour, aucun traitement thérapeutique n’existe pour la FSHD. Le but de ce projet était de déterminer si cibler ou non par des oligonucléotides antisens (AOs) les séquences clés impliquées dans la polyadénylation des ARNm peut-être une stratégie thérapeutique pour inhiber l’expression de DUX4 chez les patients FSHD. En effet, le clivage et la polyadénylation en 3’ des ARNm sont des mécanismes fondamentaux de la maturation des ARNm nécessaires à leur export nucléaire, leur stabilité ou leur traduction efficace. Ces mécanismes représentent donc des cibles intéressantes pour une suppression de l’expression d’un gène dans des maladies à gain de fonction. Pour la première fois, nous avons pu montrer in vitro que l’utilisation d’AOs ciblant les séquences clés impliquées dans l’ajout d’une queue poly(A), notamment le signal de polyadénylation ou le site de clivage, conduit à une sous-expression de l’ARNm gène ciblé, et en particulier DUX4. Les AOs présentant in vivo une faible capacité à pénétrer les cellules et une forte clairance, les séquences des AOs les plus prometteurs ont été insérées dans un vecteur AAV sous promoteur U7. Les premiers résultats obtenus avec ces vecteurs sur un modèle murin sont prometteurs. Cette stratégie innovante apparait comme une option thérapeutique pour la FSHD. / FacioScapuloHumeral Dystrophy (FSHD) is a rare autosomal dominant neuromuscular disorder. This disease is caused by a loss of epigenetic marks within the D4Z4 macrosatellite located in the subtelomeric region of chromosome 4 leading to chromatin relaxation, aberrant expression of the DUX4 transcription factor and a cascade of gene deregulations. So far, there is no curative treatment for FSHD. The aim of this project was to determine whether or not targeting 3’-end key sequences involved in the polyadenylation of mRNA by antisens oligonucleotides (AOs) can be used as an efficient strategy for DUX4 gene silencing in FSHD. Indeed, cleavage and polyadenylation of the 3’-end of mRNAs are fundamental mechanisms of mRNAs maturation required for nuclear export, stability of the mRNAs and efficient translation and consequently could represent interesting targets for suppression of gene expression for gain of function diseases. For the first time, we demonstrated in vitro that targeting 3’-end key sequences involved in the addition of the poly(A) tail, such as the polyadenylation signal and the cleavage site, leads to an efficient extinction of the mRNA targeted and in particular DUX4. Because AOs have a weak cellular uptake and a rapid clearance in vivo, the sequences of the most promising AOs have been vectorised into an AAV vector under the control of the U7 promoter. The first results that we obtained with a FSHD mouse model treated with these vectors are promising. This innovating strategy appears as a therapeutic option for FSHD.

La Dystrophie Myotonique de type I (DM1) est une maladie génétique à transmission autosomique dominante. Elle est due à une expansion pathologique de triplets CTG au sein de la région 3'UTR du gène DMPK. Les individus atteints de DM1 souffrent d'une atteinte multi-systémique, qui se caractérise, sur le plan moléculaire, par une altération de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits privilégiant l'expression d'isoformes foetales. L'hypothèse physiopathologique majeure de la DM1 repose sur un gain de fonction toxique des ARNm mutés conduisant à des altérations de facteurs régulateurs d'épissage des familles Mbnl et CELF. Dans le cerveau de patients atteints de DM1, un défaut d'épissage alternatif du transcrit de Tau conduit à la surexpression de l'isoforme foetale avec, notamment, une exclusion préférentielle des exons 2 et 3. Ce défaut s'accompagne d'une agrégation de la protéine, signe d'une dégénérescence neuronale. Ainsi, le premier objectif de ce travail a été de mieux connaître les mécanismes moléculaires responsables du phénotype d'épissage pathologique de Tau dans la DM1. Nous nous sommes également intéressés au transcrit de la Troponine T cardiaque (cTNT), transcrit exprimé dans le coeur et dont l'altération d'épissage avec la DM1 conduit à un profil d'épissage de type foetal. Concernant Tau, nos résultats montrent que le profil d'épissage foetal., et en particulier, l'exclusion des exons 2 et 3, est un phénotype qui peut être obtenu par différentes voies moléculaires impliquant différents éléments cis régulateurs. Dans la DM1, ce phénotype résulte d'un mécanisme bien spécifique. Pour l'exon 2, celui-ci semble impliquer un « silencer » intronique situé dans une région relativement loin en aval de l'exon. Cette même région semble également médier l'effet du facteur d'épissage ETR-3, facteur appartenant à la famille CELF et qui favorise l'exclusion des exons 2 et 3. Pour ce qui est de la régulation de l'exon 5 de cTNT, celle-ci met en cause plusieurs éléments cis régulateurs, tous localisés dans les 150 nucléotides introniques encadrant l'exon. Parmi ces éléments, on identifie un « silencer » et un « enhancer » en amont de l'exon et deux « enhancers » en aval. Nos résultats montrent qu'une région intronique en amont est indispensable à l'effet des expansions de CTG. De plus, dans cette région, nous avons identifié de nouveaux sites fonctionnels de fixation du facteur d'épissage Mbnl1 par rapport à ceux décrits dans la littérature. En conclusion, nos travaux mettent en évidence plusieurs éléments cis régulateurs d'épissage alternatif de Tau et cTNT. Pour ces transcrits, les régions introniques en jeu dans l'effet des expansions de triplets CTG le sont également dans l'effet des facteurs Mbnl ou CELF. Ces résultats confortent l'hypothèse physiopathologique des mécanismes de dérégulation de l'épissage alternatif dans la DM1. Ils montrent également la spécificité des mécanismes mis en jeu dans la pathologie, fournissant ainsi des cibles thérapeutiques

Notre laboratoire a isolé à partir de tissu adipeux provenant de nouveau-né, une population de cellules souches mésenchymateuses, dénommée cellules hMADS (human Multipotent Adipose-tissue Derived Stem cells). Les cellules hMADS présentent à l'échelle clonale les propriétés fondamentales associées aux cellules souches telles que la multipotentialité et l'auto-renouvellement.<br />Après extravasion, in vitro ou consécutive à leur transplantation dans un organe secondaire, les cellules souches mésenchymateuses pourraient se différencier en des types cellulaires inhabituels. Nos résultats antérieurs montraient en effet que les cellules hMADS pouvaient, après transplantation dans le muscle Tibialis anterior de la souris mdx, contribuer à la formation de myofibres contenant des noyaux humains et exprimant la dystrophine humaine.<br />L'objectif de ce travail a été d'élucider le mécanisme par lequel les cellules hMADS contribuent à la formation de myofibre squelettique. Dans ce but, nous avons essayé « d'engager » le programme myogénique en testant sur ces cellules de nombreuses conditions de culture. Seules les expériences de co-cultures avec des myoblastes ont permis de mettre en évidence la contribution des cellules hMADS à la formation de myotubes hybrides. Ces myotubes présentent un phénotype « normale » et expriment de nombreux gènes musculaires dont la dystrophine, codés par les noyaux issus de la fusion de cellules hMADS avec les myoblastes murins ou humains.<br />Enfin, nous avons démontré que la conversion myogénique des cellules hMADS dans ces conditions n'était pas due à un processus de « détermination/différenciation », mais à une programmation subie des noyaux hMADS. Cette programmation se produirait après la fusion et nécessiterait l'action des facteurs de transcription myogénique (Myogenic Regulatory Factors) codés par les noyaux issus des myoblastes.

Des études précédentes ont montré qu’une carence en vitamine E prédispose à la myopathie du poulet de chair. L’effet d’un ajout de vitamine E dans la diète commerciale sur la dégénérescence des fibres musculaires de la poitrine et de la cuisse a été étudié chez les poulets de chair. Des poulets mâles ROSS 308 (n = 1100) ont été assignés de façon aléatoire à deux traitements alimentaires (aliment commercial + 25 à 50 mg de vitamine E surajouté par kg vs aliment commercial + 0 mg de vitamine E supplémentaire). Les poulets ont été répartis sur 10 parquets (cinq répétitions par traitement). Le poids corporel et la consommation d’aliment ont été mesurés hebdomadairement. Aux jours j28, j35, j42 et j49, du sang a été prélevé pour mesurer le niveau de vitamine E et l’activité de la créatine kinase (CK). Les muscles Pectoralis superficialis et Adductor magnus ont été prélevés pour des analyses histologiques aux jours j28, j42 et j49; les fibres dégénérées ont été dénombrées sur chaque muscle prélevé. La concentration plasmatique de vitamine E était plus élevée dans le groupe supplémenté (P = 0.001). L’activité de la CK n’était pas différente dans les deux groupes (P = 0.20) mais très élevée, et n’était pas toujours en relation avec les dommages musculaires, à cause de grandes fluctuations de la CK entre les individus du même groupe. Le nombre de fibres endommagées était plus élevé dans le muscle Pectoralis superficialis (poitrine) que dans le muscle Adductor magnus (cuisse) dans les deux groupes; il y avait aussi moins de fibres dégénérées à j28 dans la poitrine des poulets qui ont reçus la diète supplémentée. Ces résultats suggèrent que l’ajout de vitamine E à la diète conventionnelle augmente le niveau de vitamine E dans le plasma et dans les tissus, diminue le nombre de fibres dégénérées dans la poitrine des jeunes poulets sans pour autant modifier la conversion alimentaire. La mesure de l’activité plasmatique de la CK ne saurait suffire à elle seule pour détecter précocement la myopathie nutritionnelle dans les élevages de poulets de chair. / Previous studies have shown that vitamin E deficiency could lead to nutritional myopathy in broiler chickens. Vitamin E was added to a conventional commercial diet to evaluate its effect on breast and thigh muscle fibers degeneration in broiler chickens. Male chickens ROSS 308 (n = 1100) were randomly assigned to two dietary treatments (a commercial diet with 25 to 50 mg of extra vitamin E per kg of commercial diet and a commercial diet without extra vitamin E). Chickens were randomly divided into 10 pens (five replicates per treatment). Body weight and feed intake were monitored weekly. At d28, d35, d42 and d49 blood from chickens were sampled and assayed for level of vitamin E and creatine kinase (CK) activity. Both Pectoralis superficialis and Adductor magnus muscles from chickens were sampled for histological examination at d28, d42 and d49, and degenerated fibers were numbered. Plasma levels of vitamin E were higher in the supplemented group (P = 0.001), whereas activity of CK was high in both groups, but not significantly different (P = 0.20) due to strong fluctuations in CK activities within groups of these fast growing chickens. Pectoralis superficialis muscle had more damaged fibers than adductor’s in both groups. There were less degenerated fibers in pectoral muscle from d28 chickens receiving the supplemented diet. These results suggested that adding vitamin E into conventional diet increases plasma vitamin E and decreases the number of degenerated muscle fibers within pectoral muscle of young chickens. Measuring the CK activity in plasma is not sufficient for early detection of nutritional myopathy in broiler chicken’s farms.