Après 25 ans de recherche intensive, aucun vaccin ou traitement définitif contre le SIDA n'existe, et les mécanismes moléculaires de pathogenèse de l'infection VIH-1 ne sont pas clairement élucidés. Les avancées technologiques permettent de comparer des sujets malades avec des sujets contrôles sur tout le génome. Il est ainsi possible d’identifier sans a priori des gènes potentiellement impliqués dans le développement de la maladie avec pour conséquence le développement rationnel de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. Durant ma thèse, j’ai réalisé deux études d’association ‘génome entier’ dans le SIDA, en comparant les 275 non-progresseurs à long terme ou les 85 progresseurs rapides de la cohorte GRIV avec une cohorte de contrôles séronégatifs. J’ai réalisé une troisième analyse en exploitant les données issues de trois études ‘génome entier’ internationales dont la nôtre (France, Pays-Bas, USA), ciblant plus particulièrement les SNPs de fréquence faible (fréquence de l’allèle mineur, MAF<5%). Ces approches ‘génome entier’ ont réaffirmé le rôle central du HLA dans la progression vers le SIDA, mais aussi dévoilé de nouveaux gènes candidats très pertinents donnant une nouvelle lumière sur les mécanismes moléculaires de la maladie. / After 25 years of intensive research, no vaccine or cure exists against AIDS, and the molecular mechanisms of pathogenesis of HIV-1 infection are not clearly understood. Technological progress has made possible to compare cases versus controls over the whole genome. It is thus possible to identify genes potentially involved in disease development with no a priori, and consequently develop rationally new diagnostic or therapeutic strategies. During my PhD, I have completed two genome-wide association studies (GWAS) in AIDS, comparing 275 long term non-progressors or the 85 rapid progressors from the GRIV cohort with a cohort of seronegative controls. I have also completed a third analysis exploiting data from three international GWAS including ours (France, Netherlands, USA), targeting particularly low frequency SNPs (minor allele frequency, MAF <5%). These GWAS approaches have reaffirmed the central role of HLA for progression towards AIDS, but also revealed new relevant candidate genes, shedding a new light on the molecular mechanisms of disease progression.

Les modèles linéaires non entiers ont prouvé leur efficacité dans la modélisation de la diffusion thermique pour de faibles variations de température. Cependant, pour de grandes variations de température, les paramètres thermiques dépendent de la température. Par conséquent, la diffusion thermique est régie par un modèle non linéaire non entier. Dans cette thèse, une classe de modèles non linéaires non entiers, basée sur les séries de Volterra non entières, est proposée. Les paramètres non linéaires, tels que les s^n-pôles et l’ordre commensurable, sont estimés au même titre que les coefficients linéaires. Ensuite, le comportement thermique d’un échantillon de fer ARMCO est modélisé pour de grandes variations de température. / Linear fractional differentiation models have proven their efficacy in modeling thermaldiffusive phenomena for small temperature variations. However, for large temperature variations,the thermal parameters are no longer constant but vary along with the temperatureitself. Consequently, the thermal system could be modeled by non linear fractional differentialmodels. Volterra series are first extended to fractional derivatives. Volterra seriesare then used for modeling a non linear thermal system, constituted of an ARMCO iron sample,for large temperature variations.

La peau est un excellent modèle d’étude du vieillissement général. En plus de facteurs environnementaux, les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans le vieillissement cutané. Dans le cadre de ma thèse, j’ai eu accès à une cohorte exceptionnelle de 502 femmes caucasiennes très bien caractérisées sur le plan cutané, pour effectuer deux études d’association « génome-entier ». La première étude a montré le rôle joué par le système immunitaire, et en particulier le gène HLA‑C, dans la sévérité des lentigines du visage. La seconde a mis en évidence une association entre le gène H2AFY2 et la sévérité de l’affaissement de la paupière supérieure. La recherche de voies de signalisation biologiques associées à différents indicateurs du vieillissement cutané a souligné le rôle de la mélanogénèse et des mécanismes de réparation de l’ADN.Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes inhérents au vieillissement cutané et général. / The skin is an excellent model to study general ageing. In addition to environmental factors, genetic factors play a key role in skin ageing mechanisms. During my PhD, I have had access to a unique cohort of 502 Caucasian women very-well characterized regarding their facial features to perform two genome-wide association studies. The first one pointed to the role of the immune system, and especially the HLA‑C gene, in the severity of facial lentigines. The second one identified an association between the H2AFY2 gene and the severity of superior eyelid drooping. I also looked for associations between biological pathways and several skin ageing indicators which underlined the role of the melanogenesis and several mechanisms of DNA repair.Overall, these results lead to new insights in the understanding of the molecular mechanisms underlying skin and global ageing.

La méthylation de l'ADN permet, via des remodelages de la chromatine et le recrutement de diverses protéines partenaires, de réguler l'expression des gènes. Des défaillances dans ces mécanismes de régulation peuvent modifier la susceptibilité individuelle face à certaines pathologies, notamment cardiovasculaires. Bien que les différents types cellulaires puissent avoir différents profils de méthylation, l'utilisation de l'ADN provenant de cellules sanguines permet de découvrir de nouveaux mécanismes physiopathologiques. Ce projet de thèse porte sur l'intérêt des analyses d'association méthylome entier comme stratégie alternative aux études d'association génome entier ("GWAS " en anglais) pour identifier de nouveaux déterminants moléculaires de biomarqueurs du risque cardiovasculaire. Pour cela, j'avais à ma disposition deux études épidémiologiques rassemblant 573 sujets pour lesquels les niveaux de méthylation de l'ADN issus du sang périphérique ont été mesurés par une puce à ADN de haute densité couvrant plus de 300 000 sites CpG.Le premier travail que j'ai réalisé a consisté en une étude du méthylome sanguin pour identifier des profils de méthylation associés à l'indice de masse corporelle. Cette étude a permis d'identifier des marques de méthylation de l'ADN au sein du gène HIF3A dont les augmentations sont associées à une augmentation de l'indice de masse corporelle (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). Ces résultats suggèrent en outre que des perturbations de la voie métabolique du gène HIF3A pourraient avoir un rôle important dans la réponse biologique à l'augmentation du poids. Dans un second travail (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), j'ai montré que la variabilité inter individuelle des niveaux de méthylation sanguin du gène CPT1A était associée à la variabilité des taux lipidiques plasmatiques. Ce travail démontre qu'il est possible de détecter à partir d'échantillons sanguins des marques de méthylation de l'ADN qui pourraient être le reflet de mécanismes épigénétiques plus spécifiques de certains types cellulaires ou de certains tissus. Le gène CPT1A est par exemple principalement exprimé dans le foie.Au cours de mon travail de thèse, j'ai également étudié l'influence de la variabilité génétique sur les niveaux de méthylation de l'ADN sanguin (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). Cette étude a permis d'identifier près de 3 milles gènes dont les niveaux de méthylation sont associés à la présence de polymorphismes génétiques, localisés soit au sein de ces mêmes gènes (c.-à-d. effet cis) soit à une très grande distance (plus d'une mégabase voire sur un autre chromosome) (c.-à-d. effet trans). Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour mieux appréhender la régulation transcriptionnelle de diverses voies métaboliques. / DNA methylation regulates gene expression by chromatin reshaping and the recruitment of various partner proteins. Dysregulation in these regulatory mechanisms can influence the individual susceptibility to some pathologies, including cardiovascular disorders. Although different cell types can have different methylation patterns, the use of DNA from blood cells has recently been proposed as an interesting tool to discover new epigenetic related pathophysiological mechanisms. This PhD project focuses on the interests of the methylome-wide association analyses as an alternative strategy to the fashion genome-wide association studies ("GWAS ") approach to identify new molecular determinants of cardiovascular risk biomarkers. For my project, I had access to two epidemiological studies collecting together 573 subjects in which DNA methylation levels from peripheral blood cells were measured by a high density DNA microarray that covers more than 300 000 CpG sites.The first work I conducted consisted in a study of blood methylome to identify methylation profiles associated with body mass index. This study led to the identification of DNA methylation marks at the HIF3A gene whose increases are associated with an increase in body mass index (Lancet, 2014. 383(9933):1990-8). These results suggest that a disruption of the metabolic pathway HIF3A gene could have an important role in the biological response to the increase of the weight. In a second work (J Lipid Res, 2014. 55(7):1189-1191), I showed that the inter-individual variability in CPT1A methylation levels in blood were associated with variability of plasma lipid levels. This work demonstrates that it is possible to detect DNA methylation marks from blood samples that could reflect epigenetic mechanisms that occur primarily in specific cells or tissues. The CPT1A gene is for example mainly expressed in the liver.During my PhD, I also studied the influence of the genetic variability on the methylation levels from blood DNA (Am J Hum Genet, 2015. 96(4):532-42, Nat Commun, 2015. 6:6326). This work has identified nearly 3000 genes whose methylation levels are associated with the presence of genetic polymorphisms, located either within these same genes (ie cis effect) or at a very large distance (more than one megabase or to another chromosome) (ie trans effect). These results open new perspectives to better understand the transcriptional regulation of various metabolic pathways.

Le problème de partitionnement de graphe est un problème fondamental en optimisation combinatoire. Le problème revient à décomposer l'ensemble des nœuds d'un graphe en plusieurs sous-ensembles disjoints de nœuds (ou clusters), de sorte que la somme des poids des arêtes dont les extrémités se trouvent dans différents clusters est réduite au minimum. Dans cette thèse, nous étudions le problème de partitionnement de graphes avec des poids (non négatifs) sur les nœuds et un ensemble de contraintes supplémentaires sur les clusters (GPP-SC) précisant que la capacité totale (par exemple, le poids total des nœuds dans un cluster, la capacité totale sur les arêtes ayant au moins une extrémité dans un cluster) de chaque groupe ne doit pas dépasser une limite prédéfinie (appelée limite de capacité). Ceci diffère des variantes du problème de partitionnement de graphe le plus souvent abordées dans la littérature en ce que:_ Le nombre de clusters n'est pas imposé (et fait partie de la solution),_ Les poids des nœuds ne sont pas homogènes.Le sujet de ce travail est motivé par le problème de la répartition des tâches dans les structures multicœurs. Le but est de trouver un placement admissible de toutes les tâches sur les processeurs tout en respectant leur capacité de calcul et de minimiser le volume total de la communication inter-processeur. Ce problème peut être formulé comme un problème de partitionnement de graphe sous contraintes de type sac-à-dos (GPKC) sur des graphes peu denses, un cas particulier de GPP-SC. En outre, dans de telles applications, le cas des incertitudes sur les poids des nœuds (poids qui correspondent par exemple à la durée des tâches) doit être pris en compte.La première contribution de ce travail est de prendre en compte le caractère peu dense des graphes G = (V,E) typiques rencontrés dans nos applications. La plupart des modèles de programmation mathématique existants pour le partitionnement de graphe utilisent O(|V|^3) contraintes métriques pour modéliser les partitions de nœuds et donc supposent implicitement que G est un graphe complet. L'utilisation de ces contraintes métriques dans le cas où G n'est pas complet nécessite l'ajout de contraintes qui peuvent augmenter considérablement la taille du programme. Notre résultat montre que, pour le cas où G est un graphe peu dense, nous pouvons réduire le nombre de contraintes métriques à O(|V||E|) [1], [4]... / The graph partitioning problem is a fundamental problem in combinatorial optimization. The problem refers to partitioning the set of nodes of an edge weighted graph in several disjoint node subsets (or clusters), so that the sum of the weights of the edges whose end-nodes are in different clusters is minimized. In this thesis, we study the graph partitioning problem on graph with (non negative) node weights with additional set constraints on the clusters (GPP-SC) specifying that the total capacity (e.g. the total node weight, the total capacity over the edges having at least one end-node in the cluster) of each cluster should not exceed a specified limit (called capacity limit). This differs from the variants of graph partitioning problem most commonly addressed in the literature in that:-The number of clusters is not imposed (and is part of the solution),-The weights of the nodes are not homogeneous.The subject of the present work is motivated by the task allocation problem in multicore structures. The goal is to find a feasible placement of all tasks to processors while respecting their computing capacity and minimizing the total volume of interprocessor communication. This problem can be formulated as a graph partitioning problem under knapsack constraints (GPKC) on sparse graphs, a special case of GPP-SC. Moreover, in such applications, the case of uncertain node weights (weights correspond for example to task durations) has to be taken into account.The first contribution of the present work is to take into account the sparsity character of the graph G = (V,E). Most existing mathematical programming models for the graph partitioning problem use O(|V|^3) metric constraints to model the partition of nodes and thus implicitly assume that G is a complete graph. Using these metric constraints in the case where G is not complete requires adding edges and constraints which may greatly increase the size of the program. Our result shows that for the case where G is a sparse graph, we can reduce the number of metric constraints to O(|V||E|).The second contribution of present work is to compute lower bounds for large size graphs. We propose a new programming model for the graph partitioning problem that make use of only O(m) variables. The model contains cycle inequalities and all inequalities related to the paths in the graph to formulate the feasible partitions. Since there are an exponential number of constraints, solving the model needs a separation method to speed up the computation times. We propose such a separation method that use an all pair shortest path algorithm thus is polynomial time. Computational results show that our new model and method can give tight lower bounds for large size graphs of thousands of nodes.....

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

En 1940, Paul Erdős énonça une conjecture sur la distribution des classes inversibles modulo un entier. La présente thèse étudie la distribution des k-uplets de classes inversibles propose une preuve de la conjecture d'Erdős étendue au cas des k-uplets. / In 1940 Paul Erdos made a conjecture about the distribution of reduced residues. Here, in this thesis we studied the distribution of k-tuples of reduced residues, and proved extension of Erdos's conjecture for them.

Le gliome infiltrant du tronc cérébral est une tumeur rare, non opérable et inéluctablement fatale. En raison du manque de ressource biologique disponible, aucun progrès dans la compréhension de la biologie de ces tumeurs n’a été fait jusqu’à ces dernières années, laissant la radiothérapie pour seul traitement efficace, et seulement transitoirement. Enfin, grâce à la mise en place de collecte d’échantillons de gliomes infiltrant du tronc cérébral au diagnostic ou à l’autopsie, un nombre sans précédent d’analyses biologiques et génomiques a pu être mené et améliorer la connaissance de ces tumeurs. Si ces études ont montré que ces gliomes pédiatriques étaient bien différents de ceux de l’adulte, elles ont aussi fait apparaître la présence d’anomalies génétiques récurrentes spécifiques de ces tumeurs sous-tentorielles. Ainsi le Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRα) est apparu comme cible prédominante dans ces tumeurs compte tenu des nombreuses anomalies génétiques constatées. La recherche d’un médicament efficace pouvant inhiber cette voie nous a conduit à évaluer l’effet du dasatinib qui est un inhibiteur multi-ciblé. Nous en rapportons ici l’efficacité in vitro sur de nouvelles lignées cellulaires de gliomes infiltrants du tronc cérébral établies à partir de biopsies stéréotaxiques réalisées au diagnostic. Sachant néanmoins que les thérapies ciblées restent peu efficaces en clinique quand elles sont utilisées seules, nous mettons en évidence l’intérêt de combiner le dasatinib avec un inhibiteur de MET, 2ème oncogène fréquemment amplifié dans ces tumeurs. D’autre part, une stratégie originale de criblage médicamenteux a été mise en œuvre. Celle-ci a permis de définir de manière fonctionnelle de nouveaux médicaments potentiellement efficaces dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral, incluant les inhibiteurs d’Histone deacetylases (HDAC), les inhibiteurs des Cyclin-Dependent Kinases (CDK) ou encore les inhibiteurs du protéasome. Enfin par la technique de séquençage génome-entier, de nouvelles anomalies génétiques jamais rencontrées dans aucun autre cancer ont été détectées. Parmi celles-ci se trouvent des mutations d’histone H3K27M dont la fréquence élevée (80%) suggère leur rôle fondamental dans la genèse de ces tumeurs. Des mutations activatrices d’ACVR1/ALK2 ont été également mises en évidence. Celles-ci représentent désormais de nouvelles cibles à explorer.Ce travail de thèse rapporte la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques d’une part, via une approche exploratoire par criblage médicamenteux et recherche d’anomalies génétiques par séquençage « génome-entier », et d’autre part, via une approche de validation préclinique sur le plan des thérapies ciblées de type inhibiteurs de tyrosine-kinases. / Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) is a rare, unresectable and universally fatal tumor. Due to the lack of available material, no improvements have been made in the knowledge of the biology of this tumor until recent years, leaving radiotherapy as the only efficient treatment, and only transiently. Recently, the effort engaged for collecting samples in this disease at the diagnosis or at the autopsy resulted in an unprecedented number of analyses consequently improving our knowledge in DIPG. Those studies bring evidences for their differences with adult gliomas, but also with other pediatric supratentorial glioma showing specific genomic alterations. Thus, Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRα) appeared to be one of the major target given its frequent aberrations found in those tumors. Investigating an effective drug to inhibit this pathway led us to evaluate the effect of dasatinib, which is known as a multi-targeted inhibitor. We report here the in vitro efficacy of dasatinib on new cell lines of DIPG developed from stereotaxic biopsy at diagnosis. Because therapies are largely inefficient in the clinic when they are used as a monotherapy, we bring out our interest on combining dasatinib with an inhibitor of MET, which is the 2nd most common amplified oncogene in these tumors.Additionally, an innovative strategy of pharmacological screening has been successfully tested. New drugs, potentially efficient in DIPG, have been fonctionnaly-defined, including Histone deacetylase inhibitors (HDACi), Cyclin-Dependent Kinases inhibitors (CDKi) and proteasome inhibitors as well.Finally, by using whole genome sequencing (WGS), we have been able to discover new genetic abnormalities, never encountered before in other cancers. Among those, mutations of histone H3K27M with a high frequency of 80% were found, suggesting that they have a fundamental role in tumors genesis. Moreover, ACVR1/ALK2 activating mutations have been identified as well. And this gene now represents a new target to explore. This work reports the research of new therapeutic targets through an exploratory approach using drug screening and WGS on the one hand, and on the other hand through a preclinical validation approach in terms of targeted therapies with tyrosine-kinases inhibitors.

Ce travail de thèse concerne la synthèse des observateurs et des lois de commande des systèmes d’ordre fractionnaire. Le document présenté est constitué de 4 chapitres : Le premier chapitre du manuscrit de thèse contient une introduction, traitant les notions mathématiques de base et de stabilités des systèmes d’ordre fractionnaire ainsi qu’une présentation des différentes définitions. Les conditions de stabilités de ces systèmes et quelques exemples de systèmes modélisés par des équations différentielles fractionnaires sont présentés. Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à la conception de plusieurs types d’observateurs dits d’ordre réduit, d’ordre plein et des observateurs fonctionnels pour les systèmes d’ordre fractionnaire avec et sans retards. Dans le cas où il n’y a pas de retards dans la dynamique du système, des observateurs d’ordres plein et réduit ont été synthétisé afin d’assurer l’estimation des pseudo-états. Dans un deuxième temps, un observateur fonctionnel a été synthétisé dans le cas où le retard est présent dans la dynamique du système. Dans le chapitre 3, nous avons travaillé sur la synthèse d’observateur pour les systèmes d’ordre fractionnaire incertains. Nos contributions sont classées en trois grandes lignes : premièrement, quand le système considéré est affecté par des entrées inconnues, un observateur fonctionnel a été proposé. En deuxième partie, des observateurs H∞ pour les systèmes d’ordre fractionnaire avec et sans retards ont été synthétisés afin d’assurer la stabilité de l’erreur d’observation. Il s’agit en fait de garantir une borne du gain L2 entre l’erreur d’observation et les perturbations non mesurables affectant la dynamique du système : ce gain L2 est aussi appelé norme H∞. Ce chapitre présente aussi la synthèse d’un observateur robuste vis-à-vis des incertitudes de modélisation pour cette classe de systèmes. Les conditions suffisantes de convergence des erreurs d’estimations des pseudo-états obtenues sont établies sous la forme d’un ensemble d’inégalités matricielles LMIs. Le dernier chapitre du manuscrit est consacré à la commande basée sur les différents observateurs obtenus. Nous nous sommes intéressés à la commande basée sur un observateur pour les systèmes d’ordre fractionnaire. Cette commande est basée sur les observateurs proposés dans les chapitres précédents. Des conditions de stabilité et des procédures de synthèse sont présentées / This work focuses on the synthesis of observers and the controller laws for fractional order systems. The presented document consists of 4 chapters: The first chapter of the theses manuscript contains an introduction dealing with the basic mathematical notions and the stability analysis of fractional systems as well as a presentation of the different definitions. The stability conditions of these systems and some examples of systems modeled by fractional differential equations are presented. In the second chapter, we were interested in the design of several types of observers of reduced order, full order, and functional observers for fractional systems with and without delays. In the case where there are no delays in the dynamics of the system, observers of full and reduced orders have been synthesized in order to ensure the estimation of the pseudo-states. In a second step, a functional observer was synthesized in the case where the delay is present in the dynamics of the system. In Chapter 3, we worked on observer synthesis for uncertain fractional order systems. Our contributions are classified into three main lines: first, when the system under consideration is affected by unknown inputs, a functional observer has been proposed. In the second part, H∞ observers for fractional order systems with and without delays have been synthesized to ensure the stability of the estimation error. It is a question of guaranteeing a bound of the L2 gain between the observation error and the non-measurable perturbations affecting the dynamics of the system: this gain L2 is also called H∞ norm. In last part of this chapter, the synthesis of a robust observer with respect to modeling uncertainties for this class of systems is presented. The sufficient conditions of convergence of the estimation errors of the pseudo-states obtained are established in the form of a set of matrix inequalities LMIs. The last chapter of the manuscript is devoted to the command based on the different observers obtained. We were interested in observer-based control for fractional order systems. This command is based on the observers proposed in the previous chapters. Stability conditions and synthesis procedures are presented

Découverte il y a plus d’un siècle, Salmonella n’a cessé d’intriguer les chercheurs. Sa capacité à résister à de nombreux antibiotiques est de plus en plus préoccupante. La surveillance de ce pathogène repose sur un typage rapide et discriminant de façon à identifier le plus précocement possible les sources alimentaires contaminées. Les méthodes classiques sont longues, lourdes et non automatisables. Comprendre l’émergence et l’évolution des Salmonella est la clé pour éradiquer ce pathogène resté l’une des premières causes de diarrhées bactériennes d’origine alimentaire dans le monde. Au cours des dernières décennies, des progrès spectaculaires ont été menés dans le monde de la microbiologie avec l’arrivée des séquenceurs de paillasse, passant du traitement d’une dizaine à des centaines de millions de séquences. L’accès facilité aux séquences génomiques et aux outils qui leurs sont dédiés sont devenus une nécessité. Les outils actuellement disponibles ne sont pas assez discriminants pour sous-typer S. enterica sérotype Typhimurium (STM), sérotype prédominant de Salmonella. Nous avons voulu lors de ce travail, montrer l’intérêt du séquençage entier du génome, pour l’étude génomique de Salmonella. (1) Après avoir séquencé plus de 300 génomes de STM, nous avons mis au point un outil de sous-typage in silico de ce sérotype, basé sur le polymorphisme des CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). La surveillance à haut débit des salmonelloses a été validée en routine sur plus de 800 génomes. L’étude de la coévolution entre le chromosome (SNPs) et les régions CRISPR ont permis d’établir une nomenclature définissant les différentes populations de STM. (2) L’analyse génomique de 280 souches historiques de STM a montré que les gènes de bêta-lactamase conférant une résistance à l’ampicilline et portés par des plasmides étaient répandus chez STM à la fin des années 1950, bien avant l’utilisation de cet antibiotique. La présence de la pénicilline G dans le milieu agricole où ces composés ont été utilisés en tant que promoteurs de croissance ont pu conduire à la sélection des premières souches résistantes à l’ampicilline. (3) L’étude phylogénétique d’un génome issu du cadavre d’une femme décédée il y a plus de 800 ans, probablement à cause de la fièvre entérique et de 219 génomes historiques et récents des sérotypes Paratyphi C, Choleraesuis et Typhisuis ont montré que leurs génomes étaient très similaires au cours des 4000 dernières années. Ainsi, la combinaison des approches génotypique et phylogénétique ont accru nos connaissances sur l’évolution de ce pathogène.Mots clés : Séquençage entier du génome, surveillance épidémiologique, CRISPR, SNP, résistance antibiotique, phylogénie, évolution / Over a century has passed since the discovery of Salmonella and yet, this pathogen still intrigues researchers. Its ability to withstand many antibiotics is of increasing concern. The monitoring of this pathogen is based on a rapid and discriminatory typing to identify the sources of contaminated food as early as possible. The conventional methods are long, heavy and non-automatable. Understanding the emergence and evolution of Salmonella is the key to eradicate this pathogen, which has remained one of the leading causes of foodborne bacterial diarrhea in the world. During the last decades, spectacular progress has been made in the world of microbiology with the arrival of workbench sequencers, passing from a dozen to hundreds of millions of sequences processed. Facilitated access to numerous genome sequences and dedicated tools are mandatory. Tools currently available are not sufficiently discriminating for the subtype of S. enterica serotype Typhimurium, a predominant serotype of Salmonella. Throughout this study, we showed the interest of whole genome sequencing, a multidisciplinary tool, for the genomic study of Salmonella. (1) After sequencing over 300 S. enterica serotype Typhimurium genomes, we have developed an in silico subtyping tool for this serotype, based on the CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) polymorphism. High-throughput microbiological monitoring of salmonellosis has been routinely validated on over 800 genomes. The study of coevolution between the chromosome (SNPs of the core genome) and the two CRISPR regions made it possible to establish a nomenclature defining the different populations of this serotype. (2) Genomic analysis of 280 historical strains of S. enterica serotype Typhimurium showed that plasmids carrying beta-lactamase genes, which confer resistance to ampicillin, were widespread within this serotype in the late 1950s, years before ampicillin was first used for clinical purposes. The presence of penicillin G in the farming environment where these compounds were used as growth promoters, may have led to the selection of the first ampicillin-resistant strains. (3) The phylogenetic study of a genome from the corpse of a young woman who died over 800 years ago, probably due to enteric fever, and 219 historical and recent genomes of the serotypes Paratyphi C, Choleraesuis and Typhisuis have shown, despite the differences in host specificity, that their genomes were very similar over the past 4000 years. Thus, the combination of genotypic and phylogenetic approaches has increased our knowledge of the evolution of this pathogen.Key words: Whole genome sequencing, epidemiological monitoring, CRISPR, SNP, antibiotic resistance, phylogeny, evolution