INTRODUÇÃO: A encefalite de Rasmussen (ER) é uma doença rara e esporádica, apresentando-se como uma síndrome com disfunção cerebral multifocal e convulsões focais refratárias ao tratamento medicamentoso, por vezes se manifestando com epilepsia parcial contínua. O início das crises focais predomina na infância e afeta crianças previamente hígidas, com curso progressivo. Na maioria das vezes envolve apenas um hemisfério cerebral, que se torna atrófico. O diagnóstico é feito através da análise do eletroencefalograma, características clínicas, achados de ressonância magnética (RM) e/ou achados histopatológicos. A RM encefálica é particularmente útil no estudo destes doentes, fornecendo dados que podem contribuir para o diagnóstico, ajudar na seleção do local para biópsia, assim como no acompanhamento da evolução progressiva da doença. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram coletados os dados demográficos, avaliações neuropsicológicas, dados cirúrgicos e achados de imagem de todos os pacientes diagnosticados com ER no HCFMRP, de 1997-2016. RESULTADOS: Foram incluídos 35 pacientes com média de idade de 5,8 anos. Setenta por cento destes apresentaram-se com epilepsia parcial contínua e 29 tiveram também a confirmação histopatológica. Não houve nenhum caso de acometimento bilateral confirmado nesta amostra. Os achados de imagem mais comuns foram alteração de sinal, atrofia focal ou hemisférica e dilatação ventricular, em graus variados. Trinta e três pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico. CONCLUSÕES: A definição da conduta e tratamento dos pacientes com ER deve ser discutida por equipe multidisciplinar, levando em consideração os achados clínicos, EEG e de exames de imagem, com objetivo de controlar as crises a fim de minimizar os déficits cognitivos, motores e de linguagem destes pacientes. / INTRODUCTION: Rasmussen encephalitis (RE) is a rare and sporadic disease, presenting as a multifocal brain dysfunction and focal seizures, refractory to drug treatment, sometimes manifesting with continuous partial epilepsy. The onset of seizures predominates in childhood, and affects previously healthy children with progressive course. Most often involves one cerebral hemisphere, which becomes atrophic. Diagnosis is made through EEG analysis, clinical, magnetic resonance imaging (MRI) findings and/or histopathological findings. Brain MRI is particularly useful, and provides data that can contribute to the diagnosis, help in site selection for biopsy, as well as in monitoring the progressive course of the disease. MATERIALS AND METHODS: We collected demographic data, neuropsychological evaluations, surgical and imaging findings of all patients diagnosed with RE in HCFMRP, from 1997-2016. RESULTS: It included 35 patients with a mean age of 5.8 years. Seventy percent of these presented with continuous partial epilepsy and 29 also had histopathologic confirmation. There were no cases of confirmed bilateral involvement in this sample. The most common imaging findings were signal change , focal or hemispheric atrophy and ventricular dilatation , in varying degrees. Thirtythree patients underwent surgical treatment. CONCLUSIONS: The definition of management and treatment of patients with ER should be discussed by a multidisciplinary team, taking into account the clinical, EEG and imaging findings, in order to control seizures and minimize cognitive, motor and language deficits of these patients.

A epilepsia é uma das afecções neurológica mais comum na população mundial. Trata-se de uma condição crônica altamente incapacitante que acomete indivíduos de ambos os sexos e de todas as faixas etárias, com um discreto predomínio em homens e, maior freqüência em crianças abaixo de dois anos e idosos acima de 65 anos. As conseqüências de morbidade e mortalidade desta patologia repercutem negativamente na sociedade e, conseqüentemente na economia global. Estima-se que de 60 a 100 milhões de pessoas ao redor do mundo apresentaram alguma condição epiléptica durante suas vidas. Segundo alguns autores a incidência da epilepsia varia de 11 a 131/100 mil habitantes por ano e a prevalência de 1,5 a 30/1000 habitantes por ano, sendo que os maiores valores encontram-se nos países em desenvolvimento, particularmente na America Latina e na África. As epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI) constituem-se cerca de um terço de todas as formas de epilepsias e são 15 a 20% mais freqüentes em relação aos demais tipos de epilepsia. As EGI do tipo ausência, as quais são estritamente relacionadas à faixa etária infantil e adolescente podem muitas vezes (2,8 5,7% dos casos) afetar pacientes com idade superior a 15 anos. A fisiopatologia, assim como, as causas reais da ocorrência e/ou recorrência das crises de ausência na idade adulta não estão completamente esclarecidos e se representam um importante desafio para os epileptologistas. As epilepsias generalizadas idiopáticas (EGIs), (etiologia genética) são classificadas em: a) crises de ausência típicas, b) crises de ausência atípicas, c) crises de ausência com fatores especiais, d) crises mioclônicas, e) crises mioclônicas atônicas, f) crises mioclônicas tônicas, g) crises clônicas, h) crises tônicas e, i) crises atônicas. O tratamento e comumente farmacológico e as crises são controladas na maioria dos casos, no entanto, cerca de um terço dos pacientes são refratários às drogas anticonvulsivantes. Tendo como principal finalidade a elucidação de mecanismos básicos e, auxílio no desenvolvimento de abordagens terapêuticas eficazes para esses pacientes, pesquisadores do mundo inteiro dedicam muitos esforços para o desenvolvimento de modelos experimentais capazes de mimetizar o fenômeno que se pretende reproduzir. Dentre os principais modelos experimentais em EGIs, pode-se citar: (1) o modelo de epilepsia generalizada induzida por penicilina em gatos; (2) modelos de investigação da bicuculina; (3) indução por estimulação elétrica; (4) ratos geneticamente epilépticos de Strasbourg (GAERS); (5) cepa WAG/Rij; (6) modelo do gama-hidroxibutirato (GHB) e (7) os camundongos mutantes. Tais modelos experimentais têm provido meios para que os pesquisadores possam avaliar e quantificar adequadamente as alterações neuronais que ocorrem durante os processos epileptógenos tanto in vitro ou in vivo, possibilitando importantes avanços no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e, melhora na qualidade de vida de portadores de epilepsia / Epilepsy is a very commom neurological disorders in world population. It is a chronicle condition highly disabling that affects both genera male and female independent of your age with a soft predominance in men and is more frequent in child under 2 years old and adult above 65 years old. The morbidity and mortality consequences of this disorder have many negative repercussions at society and global economy consequently. It is estimated about 60 to 100 millions of people around the world present any epileptic condition during their lives. According some researchers the epilepsy incidence varies about 11 to 131/100 thousand habitants for year and the prevalence between 1.5 to 30/1000 habitants for year, about this statics the higher values are found in developing countries, Latin America and Africa particularly. The Idiopathic Generalized Epilepsy (IGE) are about a third of all others kinds of epilepsies and are 15 to 20% more frequent tha n others types of epilepsies. The absences IGEs are strictly related with childhood and adolescence age group and sometimes can affect patients (2.8 5.7 of cases) with age higher than 15 years old. The physiopathology as the real causes of to occur and to reoccur of absences crises in adult age are not completely enlightened and represent a important challenge to epileptlogists. The IGEs (genetic etiology) are classified in: a) typical absence seizures, b) atypical absence seizures, c) absence seizures with special factors, d) mioclonics seizures, f) tonic mioclonic seizures, g) clone seizures, h) tonic seizures and i) atonic seizures. The treatment commonly is pharmacologic and seizures are controlled in major parts of cases although about a third of patients are refratory to anticonvulsants drugs. Having as principal finality the elucidation of basic mechanisms and help of development of effectiv e therapeutical approaches to these patients, researchers around the world spend many efforts to develop experimental models able to reproduce the phenomena that want to reproduce. Among the principal experimental models of IGEs, it is possible to cite: (1) the general epilepsy model induced by penicillin in cats; (2) the models of investigation of bicuculin; (3) induction by electrical stimulation; (4) Genetic Absence Epilepsy Rats of Strasbourg (GAERS); (5) cepa WAG/Rij; (6) the model of gamma-hydroxybutyric (GHB) and (7) mutant rats. These experimental models have promoted ways to researchers can to evaluate and quantify adequately the neuronal alterations that occur during epileptigenes process both in vitro or in vivo, making possible important advances in development of new therapeutical approaches and improvement in quality of life of epilepsy carriers

A epilepsia é uma das afecções neurológica mais comum na população mundial. Trata-se de uma condição crônica altamente incapacitante que acomete indivíduos de ambos os sexos e de todas as faixas etárias, com um discreto predomínio em homens e, maior freqüência em crianças abaixo de dois anos e idosos acima de 65 anos. As conseqüências de morbidade e mortalidade desta patologia repercutem negativamente na sociedade e, conseqüentemente na economia global. Estima-se que de 60 a 100 milhões de pessoas ao redor do mundo apresentaram alguma condição epiléptica durante suas vidas. Segundo alguns autores a incidência da epilepsia varia de 11 a 131/100 mil habitantes por ano e a prevalência de 1,5 a 30/1000 habitantes por ano, sendo que os maiores valores encontram-se nos países em desenvolvimento, particularmente na America Latina e na África. As epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI) constituem-se cerca de um terço de todas as formas de epilepsias e são 15 a 20% mais freqüentes em relação aos demais tipos de epilepsia. As EGI do tipo ausência, as quais são estritamente relacionadas à faixa etária infantil e adolescente podem muitas vezes (2,8 5,7% dos casos) afetar pacientes com idade superior a 15 anos. A fisiopatologia, assim como, as causas reais da ocorrência e/ou recorrência das crises de ausência na idade adulta não estão completamente esclarecidos e se representam um importante desafio para os epileptologistas. As epilepsias generalizadas idiopáticas (EGIs), (etiologia genética) são classificadas em: a) crises de ausência típicas, b) crises de ausência atípicas, c) crises de ausência com fatores especiais, d) crises mioclônicas, e) crises mioclônicas atônicas, f) crises mioclônicas tônicas, g) crises clônicas, h) crises tônicas e, i) crises atônicas. O tratamento e comumente farmacológico e as crises são controladas na maioria dos casos, no entanto, cerca de um terço dos pacientes são refratários às drogas anticonvulsivantes. Tendo como principal finalidade a elucidação de mecanismos básicos e, auxílio no desenvolvimento de abordagens terapêuticas eficazes para esses pacientes, pesquisadores do mundo inteiro dedicam muitos esforços para o desenvolvimento de modelos experimentais capazes de mimetizar o fenômeno que se pretende reproduzir. Dentre os principais modelos experimentais em EGIs, pode-se citar: (1) o modelo de epilepsia generalizada induzida por penicilina em gatos; (2) modelos de investigação da bicuculina; (3) indução por estimulação elétrica; (4) ratos geneticamente epilépticos de Strasbourg (GAERS); (5) cepa WAG/Rij; (6) modelo do gama-hidroxibutirato (GHB) e (7) os camundongos mutantes. Tais modelos experimentais têm provido meios para que os pesquisadores possam avaliar e quantificar adequadamente as alterações neuronais que ocorrem durante os processos epileptógenos tanto in vitro ou in vivo, possibilitando importantes avanços no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e, melhora na qualidade de vida de portadores de epilepsia / Epilepsy is a very commom neurological disorders in world population. It is a chronicle condition highly disabling that affects both genera male and female independent of your age with a soft predominance in men and is more frequent in child under 2 years old and adult above 65 years old. The morbidity and mortality consequences of this disorder have many negative repercussions at society and global economy consequently. It is estimated about 60 to 100 millions of people around the world present any epileptic condition during their lives. According some researchers the epilepsy incidence varies about 11 to 131/100 thousand habitants for year and the prevalence between 1.5 to 30/1000 habitants for year, about this statics the higher values are found in developing countries, Latin America and Africa particularly. The Idiopathic Generalized Epilepsy (IGE) are about a third of all others kinds of epilepsies and are 15 to 20% more frequent tha n others types of epilepsies. The absences IGEs are strictly related with childhood and adolescence age group and sometimes can affect patients (2.8 5.7 of cases) with age higher than 15 years old. The physiopathology as the real causes of to occur and to reoccur of absences crises in adult age are not completely enlightened and represent a important challenge to epileptlogists. The IGEs (genetic etiology) are classified in: a) typical absence seizures, b) atypical absence seizures, c) absence seizures with special factors, d) mioclonics seizures, f) tonic mioclonic seizures, g) clone seizures, h) tonic seizures and i) atonic seizures. The treatment commonly is pharmacologic and seizures are controlled in major parts of cases although about a third of patients are refratory to anticonvulsants drugs. Having as principal finality the elucidation of basic mechanisms and help of development of effectiv e therapeutical approaches to these patients, researchers around the world spend many efforts to develop experimental models able to reproduce the phenomena that want to reproduce. Among the principal experimental models of IGEs, it is possible to cite: (1) the general epilepsy model induced by penicillin in cats; (2) the models of investigation of bicuculin; (3) induction by electrical stimulation; (4) Genetic Absence Epilepsy Rats of Strasbourg (GAERS); (5) cepa WAG/Rij; (6) the model of gamma-hydroxybutyric (GHB) and (7) mutant rats. These experimental models have promoted ways to researchers can to evaluate and quantify adequately the neuronal alterations that occur during epileptigenes process both in vitro or in vivo, making possible important advances in development of new therapeutical approaches and improvement in quality of life of epilepsy carriers

INTRODUÇÃO: A encefalite de Rasmussen (ER) é uma doença rara e esporádica, apresentando-se como uma síndrome com disfunção cerebral multifocal e convulsões focais refratárias ao tratamento medicamentoso, por vezes se manifestando com epilepsia parcial contínua. O início das crises focais predomina na infância e afeta crianças previamente hígidas, com curso progressivo. Na maioria das vezes envolve apenas um hemisfério cerebral, que se torna atrófico. O diagnóstico é feito através da análise do eletroencefalograma, características clínicas, achados de ressonância magnética (RM) e/ou achados histopatológicos. A RM encefálica é particularmente útil no estudo destes doentes, fornecendo dados que podem contribuir para o diagnóstico, ajudar na seleção do local para biópsia, assim como no acompanhamento da evolução progressiva da doença. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram coletados os dados demográficos, avaliações neuropsicológicas, dados cirúrgicos e achados de imagem de todos os pacientes diagnosticados com ER no HCFMRP, de 1997-2016. RESULTADOS: Foram incluídos 35 pacientes com média de idade de 5,8 anos. Setenta por cento destes apresentaram-se com epilepsia parcial contínua e 29 tiveram também a confirmação histopatológica. Não houve nenhum caso de acometimento bilateral confirmado nesta amostra. Os achados de imagem mais comuns foram alteração de sinal, atrofia focal ou hemisférica e dilatação ventricular, em graus variados. Trinta e três pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico. CONCLUSÕES: A definição da conduta e tratamento dos pacientes com ER deve ser discutida por equipe multidisciplinar, levando em consideração os achados clínicos, EEG e de exames de imagem, com objetivo de controlar as crises a fim de minimizar os déficits cognitivos, motores e de linguagem destes pacientes. / INTRODUCTION: Rasmussen encephalitis (RE) is a rare and sporadic disease, presenting as a multifocal brain dysfunction and focal seizures, refractory to drug treatment, sometimes manifesting with continuous partial epilepsy. The onset of seizures predominates in childhood, and affects previously healthy children with progressive course. Most often involves one cerebral hemisphere, which becomes atrophic. Diagnosis is made through EEG analysis, clinical, magnetic resonance imaging (MRI) findings and/or histopathological findings. Brain MRI is particularly useful, and provides data that can contribute to the diagnosis, help in site selection for biopsy, as well as in monitoring the progressive course of the disease. MATERIALS AND METHODS: We collected demographic data, neuropsychological evaluations, surgical and imaging findings of all patients diagnosed with RE in HCFMRP, from 1997-2016. RESULTS: It included 35 patients with a mean age of 5.8 years. Seventy percent of these presented with continuous partial epilepsy and 29 also had histopathologic confirmation. There were no cases of confirmed bilateral involvement in this sample. The most common imaging findings were signal change , focal or hemispheric atrophy and ventricular dilatation , in varying degrees. Thirtythree patients underwent surgical treatment. CONCLUSIONS: The definition of management and treatment of patients with ER should be discussed by a multidisciplinary team, taking into account the clinical, EEG and imaging findings, in order to control seizures and minimize cognitive, motor and language deficits of these patients.

Con la finalidad de conocer el perfil de la Neurocisticercosis Cerebral (NCC) en la población policial, se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, en donde se evaluaron un total de 110 historias clínicas correspondientes a todos los pacientes atendidos en el periodo 01Enero 1992 al 31Diciembre 2000 (09 años).Se anotaron todos los factores sociodemográficos, cuadro clínico y exámenes de apoyo al diagnóstico. La presentación de NCC en la población de suboficiales fue notoriamente más frecuente (81.5%) que en oficiales, en el personal procedente de Lima y Callao, y con marcado predominio en el género masculino, con una media de edad de 39.14 años. De los diez síntomas clínicos consignados fueron de mayor frecuencia de presentación: Epiléptico (73.9 %) cefalea (40%) e Hipertensión Endocraneana (9.2%). La prueba Western Blot en suero fue positivo en el 52.1% de los casos. En cuanto a las neuroimágenes se requirió de TAC cerebral y/o Resonancia Magnética Cerebral para el diagnóstico de los casos. El 50% de las lesiones encontradas en las neuroimagenes (tomografía y/o resonancia cerebral) correspondieron a lesiones activas. Las calcificaciones fueron las lesiones más frecuentes en la TAC cerebral y las lesiones quísticas en la Resonancia Cerebral .La localización de la lesiones más común fue la parenquimatosa en ambas neuroimagenes. El numero de lesiones varió en relación al tipo de neuroimagen y la complicación por neurocicticercosis más frecuente fue la hidrocefalia. Palabras Clave: Neurocisticercosis, Cisticercosis Cerebral, epilepsia.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La Glutatión peroxidasa (GSHPx) es un enzima que forma parte de un sistema antioxidante, la cual reacciona en forma efectiva contra lípidos y otros hidroperóxidos contribuyendo a la protección de las células de mamíferos contra el daño oxidativo. Los mecanismos del daño neuronal inducido por la convulsión que acompaña a la epilepsia y los desórdenes relacionados no están completamente entendidos, pero el desarrollo de modelos experimentales animales han sido de gran ayuda en la dilucidación de algunos de los eventos celulares responsables (Jiang et al, 2000). A nivel del cerebro humano la GSHPx es la enzima que da cuenta de la mayor parte de la actividad enzimática capaz de reducir H2O2. Debido a lo anterior este estudio tuvo como objetivo, determinar en un modelo experimental de epilepsia en gatos, la actividad enzimática de la glutatión peroxidasa en tres estructuras cerebrales, las cuales presentan un bajo umbral a la epilepsia, tales como la corteza cerebral, hipocampo y amígdala. Para la realización de este estudio se trabajó con tres grupos de gatos adultos separados en: 1. grupo control, 2. grupo experimental de 24 horas y 3. grupo experimental de 5 días, a los cuales se les implantó una cánula y un electrodo en hipocampo derecho, a su vez electrodos en corteza cerebral, hipocampo izquierdo y ambas amígdalas. En los grupos experimentales de 24 horas y 5 días, se inyectó AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metil-4 –isoxazolpropionato) como agente epileptogénico, a través de la cánula implantada en hipocampo derecho, por otro lado en el grupo control se realizó el mismo procedimiento inyectando solución salina (NaCl 0,9 %). Además se realizaron registros de los cambios electroencefalográficos y conductuales en el grupo control y los grupos experimental de 24 horas y 5 días. 2 El grupo control y el grupo experimental de 24 horas fueron sacrificados a las 24 horas y el grupo experimental de 5 días, fue sacrificado a los 5 días post-inyección de AMPA. Bajo anestesia profunda se extrajeron muestras de tejido de corteza cerebral, hipocampo y amígdala. Las muestras posteriormente fueron homogeneizadas para determinar la actividad enzimática de la GSHPx. Los resultados mostraron una variación en la actividad enzimática de la GSHPx, donde se observa una disminución de la actividad a las 24 horas tanto en cortezas cerebrales y amígdalas (p<0,05), con una recuperación hacia los niveles basales a los 5 días. El Hipocampo izquierdo tuvo un comportamiento similar a las estructuras anteriormente mencionadas, pero sin diferencias significativas. El Hipocampo derecho fue la única estructura que mostró un comportamiento totalmente diferente, donde la actividad de la GSPHx tendió a aumentar en el tiempo, sin diferencias estadísticas. Los resultados en la actividad enzimática de la GSHPx concuerda con los resultados electroencefalográficos en los cuales se observan postdescargas y espigas epilépticas, posterior a la inyección de AMPA, las cuales mostraron una disminución del fenómeno epiléptico desde las 24 horas en adelante. Estos resultados, sugieren un compromiso de la enzima en las etapas iniciales de un fenómeno epiléptico focalizado y restringido, en las estructuras estudiadas, pero aún se necesitan más estudios en los que se pueda observar el comportamiento de esta enzima, en las etapas inmediatamente posteriores a la generación del foco epiléptico.

A Epilepsia é um conjunto de condições neurológicas que tem como característica comum a ocorrência de crises epiléticas recorrentes. A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a causa mais comum de crises resistentes a fármacos. Alguns dos modelos animais utilizados na literatura para estudo da condição epiléptica são linhagens de animais geneticamente susceptíveis à epilepsia, como os ratos WAR (Wistar Audiogenic Rats). A carbamazepina é um dos fármacos antiepilépticos mais prescritos, também utilizada em transtornos psiquiátricos. Devido ao baixo índice terapêutico, este fármaco está propenso a interações farmacológicas significativas, sendo que, pequenas mudanças na concentração plasmática podem resultar em perda da eficácia ou sinais de intoxicação. Além disso, pode ser indutor de várias enzimas hepáticas. A angiotensina II, peptídeo formado a partir da clivagem de AngI pela enzima conversora de angiotensina, tem sido considerada como sendo o principal peptídeo ativo do sistema renina-angiotensina (RAS), podendo ser considerado como um neurotransmissor/neuromodulador através de sua ação sobre os receptores AT1 e AT2 presentes em várias regiões cerebrais. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina e é um dos fármacos mais utilizados para tratamento da hipertensão em pacientes com epilepsia. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de crises epilépticas induzidas em modelo experimental de epilepsia, na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina, um conhecido anticonvulsivante, quando usados em monoterapia ou em associação. Para isto, desenvolveu-se metodologia capaz de quantificar o enalapril e a carbamazepina simultaneamente em plasma de rato e realizar avaliação da disposição cinética destes fármacos em ratos Wistar e WAR (não submetidos ao kindling). O enalapril e a carbamazepina foram analisados em plasma por cromatografia líquida de ultraperformance acoplada a espectrômetro de massas. O preparo das amostras foi feito por extração líquido-líquido. O método foi desenvolvido e validado segundo a legislação vigente (ANVISA, RDC 27/2012), sendo adequado para a aplicação em estudos farmacocinéticos. Verificou-se que, nos estudos farmacocinéticos a carbamazepina somente teve seus parâmetros modificados quando administrada a ratos WAR em associação com o enalapril, apresentando diminuição da biodisponibilidade do medicamento (AUC0-∞: 9395 vs 35796 ng.h/mL, CWA e CCA, respectivamente). Com relação ao enalapril, o background genético para a epilepsia aumentou a biodisponibilidade do fármaco quando comparado ao seu controle (AUC0-∞: 105,25 vs 273,05ng.h/mL, ECA e EWA, respectivamente), além disso, a associação com a carbamazepina fez com que houvesse a diminuição das concentrações plasmáticas de enalapril tanto nos grupos controle, quanto nos grupos WAR. / Epilepsy is a set of neurological conditions that have in common that the occurrence of recurrent seizures. The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common cause of seizures resistant to drugs. Some of the animal models used in the literature to study the epileptic condition are genetically susceptible strains of animals with epilepsy, such as WAR rats (Wistar audiogenic Rats). Carbamazepine is one of the most commonly prescribed antiepileptic drugs also used in psychiatric disorders. Due to the low therapeutic index, this drug is prone to significant drug interactions, and small changes in plasma concentrations may result in loss of efficacy or signs of intoxication. Furthermore, it may be an inducer of various liver enzymes. Angiotensin II peptide formed from AngI cleavage by angiotensin converting enzyme, has been considered as the main active peptide of the renin-angiotensin system (RAS) may be considered as a neurotransmitter/neuromodulator through its action on AT1 and AT2 receptors present in various brain regions. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor, and is one of the most used drugs for treating hypertension in patients with epilepsy. This study aimed to evaluate the influence of epileptic seizures induced in experimental epilepsy, on the pharmacokinetics of enalapril and carbamazepine, a known anticonvulsant, when used alone or in combination. For this, we developed methodology to quantify the enalapril and carbamazepine simultaneously in rat plasma and perform evaluation of kinetic disposition of these drugs in rats Wistar and WAR (not subject to the kindling). Enalapril and carbamazepine were analyzed in the plasma by liquid chromatography Ultra-Performance coupled to a mass spectrometer. The sample preparation was done by liquid-liquid extraction. The method was developed and validated according to current legislation (ANVISA RDC 27/2012) and is suitable for use in pharmacokinetic studies. It was found that the pharmacokinetic studies carbamazepine only had their parameters modified WAR when administered to rats in combination with enalapril, with decreased bioavailability of the drug (AUC 0-∞: 9395 vs. 35796 ng · hr / mL, CWA and CCA respectively). With respect to enalapril, the genetic background for epilepsy increased bioavailability the drug compared to its control (AUC 0-∞: 105.25 vs. 273,05ng.h / ml, ECA and EWA, respectively), moreover, the association with carbamazepine reduced the plasma concentrations of enalapril in both control groups, as in WAR groups.

Introdução: pacientes com epilepsia em tratamento com politerapia podem manifestar sinais de efeitos adversos e/ou ineficácia terapêutica decorrentes das possíveis interações entre as diferentes drogas antiepilépticas (DAEs) que compõem o esquema terapêutico. Para contornar esta situação, as DAEs desenvolvidas atualmente apresentam perfil farmacocinético com menor potencial para interações farmacológicas. O levetiracetam é uma nova DAE aprovada para utilização como terapia adjuntiva no tratamento de crises focais em adultos. Seu metabolismo, por não depender de forma significativa do sistema oxidativo microssomal hepático, proporciona associações positivas com outras DAEs. Entretanto, observações clínicas de que a associação entre levetiracetam e DAEs indutoras enzimáticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona) implicaria em menor disposição plasmática do levetiracetam têm sido confirmadas por alguns estudos e consideradas irrelevantes por outros. Objetivo: caracterizar e comparar o perfil farmacocinético do levetiracetam entre pacientes adultos com epilepsia em tratamento regular com DAEs indutoras enzimáticas e pacientes que estejam ou em tratamento com DAEs que não alteram a atividade das enzimas de metabolismo ou sem tratamento farmacológico. Casuística e Métodos: trinta pacientes foram selecionados, tendo sido alocados quinze em cada grupo, de acordo com o perfil das DAEs em uso regular (grupo indutor enzimático e grupo controle). A todos foi administrada dose única oral de levetiracetam 1000 mg. Ao longo de 24 horas foram coletadas sete amostras de sangue para determinação da concentração plasmática do levetiracetam e três amostras de urina para quantificação do levetiracetam eliminado inalterado e de seu principal metabólito inativo, o ucb L057. As amostras foram encaminhadas à Universidade de Pavia, Itália, e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Resultados: foram calculados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima de levetiracetam e o tempo decorrido até seu alcance; meia-vida de eliminação; constante de velocidade de eliminação; área sob a curva de concentração plasmática versus tempo; clearance oral aparente e clearance renal do levetiracetam; volume aparente de distribuição e quantidades excretadas na urina como fármaco inalterado e como ucb L057. Comparações entre os grupos foram feitas a partir dos testes t de Student ou Mann-Whitney, conforme apropriado. O grupo em tratamento com DAEs indutoras enzimáticas apresentou clearance oral aparente do levetiracetam significativamente maior e meia-vida de eliminação significativamente menor do que o grupo controle (p < 0,05). As quantidades tanto de levetiracetam quanto de ucb L057 eliminadas na urina não divergiram significativamente entre os dois grupos (p > 0,05). Discussão e Conclusões: estudos têm evidenciado o potencial das DAEs indutoras enzimáticas tanto para estimular a atividade de enzimas hidrolíticas, como as responsáveis pela conversão do levetiracetam a ucb L057, quanto para inibir e/ou competir pelos sítios de ligação dos transportadores presentes nos túbulos renais responsáveis pela secreção ativa do ucb L057. Embora o presente estudo não tenha objetivado identificar e caracterizar as vias de metabolismo e eliminação do levetiracetam, os dados encontrados evidenciam a diferença na disposição plasmática deste fármaco quando associado às DAEs indutoras enzimáticas. Considerando que o levetiracetam é majoritariamente prescrito em associações, as quais geralmente envolvem ao menos uma DAE indutora enzimática, o sucesso da terapêutica dos pacientes em que o levetiracetam for adicionado ao esquema medicamentoso prévio ou em que as DAEs indutoras enzimáticas tenham suas posologias modificadas pode ser prejudicado caso não haja o reconhecimento da possibilidade de ocorrência da alteração de perfil farmacocinético evidenciada. / Introduction: patients with epilepsy treated with two or more antiepileptic drugs (AEDs) associated (politherapy) can show signs of adverse effects and/or therapeutic inefficacy due to possible interactions among the different combined AEDs. As an attempt to handle this problem, the AEDs developed nowadays are showing pharmacokinetic characteristics that decrease their potential to get involved in pharmacological interactions. Levetiracetam is a new AED approved as add-on therapy for the treatment of focal seizures in adults. Its metabolism does not rely significantly on the hepatic microssomal oxidative system, what has been considered a positive aspect in favor of its use in association with other AEDs. However, clinical observations of decreased levetiracetam plasma disposition when it is associated with enzyme inducing AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital and/or primidone) has been confirmed by some studies and considered irrelevant by others. Purpose: to describe and compare the pharmacokinetic profile of levetiracetam among adult patients with epilepsy in treatment with enzyme-inducers AEDs and patients in treatment with AEDs without any impact on enzymes activity or with no pharmacological treatment. Patients and Methods: a single oral dose of levetiracetam 1000 mg was administered for the thirty selected patients (fifteen per group). Over 24 hours, seven blood samples were collected to have their levetiracetam concentrations quantified, and three urine samples were collected to have their levetiracetam and ucb L057 (the main levetiracetam inactive metabolite) amounts quantified. The samples were sent to University of Pavia, Italy, to be analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). Results: the following pharmacokinetics parameters were calculated: the maximum plasma levetiracetam concentration and the time it occurred, elimination half-life, elimination rate constant, area under the curve, levetiracetam apparent oral clearance and renal clearance, volume of distribution and amount excreted in urine as unchanged drug and as ucb L057. Comparisons between the two groups were performed by Student t-test or Mann-Whitney test, as appropriate. The group of patients treated with enzyme-inducers AEDs showed the levetiracetam apparent oral clearance significantly higher and elimination half-life significantly lower than those from control group (p < 0,05). The amount excreted in urine as unchanged drug and as ucb L057 were not significantly different between the two groups (p > 0,05). Discussion: some studies highlight the capacity of enzyme inducing AEDs both to increase the activity of hydrolysis enzymes, such as those responsible for converting levetiracetam to ucb L057, and to inhibit and/or to compete for the binding sites on the transporters responsible for active tubular secretion of ucb L057. Although the present study did not aim to identify and describe the metabolic and elimination pathways of levetiracetam, the data found clearly show the difference in levetiracetam disposition when it is associated with enzyme inducing AEDs. Considering that levetiracetam is mainly prescribed in association with other drugs, and in most of these associations at least one drug is an enzyme inducer, neglecting this evident change in levetiracetam pharmacokinetic in cases such as those which levetiracetam is added to a previous regimen, or those which enzyme-inducers have their prescription changed, can negatively affect the success of the treatment and consequently the patients quality of life.

Orientador: Luis Guilherme de Oliveira / Banca: Edviges Maristela Pituco / Banca: Samir Issa Samara / Resumo: O tremor congênito em suínos possui diversas etiologias, inclusive os pestivirus. O objetivo deste trabalho foi avaliar se o vírus da diarreia viral bovina (BVDV) é um dos agentes etiológicos da enfermidade. Para tal, foi realizada inoculação de dez fêmeas suínas gestantes com BVDV-2 em dois diferentes modelos experimentais, sendo o primeiro a inoculação oronasal das fêmeas (Grupo 1; n=4), e o segundo a inoculação fetal intrauterina (Grupo 2; n=4). O terceiro grupo (Grupo 3; n=2) foi o controle. As marrãs e os fetos foram desafiados aos 45 dias de gestação com BVDV-2. Foram colhidas amostras sangue de todos os leitões nascidos para obtenção de sangue total e soro, para determinação dos títulos de anticorpos pela virusneutralização (VN) e detecção de RNA viral pela técnica de RTPCR. Um terço dos neonatos foram eutanasiados ao terceiro dia de idade, e deles coletaram-se fragmentos de encéfalo, tronco encefálico e medula espinhal para avaliação anatomohistopatológica e RT-PCR. Os leitões que permaneceram vivos foram avaliados clinicamente todos os dias, e foi realizada colheita de sangue periodicamente durante 35 dias, as quais foram submetidas à sorologia (VN) e RTPCR. Os leitões de ambos os grupos não apresentaram sinais clínicos neurológicos e nasceram com ausência de vírus no sangue e nos órgãos. Os leitões do Grupo 1 não apresentaram anticorpos contra o BVDV-2 ao nascimento, que posteriormente foram adquiridos por transferência passiva materna. Ao contrário, os leitões do G... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Congenital tremor in pigs has several etiologies, including pestiviruses. The objective of this study was to evaluate whether bovine viral diarrhea virus (BVDV) is one of the etiological agents of this disease. Ten pregnant gilts were inoculated with BVDV-2 in two different experimental models, the first being the oronasal inoculation of the females (group 1; n=4), and the second was the intrauterine fetal inoculation (group 2; n=4). The third group (group 3; n=2) constituted the control group. Gilts and fetuses were challenged at 45 days of gestation with strain BVDV-2 SV 280. Blood samples were collected from all piglets born to obtain whole blood and serum for determination of antibody titers by virus neutralization (VN) and detection of viral RNA by the RT-PCR technique. One third of the neonates were euthanized at the third day of age, and fragments of brain, cerebellum, brain stem and spinal cord were collected for anatomopathological and RT-PCR evaluation. The piglets that remained alive were clinically evaluated every day, and blood samples were collected periodically for 35 days, which were submitted to serology (VN) and RT-PCR. The piglets of both groups showed no clinical neurological signs and were born without virus in the blood and organs. Group 1 piglets did not present antibodies against BVDV-2 at birth, which were acquired by passive maternal transfer. In contrast, Group 2 piglets were born with high antibody titers against the agent, which remained high unti... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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