La tomate (Solanum lycopersicum) est largement appréciée par les consommateurs. La flaveur distinctive des tomates provient des interactions entre les acides, les sucres et un mélange complexe de composés volatils. Ces substances volatiles sont principalement dérivées de nutriments tels que les caroténoïdes, les acides gras et les acides aminés. Bien que la tomate soit considérée comme un modèle pour le développement des fruits, la plupart des voies métaboliques menant à la synthèse de volatils ne sont pas encore bien comprises. Afin de mieux interpréter les sentiers métaboliques, nous avons quantifié une centaine de composés volatils dans 254 accessions de tomates ancestrales, modernes et sauvages. Nous avons sélectionné 64 de ces cultivars en fonction de leur profil aromatique et réalisé une étude transcriptomique. Nous avons utilisé un modèle de régression linéaire et une étude d'association pangénomique pour évaluer la relation entre les composés volatils et l'expression génique afin de mieux comprendre la régulation génétique des diverses voies métaboliques. L'analyse de la population a démontré que le profil en composés volatils varie considérablement entre les divers cultivars de tomates. Les composés volatils à l'intérieur d'un même sentier métabolique sont par contre fortement corrélés entre eux. La force de ces corrélations diffère considérablement, indiquant la présence d'étapes limitantes. De fortes corrélations entre des composés volatils non apparentés indiquent également des liens possibles entre différentes voies de biosynthèse. L'émission différentielle de plusieurs volatils dans la population de cultivars de tomates corrèle fortement avec l'expression des gènes caractérisés et d'autres gènes candidats. L'étude d'association pangénomique a permis de cibler de courtes régions chromosomiques associées à l'émission de certains groupes de composés volatils dans le fruit. Nos résultats démontrent le potentiel de ces différentes approches pour mieux comprendre les voies métaboliques de biosynthèse des composés volatils et découvrir de nouveaux gènes candidats. / Tomato (Solanum lycopersicum) is widely appreciated by consumers. The distinctive flavor of tomatoes comes from the interactions between acids, sugars and a complex mixture of volatile compounds. These volatiles are mainly derived from nutrients such as carotenoids, fatty acids and amino acids. Although tomato is considered a model for fruit development, most of the metabolic pathways leading to volatiles synthesis are not yet fully understood. In order to better understand these metabolic pathways, we quantified about 100 volatile compounds in 254 accessions of heirloom, modern and wild tomatoes. We selected 64 tomatoes cultivars based on their aroma profile and performed a transcriptomic analysis. We used a linear regression model and a genome-wide association study to evaluate the relationship between volatile compounds and gene expression, in an effort to better understand the genetic regulation of the various metabolic pathways. The volatiles profile varied considerably among tomatoes cultivars. Volatile compounds within the same metabolic pathway were strongly correlated with each other. On the other hand, the strength of these correlations differed considerably, indicating the presence of limiting steps. Strong correlations between unrelated volatile compounds also indicate possible links between different biosynthetic pathways. The differential emission of several volatiles in the tomato cultivar population strongly correlates with the expression of characterized genes and other candidate genes. A genome-wide association study was used to target short chromosomal regions associated with the emission of certain groups of volatiles in the fruits. Our results demonstrate the potential of these different approaches to better understand the metabolic pathways leading to the biosynthesis of volatile compounds and to uncover new candidate genes.

La PARP-1 est une enzyme nucléaire qui modifie de façon post-traductionnelle plusieurs protéines nucléaires via son activité de poly(ADP-ribosyl)ation, souvent en réponse aux bris de l'ADN. Elle est ainsi impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires vitales, incluant la réparation de l'ADN, la prolifération, la différenciation ainsi que la transcription de l'ADN pour n'en nommer que quelques- unes. Les promoteurs humains, de rat, de souris et de Drosophile du gène de la PARP-1 ont été clones et démontrent une structure commune aux gènes constitutifs (housekeeping). La transcription du gène de la PARP-1 est en partie régulée positivement par les facteurs de transcription Sp1 et Sp3 et négativement par le facteur de transcription NFI. Nous avons récemment démontré que les niveaux d'expression de la PARP-1, Sp1 et Sp3 sont fortement modulés par l'état de la densité et de la différenciation cellulaire chez des cultures primaires de cellules épithéliales de cornée de lapin (CECL). Par conséquent, la PARP-1 pourrait jouer un rôle durant la cicatrisation cornéenne puisqu'elle est fortement influencée durant les événements de migration, prolifération et différenciation qui caractérisent ce phénomène. La PARP-1 joue un rôle d'autant plus spécifique durant la cicatrisation cornéenne. En plus d'être influencée par la densité et la différenciation cellulaire, son expression est également fortement influencée par la présence de la fibronectine (FN). La FN, une protéine de la matrice extracellulaire, est sécrétée de façon massive durant la cicatrisation de l'épithélium cornéen. Considérant la relation étroite qui existe entre l'expression de la PARP-1 et de Sp1, nous avons également envisagé la possibilité que Sp1 soit une cible potentielle de la poly(ADP-ribosyl)ation par la PARP-1. PARP-1 pourrait ainsi réguler la transcription de son propre gène. En conclusion, notre étude a démontrée par quels mécanismes moléculaires la PARP joue son rôle durant la cicatrisation de l'épithélium cornéen. La PARP-1 pourrait ainsi constituer un modérateur de l'expression génique durant la phase hautement prolifique qui caractérise la cicatrisation cornéenne. / Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a nuclear enzyme that post-translationally modifies a variety of proteins through its poly(ADP-ribosyl)ation activity in response to DNA strand break. PARP-1 is thus involved in several vital cellular functions such as DNA repair, cell proliferation and differentiation as well as DNA transcription. The promoter from the human, rat, mouse and Drosophila PARP-1 genes have been identified and cloned. Each of them has a structure common to housekeeping genes. PARP-1 gene transcription is positively regulated by the positive transcription factors Sp1 and Sp3 whereas it is repressed by members of the nuclear factor-l (NFI) family of transcription factors. We recently demonstrated that PARP-1, Sp1 and Sp3 expression was similarly influenced by both cell density and cell differentiation in primary cultures of rabbit corneal epithelial cells (RCECs). Because it may influence the migration, proliferation and differentiation properties of the epithelial cells from the cornea, PARP-1 may therefore play a significant function during corneal wound healing as well. We recently demonstrated that fibronectin, a major component from the extracellular matrix that is transitorily expressed during corneal wound healing, positively influenced the expression and DNA binding of Sp1 in RCECs. Similarly, PARP-1 gene expression strongly responded (positively) to the presence of FN in tissue culture plates, a further evidence that link PARP-1 expression to corneal wound healing as FN is massively secreted during that process. Moreover, and considering the close relationship between PARP-1 and Sp1 expression, we hypothesized that Sp1 could represent a potential targetfor poly(ADP-ribosyl)ation by PARP-1 and thereby alter its overall regulatory influence. We indeed demonstrated that Sp1 could be added polymers of ADPribose by PARP-1, a post-translational modification that also resulted in restricting the positive regulatory influence Sp1 might exert on its downstream target genes. In conclusion, PARP-1 indeed seems to be a potent regulator of gene expression during the highly proliferative phase that characterizes corneal wound healing.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / L’anémie de Fanconi (FA) est une maladie génétique caractérisée par une insuffisance médullaire, un risque augmenté de cancers et plusieurs types de malformations. FANCC constitue la seule des 15 protéines FA qui se localise principalement au cytoplasme. De ce fait, en plus de son rôle dans la réparation de l’ADN, FANCC pourrait intervenir dans d’autres mécanismes régulant la croissance des cellules hématopoïétiques. Pour mieux comprendre ses fonctions, nous avons cherché de nouveaux partenaires de FANCC. Le corépresseur de la transcription CtBP1 a été retenu pour analyse. L’étude des interactions a confirmé le lien physique FANCC CtBP1 et révélé que CtBP1 est un membre du complexe FA. Afin d’éclaircir la fonction des interactions, nous avons analysé le profil d’expression génique de cellules réprimées pour les gènes FA ou CtBP1. Les résultats ont montré une expression augmentée de l’antagoniste de la voie Wnt Dickkopf 1 (DKK1). Ainsi, les essais de gènes rapporteurs ont établi que CtBP1 et FANCC agissent comme répresseur transcriptionnel du promoteur DKK1. Nous avons aussi observé que FANCD2 réprime indirectement DKK1 en favorisant l’expression de l’oncogène c Myc. Le mécanisme pourrait dépendre d’interactions entre les protéines FA, incluant FANCC, et les protéines de l’appareil transcriptionnel Wnt, CtBP1 et b caténine. Par ailleurs, nous avons montré que FANCC s’accumule au noyau en réponse à la signalisation Wnt et qu’elle participe avec d’autres protéines FA à l’activation de la b caténine. Ainsi, nous avons trouvé des niveaux élevés de DKK1 dans le surnageant des cellules appauvries en protéines FA et CtBP1, de même que dans les sérums de souris knockout FancA et FancC. Notre étude a permis de montrer que FANCC et les protéines FA, de concert avec CtBP1, agissent dans la régulation transcriptionnelle de l’antagoniste DKK1. Ces résultats suggèrent que FANCC est une protéine clé impliquée dans la signalisation Wnt. Puisque DKK1 est impliqué dans des processus connus pour être perturbés dans la FA, la régulation de DKK1 par FANCC et CtBP1 représente un mécanisme pouvant expliquer la perte progressive des cellules souches hématopoïétiques et représente une étape cruciale pour la découverte de stratégies visant à prévenir l’insuffisance médullaire chez les patients FA. / Fanconi anemia (FA) is a genetic disease characterized by bone marrow failure, excess cancer risk, as well as a broad array of malformations. FANCC is one of fifteen genes linked to the FA disease and encodes a protein that, unlike other FA proteins, is localized primarily to the cell cytoplasm. Because of this, in addition to its role in DNA crosslink repair, FANCC is proposed to function in other mechanisms that can regulate hematopoietic progenitor cell fate. To better understand its functions, we investigated for new partners of the FANCC protein. One candidate, the transcriptional corepressor CtBP1, was selected for further analyses. Interatomic studies confirmed the physical link between FANCC and CtBP1 and revealed that CtBP1 is a member of the FA core complex. To investigate biological function of these interactions, we used a microarray strategy and found that the Wnt antagonist Dickkopf 1 (DKK1) is upregulated in FA and CtBP1 depleted cells. Accordingly, CtBP1 and FANCC were found to act as transcriptional repressor on DKK1 promoter in reporter gene assays. We also observed that FANCD2 indirectly represses DKK1 in promoting the expression of c Myc. Functional mechanism of these repressions may be explained on the observation that FANCC and FA core complex proteins interact with the Wnt transcriptional machinery proteins including CtBP1 and b catenin. Furthermore, we showed that FANCC accumulates into the nucleus in response to Wnt signalisation and participates with other FA proteins in b catenin activation. Therefore, we found increased levels of DKK1 in FA and CtBP1 depleted cells supernatant as well as in sera from FancA and FancC knockout mice. Functional interaction studies showed that FANCC and FA proteins with CtBP1 act in transcriptional regulation of the Wnt antagonist DKK1. These findings suggest that FANCC is a key protein involved in the Wnt signalling response. Because DKK1 is implicated in biological processes similar to those involved in FA pathogenesis, linking FANCC with CtBP1 to the regulation of DKK1 suggests a possible mechanism explaining the progressive loss of bone marrow cells and represents a crucial step for the development of novel strategies aimed at preventing bone marrow failure in FA patients.

Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à deux modifications épigénétiques dans les cellules humaines, la méthylation de l'ADN et les modifications d'histones, et à leur relation avec deux processus cellulaires fondamentaux : l'expression génique et la réplication de l'ADN, en accordant une attention particulière aux gènes hétéro-chromatiques. J'ai étudié ces relations à travers des projets distincts en utilisant le syndrome ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, Facial abnormalities) comme modèle commun. Causé par un défaut épigénétique constitutif (inactivation de la DNA méthyltransfèrase 3B), le syndrome ICF (OMIM #242860) représente une source exclusive d'informations sur le rôle des modifications épigénétiques chez l'Homme. Dans un premier projet, nous avons montré que les gènes hétérochromatiques sont soumis à une hypométhylation importante et échappent à la répression transcriptionnelle dans le syndrome ICF, avec la conservation des marques d'histones. Dans une deuxième étude, nous avons observé que dans les cellules ICF la réplication du génome était plus rapide, concomitant avec une réduction de la longueur de phase S. De plus, nous avons observé un timing de réplication avancé au niveau de deux loci hétérochromatiques chez les patients ICF analysés. En parallèle de ces deux projets, j'ai mené un troisième projet, plus appliqué, centré sur le cancer colorectal.Dans ce projet, nous avons étudié la fiabilité d'un nouveau biomarqueur épigénétique (hypométhylation des loci B melanoma antigen) dans la détection des lésions pré-cancéreuses et montré que l'hypométhylation des loci BAGE est un événement précoce de la transformation des cellules du colon et est fréquent dans les adénomes histologiquement avancés. / During my PhD I studied two epigenetic modifications that occur in human cells, DNA methylation and histone modifications, and their relationship with two fundamental cellular processes: gene expression and DNA replication, with a particular attention to heterochromatic genes. I investigated this relationship in distinct projects using ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, Facial anomalies) syndrome as a common model. ICF syndrome (OMIM ID #242860) represents an exclusive source of information on the role of epigenetic modifications in humans, being caused by a constitutive epigenetic defect (i.e. de novo DNA methyltransferase 3B mutations). In a first project we showed that heterochromatic genes undergo hypomethylation and escape from silencing in ICF syndrome, with preservation of histone marks. In a second study we observed that whole-genome DNA replication is faster in ICF cell lines, with a concomitant shortening of the S-phase length. Besides, we observed earlier replication timing at two heterochromatic loci. In addition to these two studies, I carried out a third more applicative project focused on colorectal cancer. In this project we investigated the reliability of a new epigenetic biomarker (hypomethylation of B melanoma antigen loci) in the detection of pre-cancerous lesions and showed that BAGE loci hypomethylation is an early event in colon transformation and is frequent in histologically advanced adenomas.

L’endothéline-1 (ET-1) est un puissant agent vasoconstricteur dont la production est dérégulée dans plusieurs maladies inflammatoires où l’expression des cyclooxygénases-1/2 (COX-1/2) est augmentée. Puisqu’il est connu que la voie p38 MAPK est impliquée dans la régulation de l’ET-1 au niveau de l’ARNm, nous avons étudié le rôle de l’un de ses substrats, la kinase MK2 dans la régulation post-transcriptionnelle de l’ET-1 et des COX. Pour ce faire, nous avons utilisé des souris MK2-déficientes (MK2-/-) ainsi que des contrôles (MK2+/+) issus de la même portée. Des paramètres de la fonction cardiaque ont été mesurés sous anesthésie à l’aide d’un cathéter Millar et la réactivité vasculaire de l’artère fémorale a été mesurée par myographe. L’expression de ET-1, COX-1 et COX-2 a été quantifiée dans la cellule endothéliale aortique (CE) par qPCR. En réponse à l’ET-1 (100 nM), l’expression de la préproET-1 dans les CE augmente en fonction du temps (p<0.05) : cette variation est accentuée chez les souris MK2-/-. Bien que la pression artérielle soit similaire entre les souris MK2+/+ et MK2-/-, l’inhibition de COX (indométacine, 1 μM) augmente (p<0.05) la contraction à l’ET-1 des vaisseaux isolés provenant de souris MK2+/+ mais pas des MK2-/-. Ces données suggèrent un rôle de MK2 dans la réponse vasculaire à l’ET-1 et possiblement dans la signalisation post-récepteur de l’ET-1 en général. / Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor whose production is deregulated in many inflammatory related diseases in which the cyclooxygenase-1/2 (COX-1/2) is up-regulated. Since it is known that the p38 MAPK pathway regulates ET-1 expression at the mRNA level, we studied the implication of the downstream kinase MK2 in the post-transcriptional regulation of ET-1 and COX. To accomplish this, MK2-deficient mice (MK2-/-) and their wild type littermate controls (MK2+/+) were used. Cardiac function parameters were measured using a Millar catheter under anesthesia and isometric reactivity of the isolated femoral artery was measured subsequently using a wire myograph. Aortic endothelial cell (EC) ET-1, COX-1 and COX-2 expression was quantified by qPCR. In response to ET-1 (100 nM), EC expression of preproET-1 increased in a time-dependant manner (p<0.05): this change in mRNA was greater in MK2-/- mice. Although arterial pressure was similar in MK2+/+ and MK2-/- mice, inhibition of COX (indomethacin, 1 μM) increased (p<0.05) the contraction of isolated vessels to ET-1 from MK2+/+ but not MK2-/- mice. These data suggest a role of MK2 in the vascular response to ET-1 and, possibly, ET-1 post-receptor signalling in general.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans ce travail de thèse, nous avons étudié la variabilité (ou stochasticité) de l’expression des gènes en considérant que le signal stochastique que produit cette expression est porteur d’information quant au processus d’expression lui-même. Cette stochasticité de l’expression génique peut être caractérisée par la variation observée du nombre de protéines produites soit entre différentes cellules isogéniques (portant le même génome) à un instant donné, soit au sein d’une même cellule au cours du temps. Dans un premier temps, nous avons montré expérimentalement que le niveau de stochas- ticité de l’expression d’un gène change suivant son locus (sa position sur le génome). De plus, nous avons montré que, à locus constant, le niveau de stochasticité peut être influencé par des agents modificateurs globaux de l’état chromatinien. Ensuite, nous avons analysé comment la dynamique chromatinienne peut influencer la stochasticité de l’expression génique d’un gène. Pour ce faire, nous avons utilisé une ap- proche de modélisation et simulation que nous avons ensuite confrontée à des données biologiques. L’utilisation d’un modèle à deux états nous a permis de montrer que l’acti- vité du promoteur est caractérisée par de longues périodes durant lesquelles la chromatine empêche la transcription, entrecoupées par de brèves périodes où la transcription est à nouveau rendue possible sous forme de « bursts » de forte intensité. Pour finir, nous avons identifié, par des approches statistiques et par l’utilisation de bases de données génomiques, des éléments caractéristiques de la séquence génomique qui, lors- qu’ils sont présents dans le voisinage d’un gène, peuvent influer sur la stochasticité de celui-ci. Nous avons en particulier montré que, lorsque le gène rapporteur est inséré à proximité d’un autre gène, sa stochasticité augmente de manière significative. Ce travail nous a permis de mettre en évidence un lien entre la dynamique chromatinienne, l’environnement génomique et la stochasticité de l’expression génique. Ce lien offre à la cellule des perspectives évolutives en lui permettant de réguler cette stochasticité, ouvrant ainsi la porte à la sélection d’un niveau approprié de variabilité. / During my PhD, we have studied the variability (or stochasticity) of gene expression assuming that the stochastic signal it produces carries information about the process of gene expression itself. The stochasticity of gene expression can be characterized by the observed variation in the number of proteins produced either by different isogenic cells (cells that have the same genome) at a given time or within a single cell over time. First, we showed experimentally that the level of stochasticity of a gene changes according to its locus (its position on the genome). We have also shown that, for a given locus, the level of stochasticity could be influenced by global chromatin-state modifier agents. Then, we analyzed how the chromatin dynamics can influence the stochasticity of gene expression. This analysis was conducted by using a modeling and simulation approach, the results of which being in turn compared to biological data. Using a two-states model allowed me to show that the activity of a promoter is characterized by long periods during which the chromatin prevents transcription, interspersed by brief periods when transcription can occur in the form of intense bursts. Finally, we identified characteristic genomic elements that, when in the neighbourhood of a gene, may influence its level of stochasticity. In particular, we have shown that when the reporter gene is integrated close to a neighbour gene, its stochasticity is significantly increased. This work allowed me to unravel a link between the chromatin dynamics, the genomic environment and the stochasticity of gene expression. This link confers evolutionary pers- pectives to the cell by allowing it to regulate stochasticity, which allows for the selection of an appropriate level of stochasticity.

Outil d’évaluation des risques microbiologiques d’origine alimentaire, et d’optimisation des procédés de transformation, la microbiologie prévisionnelle ne considère pas l’influence de l’état physiologique des microorganismes sur leur comportement. L’objectif de ce travail est d’identifier des marqueurs permettant de rendre compte de l’impact de l’adaptation cellulaire face à un stress acide. Dans ce cadre, la résistance acide de Bacillus weihenstephanensis a été étudiée et des ARNm ont été identifiés en tant que biomarqueurs de résistance.(i) La résistance acide a été quantifiée via des méthodes culturales pour différents passés cellulaires. L’adaptation à un stress salin est défavorable à la résistance acide en comparaison à des conditions optimales de croissance ou à une adaptation spécifique au stress acide. Néanmoins,la résistance acide de B. weihenstephanensis est modulée de la même façon par l’acidité de l’environnement, indépendamment des conditions de culture préalablement rencontrées.(ii) Un outil basé sur la technologie Pall GeneDisc®a été développé pour permettre la quantification de l’expression génique par RT-qPCR.(iii) La corrélation des données Omic et de résistance acide a permis la sélection de biomarqueurs permettant de différencier les cellules les plus résistantes des cellules les plus sensibles présentent au sein d’une population bactérienne.(iv) Des corrélations linéaires et non linéaires ont également permis de définir des ‘direct biomarker’ qui correspondent aux gènes dont l’expression peut être linéairement corrélée à la résistance; et des ‘long-acting biomarker’ qui correspondent aux gènes dont l’expression transitoire est corrélée à une résistance acide stable.(v) Une analyse multivariée a été utilisée afin de prendre en compte les interactions entre l’expression des différents gènes impliqués dans la résistance acide et a permis la sélection de 9 gènes comme biomarqueurs de résistance acide. Enfin, des premières données prometteuses ont été obtenues. Il serait ainsi possible d’utiliser l’expression génique d’une population bactérienne à un instant donné pour prévoir sa survie dans un environnement létal. / Predictive microbiology is a tool to assess food microbiological risks and optimise food processes. However predictive microbiology which predicts the bacterial behaviour does not take bacterial physiological state into consideration. The aim ofthis work is to identify molecular biomarkers to assess the impact of bacterial adaptation on the subsequent acid resistance. In this study, the acid resistance of Bacillus weihenstephanensis wasinvestigated and mRNAs were identified as acid resistance biomarkers.(i) The bacterial acid resistance of different mildstress adapted cells was quantified using cultural methods. Mild salt-adapted cells were less resistant than cells grown in optimal conditions;and the latter less resistant than acid-adaptedcells. However, the bacterial resistance of B.weihenstephanensis followed the same patternwhen facing acidic changes of the environment and that, whatever the environmental condition previously encountered.(ii) For RT-qPCR gene expression quantifications a specific rotative PCR device based on the PallGeneDisc® Technology was developed.(iii) Omic data and bacterial acid resistances correlation allows the selection of biomarkers to track the more resistant and the more sensitive cells present within the bacterial population.(iv) Both linear and non linear correlations allowed to define two types of biomarkers: ‘Directbiomarker’ for which expression patterns uponmild stress treatment were linearly correlated to the subsequent acid resistance and ‘long-actingbiomarkers’ which were transiently up-regulatedduring mild stress exposure and correlated to increased acid resistance over time.(v) A multivariate analysis was performed to correlate the acid bacterial resistance and the gene expression of vegetative cells. This mathematical method provides the advantage to take gene expressions and their interactions into account and allowed the selection of 9 genes as acid resistance biomarkers of B. weihenstephanensis. Finally, some promising results were also obtained. There by, it would be feasible to use gene expression at a given time to predict the bacterialsurvival behaviour in lethal acid conditions.

Les altérations transcriptionnelles présentes dans le tissu cérébral et dans les leucocytes sanguins des patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) ou de troubles schizophréniques (TSZ) pourraient être dues à des altérations de la machinerie épigénétique. Ce travail de thèse (i) a recherché des altérations transcriptionnelles des gènes codant pour la machinerie épigénétique dans le tissu cérébral et les leucocytes sanguins de patients souffrant de TDM ou de TSZ, (ii) a confronté les altérations transcriptionnelles périphériques aux altérations cérébrales afin d'évaluer leur significativité neurobiologique. Chez des patients avec TDM, une première étude utilisant la PCR en temps réel a identifié une surexpression des gènes codant pour des enzymes responsables de la mise en place de marques épigénétiques répressives vis-à-vis de l'expression génique dans le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), le cortex cingulaire et les leucocytes sanguins. Chez des patients avec TSZ, une deuxième étude de data-mining a identifié une surexpression des gènes codant pour la machinerie de biogénèse des microARNs dans le DLPFC et le cervelet, suggérant une augmentation de la production des microARNs dans ces deux régions cérébrales. Des altérations transcriptionnelles distinctes ont été observées dans les cellules sanguines mononucléées périphériques et l'épithélium olfactif. Une troisième étude utilisant la PCR en temps réel a identifié des réseaux de co-expression génique distincts dans les leucocytes et le tissu cérébral. Certains réseaux, exclusivement retrouvés chez les patients souffrant de TDM, pourraient participer à la constitution du phénotype pathologique. Dans le DLPFC et les leucocytes sanguins, le TDM est associé à une modification de la régulation transcriptionnelle des gènes intervenant dans les processus de stress et de sénescence cellulaires. Au total, ce travail retrouve une altération transcriptionnelle de la machinerie épigénétique dans le TDM et les TSZ. Dans le tissu cérébral, ces anomalies pourraient conduire à une répression de l'expression génique et participer aux altérations transcriptionnelles retrouvées dans le TDM et les TSZ. Dans les leucocytes périphériques, les altérations transcriptionnelles ne reflètent que partiellement les altérations centrales, suggérant que le TDM et les TSZ sont des affections systémiques. L'expression sanguine d'HDAC2 et celle de DICERl pourraient constituer de potentiels biomarqueurs périphériques, respectivement pour le TDM et les TSZ / Transcriptional abnormalities in brain tissue and blood leucocytes of patients with major depressive disorder (MDD) or schizophrenic disorders (SZ) may be due to alterations in the epigenetic machinery. This thesis work aimed to (i) identify altered expression of genes encoding the epigenetic machinery in brain and blood tissues of patients with MDD or SZ, (ii) and compare the peripheral transcriptional alterations to the cerebral ones in order to evaluate their neurobiological relevance.In MDD patients, a first study using real-time PCR identified overexpression of genes encoding enzymes which transfer repressive transcriptional marks in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), the cingulate cortex and the blood leucocytes. In SZ patients, a second study using a data-mining software identified an overexpression of genes encoding the microRNA biogenesis machinery in the DLPFC and the cerebellum, suggesting an increase in microRNA production in these two brain regions. Distinct transcriptional alterations were observed in peripheral mononuclear blood cells and the olfactory epithelium. In MDD patients, a third study using real-time PCR identified MDD-specific, distinct co-expression networks of stress- and senescence-related genes in the DLPFC and blood leucocytes. This suggests that MDD is associated with a transcriptional regulatory shift in the DLPFC and blood leucocytes.Altogether, these studies report transcriptional alterations of the epigenetic machinery coding genes in the brain tissues and blood leucocytes of MDD and SZ patients. In the brain tissues, aberrant expression of the epigenetic machinery coding genes may lead to the repression of gene expression and participate in the transcriptional abnormalities associated with MDD and SZ. In peripheral leucocytes, transcriptional alterations only partially reflect central ones, emphasizing that MDD and SZ are systemic disorders. Finally, HDAC2 and DICER1 blood expression may represent clinically useful peripheral biomarkers for MDD and SZ, respectively