Le protéasome 26S est une macromolécule impliquée dans la dégradation de la majorité des protéines cellulaires. Parmi ces protéines, il y a les différents régulateurs de processus cruciaux tels que les protéines responsables de la progression du cycle cellulaire, de l’apoptose, des réponses inflammatoires, de l’activation de NF-B, de la présentation antigénique et de la différenciation cellulaire. Par conséquent, les inhibiteurs du protéasome sont des agents thérapeutiques dans des pathologies tels que le cancer, l’inflammation et les maladies auto-immunes. En effet, les inhibiteurs du protéasome sont connus pour induire la mort sélective des cellules cancéreuses tout en les rendant plus sensibles aux autres traitements anticancéreux existants (chimiothérapie, radiothérapie…). L’objectif de notre laboratoire est de développer des inhibiteurs non covalents du protéasome de structures peptidomimétiques fluorés ou non fluorés, et de montrer l’intérêt du fluor en chimie médicinale. Mon projet de thèse s’inscrit dans ce cadre. Dans un premier temps nous avons mis en évidence la grande diversité et la quantité des inhibiteurs du protéasome montrant ainsi l’importance de cette macromolécule comme cible dans le traitement du cancer. D’ailleurs, deux de ces inhibiteurs sont utilisés dans le traitement du myélome multiple et du lymphome du manteau et, plusieurs composés sont en études cliniques pour différents cancers. Nous avons aussi mis en évidence le bénéfice apporté par l’incorporation de groupement fluoré sur une molécule bioactive en particulier dans les structures peptidomimétiques. En revanche, ce rappel bibliographique a aussi montré que les peptidomimétiques contraints et fluorés sont peu décrits dans la littérature et le seul exemple à notre connaissance est l’analogue contraint et fluoré de la substance P contenant le motif (Z)-fluoroalcène.La deuxième partie de ces travaux de thèse s’est focalisée sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’inhibiteurs originaux du protéasome. Nous avons mis au point une synthèse facile et efficace de pseudopeptides possédant les motifs α et β-hydrazino acides et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyle (schéma 1). Ces molécules inhibent de manière efficace le site CT-L du protéasome du lapin avec une IC50 de l’ordre du submicromolaire. Nous avons ainsi démontré que l’activité biologique est maintenue en remplaçant un α-amino acide par un scaffold α ou β-hydrazino acide. La pharmacomodulation effectuée autour de ces motifs nous a permis d’établir des relations structure-activité. Nous avons aussi mis au point un modèle de docking assez fiable qui va nous permettre de prédire le potentiel inhibiteur de nos futures molécules.Enfin, nous avons déterminé l’IC50 de nos molécules en utilisant la technique du FABS en RMN du 19F. Schéma1: voies d’accès aux peptidomimétiques contenant les motifs α et β-hydrazino acide et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyl.Ces travaux de thèses ont été complétés par une méthodologie de synthèse portant sur le développement de nouveaux synthons contraints fluorés dans le but de les incorporer dans nos inhibiteurs de protéasome. Les cyclopropanes trifluorométhyles ont été obtenus en utilisant la réaction tandem de Michael, addition nucléophile suivie de cyclisation avec une excellente diastéréosélectivité pour certaines réactions. Les cyclopropanes obtenus ont été fonctionnalisés en amino acides ce qui faciliterait leur incorporation dans nos pseudopeptides. Les N-aminoaziridines fluorés ont été synthétisés à partir d’oléfines fluorés et de précurseurs de nitrène en présence de diacétate d’iodobenzène (PhI(OAc)2. L’incorporation de ces nouveaux scaffolds dans la structure de nos inhibiteurs de protéasome est en cours de réalisation dans le laboratoire. / The proteasome is a multicatalytic protease complex that is responsible for the ubiquitin-dependent turnover of cellular proteins. Proteasome substrates include misfolded or misassembled proteins as well as short-lived components of signaling cascades that regulate cell proliferation and survival pathways. Inhibition of the proteasome leads to an accumulation of substrate proteins and results in cell death. The proteasome consists of a 20S proteolytic core and two 19S regulatory caps that assemble with the core at either end to form a 26S complex. Clinical validation of the proteasome as a therapeutic target in oncology has been provided by bortezomib, a dipeptide boronic acid, which is approved for the treatment of patients with multiple myeloma1and mantle cell lymphoma. In the first part of my PhD, I designed (by the help of molecular modeling) and synthesized an original series of proteasome inhibitors introducing fluorinated peptidomimetics. Fluorine atom is able to favour hydrogen bond and to increase hydrophobicity and metabolic stability of the molecules. I also synthesized a series of non fluorinated peptidomimetics containing hydrazino acid moieties as proteasome inhibitors. Thereby, we designed and synthesized a library of 50 molecules that allowed us to establish a structure-activity relationship. The biological evaluation showed that half of these compounds have a micromolar IC50 (inhibitor concentration giving 50% inhibition). Then we decided to test the inhibitor activity of our synthesized molecules by 19F NMR using the FABS technique. So we developed a fluorine substrate for screening and determination of IC50 of our potential protéasome inhibitors. In order to increase the activity of our molecules and according to encouraging observation by molecular modelling, we decided to introduce constrained scaffolds such as trifluoromethyl cyclopropane or trifluoromethyl N-aminoaziridine scaffolds in our peptidomimetics structures. So we needed trifluoromethyl cyclopropane and trifluoromethyl N-aminoaziridine amino acids that could be easily incorporate in peptidic structure. To our knowledge there is no precedent on the synthesis of fluorinated N-aminoaziridines or trifluoromethyl cyclopropane β-amino acids which allowed us to develop a new synthesis methodology of these scaffolds. First, I synthesized different trifluoromethyl N-Aminoaziridine with several protective groups. The reaction of N-Aminoaziridine was performed in DCM with K2CO3 as base and (Diacetoxyiodo)benzene. For the synthesis of trifluomethyl cyclopropane β-amino acid, we used the cyclopropanation of Michael acceptors (tandem Michael Additions-Nucleophilic Cyclization (MA-NC)). Encouraged by this result and in order to develop different scaffolds trifluoromethyl cyclopropanes, we screened other nucleophiles. These scaffolds have been functionalized to amino acid in order to introduce it in peptidic structure.

Fluorhaltige-Koordinationspolymere (FCPs) wurden durch mechanochemische Reaktionen synthetisiert. Die Erdalkalimetallhydroxide, die in ihrem Wassergehalt variieren, wurden als anorganische Quellen verwendet. Die perfluorierten Benzol Dicarboxylsäuren und ihre fluorfreien Analoga wurden als organische Linker verwendet. Die erhaltenen FCPs werden mit den fluorfreien Verbindungen (CPs) verglichen, die unter den gleichen Mahlbedingungen synthetisiert wurden. Der Austausch von Wasserstoff- durch Fluoratome beeinflusst sowohl die thermischen als auch die strukturellen Eigenschaften der FCPs. Letztere werden auch von den Unterschieden der Geometrien und von der Natur der organischen Linker beeinflusst. Während des Mahlprozesses dient Wasser dabei hauptsächlich als Vermittlermedium und zur Stabilisierung der neuen Strukturen. Die Unterschiede in den Kationengrößen zwischen Ca2+- und Sr2+-Ionen wirken sich geringfügig auf ihre Koordination durch die Dicarboxylatanionen aus. Hier kristallisieren Ca- und Sr-Verbindungen zumeist isomorph. Im Gegensatz dazu beeinflusst der große Ionenradius der Ba2+-Kationen die lokalen Koordinationsumgebungen. Die durch Mahlen erhaltenen Verbindungen sind hydratisiert und weisen eine kleine spezifische Oberfläche auf, die nach der thermischen Behandlung zunehmen kann. Die FCPs sind bis zu 300 °C stabil, während die CPs sich erst oberhalb von 400 °C zersetzen. Die hydratisierten Proben wandeln sich beim Tempern in neue dehydratisierte Phasen um. Die Phasenumwandlung kann reversible ablaufen. Zusätzlich wurde der Effekt des Austausches einer Carboxylgruppe durch eine Aminogruppe in einem organischen Liganden untersucht. In den CPs auf der Basis von Anthranilsäure beeinflussen die unterschiedlichen Kationengrößen der Ca2+-, Sr2+-, und Ba2+-Ionen sowohl die Koordinationsumgebung als auch die Dimensionalität der CPs.Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der neuen Materialien wurden systematisch durch verschiedene analytische Techniken. / A series of fluorinated coordination polymers (FCPs) were mechanochemically synthesized using alkaline earth metal hydroxides (M = Ca, Sr, Ba) that vary in their water content as inorganic sources. The perfluorinated benzene-dicarboxylic acids and their fluorine-free analogs were used as organic linkers. The obtained FCPs are compared to their synthesized fluorine-free counterparts (CPs) under the same conditions. The presence of fluorine influences both thermal and structural properties of the resulting FCPs. The latter are also strongly affected by the difference in geometries and nature of organic linkers. Water introduced to grinding acts as a mediator for the milling process and as a reactant for stabilizing the resulting structures. The difference in cation size between Ca2+- and Sr2+-ions has a minor effect on their coordination with perfluorinated or fluorine free benzene-dicarboxylate anions. Here, Ca- and Sr-compounds crystallize isomorphously (an exception was recorded for ortho-phthalate systems). In contrast, the relatively larger size of Ba2+-cation strongly influences the coordination environment. The obtained compounds by milling are hydrated and exhibit small surface areas that can increase after thermal post-treatment. The FCPs are stable up to 300 ˚C. On the other hand, the nonfluorinated CPs begin to decompose above 400 ˚C. The hydrated samples transform into new dehydrated phases upon thermal annealing. The hydrated-dehydrated phase transformation can be reversible. Moreover, the effect of replacement of one carboxylic group by an amino group in an organic ligand was explored. In the CPs based on anthranilic acid, the variations in cation size between Ca2+-, Sr2+-, and Ba2+-ions affect both coordination environment and dimensionality of the resulting CPs. The physicochemical properties of the new materials were systematically investigated applying different analytical techniques.

A 18FCH é um biomarcador promissor para imagem de tumores usando a tecnologia PET, sendo eficaz no diagnóstico de tumores metastáticos e específico para tumores cerebrais, de próstata, de pulmão, entre outros. Apesar de já ser utilizada em alguns países como na França, Alemanha, Eslovênia, Polônia, România e Portugal, a 18FCH ainda não é produzida nem comercializada no Brasil. Este trabalho propôs o desenvolvimento de um novo radiofármaco baseado em colina marcada com o isótopo 18F para diagnóstico de imagens PET por ser uma demanda crescente na medicina nuclear nacional. Também foi proposto o desenvolvimento de ensaios para o controle de qualidade de modo a avaliar o radiofármaco antes de sua utilização em pacientes; testes in vitro de toxicidade em células não tumorais (MRC-5), avaliando possíveis alterações na proliferação celular causadas pelas impurezas do radiofármaco; e, testes de saturação da interação da 18FCH com células tumorais (PC-3 e U-87) e a competição com HC-3 e DMAE, realizados para caracterizar a eficiência da captação do radiofármaco por células tumorais que expressam o transportador de colina CHT. A 18FCH foi sintetizada por duas etapas principais, a primeira pela reação do dibromometano com fluoreto-18, assistida por Kryptofix2.2.2, formando o 18F-fluorobromometano (18FBrCH2) e, em seguida, o 18FBrCH2 reagiu com o segundo precursor, DMAE, gerando o produto final,18FCH. O tempo de síntese foi de 45 minutos. A 18FCH foi obtida com rendimento radioquímico de 4,68 a 8,32%, pureza radioquímica maior que 99% e mostrou-se estável por até 8 horas após a sua produção. As metodologias analíticas testadas foram adequadas para o uso rotineiro no controle de qualidade da 18FCH. A avaliação do potencial citotóxico das impurezas da 18FCH, pelo teste clonogênico, mostrou que, nas concentrações avaliadas, os componentes não alteram a capacidade proliferativa das células sadias humanas. A interação da 18FCH com as linhagens celulares foi saturável, com ligação específica maior que 94%, atestando a eficácia do radiofármaco. O HC-3 e DMAE mostraram significativa inibição da captação do radiofármaco, demonstrando que, sua captação nestas células ocorre parcialmente, pelo transportador CHT. Os valores de IC50 para HC-3 foram de 795,9+ 221,1; 409,3 + 353,6 e 778,4 + 95,3M para PC-3, U-87 e MRC-5, respectivamente e para DMAE foram de 11,0 + 8,7; 4,7 + 1,2 e 6,3 + 2,2M para PC-3, U-87 e MRC-5, respectivamente, mostrando-se potentes inibidores da captação da colina. Todos os testes realizados contribuíram, em parte, para o processo de registro conforme normas da ANVISA.

Les mousses extinctrices sont utilisées sur les feux de catégorie B (solvants inflammables). L’efficacité des mousses actuelles contenant des agents moussants fluorés est apportée par la formation d’un film aqueux à la surface du carburant enflammé. Les entreprises recherchent et développent de nouveaux agents moussants sans fluor car ce type de tensioactif est nocif pour l’environnement et la santé. Des mousses très stables sont nécessaires pour qu'une couche épaisse de mousse résiste aux températures élevées et au démoussage par le solvant et évite ainsi la ré-inflammation.Dans ce travail, l’amélioration de la stabilité de la mousse a été réalisée en utilisant des épaississants dans une solution moussante avec des tensioactifs non fluorés. Des polysaccharides tels que la gomme xanthane ont été utilisés et ses interactions avec des tensioactifs ont été étudiés. Les complexes formés par ces interactions ont été utilisés dans le but d’améliorer la stabilité de la mousse et sa résistance aux flammes. Ceci engendre des mousses de plus faible moussabilité mais de plus grande stabilité. Des tests à échelle réduite ont été réalisés selon la norme EN1568 et ont montré l’efficacité de l’addition de gomme xanthane. Ces formulations innovantes associant des polysaccharides et des agents moussants sont de bonnes alternatives aux formules contenant des tensioactifs fluorés. Le mécanisme d’action des hydrotropes améliorant la moussabilité a aussi été étudié / Firefighting foams are used on class B fires (flammable solvents). The efficiency of currently used foams containing fluorinated foaming agents is ensured by the formation of an aqueous thin film on top of the burning solvent. The formation of such film requires the use of fluorinated surfactants that specifically adsorb at the water-air interface. Companies currently develop fluorine-free products for firefighting foams because this kind of surfactants is harmful for the environment and health. Very stable foams are necessary to the formation of a thick layer of foam that resists high temperatures and defoaming by the solvent, preventing fire re-ignition.In this work, improved foam stability was achieved by using thickeners in the foaming fluid together with the non-fluorinated surfactants. Polysaccharides such as xanthan gum were used and their interactions with surfactants were investigated. Complex species formed by such interactions were used in order to improve foam stability and resistance against flames. This causes a lower foamability but higher stability of foams. Small scale fires extinguishing experiments performed following the standard EN1568 showed the efficiency of xanthan gum addition. These innovative formulations combining polysaccharides and foaming agents are suitable alternatives to those containing fluorinated surfactants. The action mechanism of hydrotropes improving foamability has also been studied

Avec la demande toujours croissante d'énergie à laquelle l’homme fait face, le photovoltaïque (PV), qui convertit le rayonnement solaire en électricité, a connu ces dernières décennies un développement important. Bien que le marché PV actuel soit principalement dominé par les technologies à base de Si cristallin, la technologie PV à base de couches minces porte toujours l'espoir de contribuer efficacement à l'avenir vis-à-vis de la crise énergétique en raison de son coût beaucoup plus faible et d'une efficacité raisonnable.Les matériaux transparents conducteurs (TCM), principalement des oxydes conducteurs transparents (TCO), sont une composante essentielle dans la plupart des types de cellules solaires à couches minces car ils servent d'électrode de collecte des porteurs photo-générés sur la face avant de la cellule, c’est-à-dire celle face au soleil. Afin d'améliorer l'absorption optique (limitée par l'épaisseur de l'absorbeur) dans des cellules solaires à couches minces, on souhaite souvent que les TCO soient texturés (avec une rugosité de surface significative) de manière à bien diffuser la lumière, et ainsi de présenter des valeurs élevées de facteur de diffusion de la lumière. Ce dernier, que l’on peut appeler facteur de haze, est défini comme le rapport entre la transmittance (respectivement réflectance) diffuse et la transmittance (respectivement réflectance) totale. Plus ce facteur est élevé plus le TCO diffuse la lumière. Par voie de conséquence, la longueur du trajet optique est augmentée et ainsi le piégeage de la lumière dans la cellule solaire est amélioré, donnant lieu à une absorption de lumière plus importante dans les couches actives et augmentant potentiellement le rendement de conversion photovoltaïque des cellules solaires.Dans ce travail, des nano-composites innovants à base de SnO2 dopé au fluor (FTO) en combinaison avec les nanoparticules ZnO, S:TiO2 et Al2O3 ont été développés en utilisant un processus économique et facile constitué de deux étapes. Ces nano-composites à base de FTO présentent une transmittance totale de 70-80% et une résistance de 10-15 Ohm/sq, satisfaisant ainsi aux exigences requises pour des oxydes transparents conducteurs utilisés au sein de dispositifs photovoltaïques. En modifiant la concentration de la suspension de nanoparticules le facteur de haze de ces nano-composites peut être varié, de manière contrôlée, de presque 0% à 80%. Les propriétés morphologiques, structurales, électriques et optiques de ces nano-composites à base de FTO sont étudiées en détail et elles apparaissent étroitement dépendantes des nanoparticules sous-jacentes. Avant de discuter de l'intégration des nano-composites FTO au sein de cellules solaires, des efforts ont également été consacrés à une bonne compréhension de l'interface FTO/TiO2 qui est couramment présente au sein de divers types de cellules solaires à couches minces émergentes telles que les cellules solaires sensibilisées au colorant (DSSCs). Enfin, les nano-composites FTO diffusants ont été intégrés comme électrodes transparentes au sein de différents types de cellules solaires à couches minces et l'effet du facteur de haze sur la performance du dispositif a été étudié.En ajustant correctement le type et la concentration des nanoparticules sous-jacentes, les propriétés des nano-composites à base de FTO peuvent être variées de manière à répondre aux exigences d'électrodes pour une technologie photovoltaïque spécifique. Notre concept de préparation du TCO nano-composite en combinant les TCO et les nanoparticules propose une ligne directrice générale qui conduit à l’élaboration d’électrodes à caractère diffusant variable; permettant ainsi une bonne absorption des photons pour le photovoltaïque en couches minces. / With the increasing demand for energy that human beings are faced with, the photovoltaics (PV) technology which converts solar radiation into electricity has undergone increasingly development. Although the current PV market is mainly dominated by the crystalline Si based technologies, thin film PV still bears the hope to become the solution to the energy crisis in the future due to its much lower cost and reasonable efficiency.Transparent conductive materials (TCMs), mostly transparent conductive oxides (TCOs), are an essential component in most types of thin film solar cells as the current-collecting electrode on the sun-facing side of the cell. In order to improve the optical absorption (which is restricted by the limited absorber thickness) in thin film solar cells, the TCOs are often desired to be textured (with significant surface roughness) to show high values of haze factor. Haze factor is defined as the ratio of the diffuse transmittance/reflectance to the total transmittance/reflectance. The hazier a TCO is (i.e. with higher haze factor), the more light it scatters. As a consequence, the optical path length is increased and thus the light trapping in the solar cell is improved, giving rise to higher light absorption in the active layers and photon-to-current conversion efficiency of the solar cells.In this work, innovative nanocomposites of fluorine doped SnO2 (FTO) in combination with ZnO, S:TiO2 and Al2O3 nanoparticles have been developed using an economic and facile 2-step process. These FTO nanocomposites exhibit 70-80% total transmittance and 10-15 Ohm/sq sheet resistance, satisfying the basic requirements as transparent conductive oxides used in photovoltaics devices. By changing the nanoparticle suspension concentration, the haze factor of these nanocomposites can be varied, in a controlled way, from almost 0% up to 80%. The morphological, structural, electrical, and optical properties of these FTO nanocomposites are investigated in great details and are found to be closely related to the underlying nanoparticles. Before discussing the integration of the FTO nanocomposites into real solar cell devices, efforts have also been made to shed some light on the understanding of FTO/TiO2 interface commonly adopted in various types of emerging thin film solar cells such as dye sensitized solar cells (DSSCs). Finally, the hazy FTO nanocomposites have been used as transparent electrodes in different types of thin film solar cells and the effect of haze factor on the device performance has been examined.By properly tuning the type and concentration of the underlying nanoparticles, the properties of the FTO nanocomposites can be tuned to meet the electrode requirement for specific photovoltaic technology. Our concept of preparing TCO nanocomposite by combining TCOs and nanoparticles provides a general guideline to design hazy electrodes as light management structures in thin film photovoltaics.

[pt] As propriedades tribológicas de revestimentos de carbono usados em discos rígidos magnéticos foram de enorme importância para o contínuo aumento da densidade de informação armazenada nos mesmos. As características mecânicas e estruturais de filmes de carbono amorfo também foram indispensáveis para o desenvolvimento de revestimentos que atendessem às especificações do desenvolvimento destes dispositivos: alta dureza e densidade, além de baixo coeficiente de atrito e alta resistência ao desgaste. Neste trabalho são apresentados os efeitos da incorporação de nitrogênio em filmes de carbono fluorado (a-C:H:F) depositados pela técnica de deposição por vapor químico assistido por plasma. As propriedades mecânicas e estruturais foram investigadas com o uso das técnicas nucleares (retroespalhamento Rutherford, detecção de recuo elástico, reação nuclear), espectroscopia de fotoelétrons induzidos por raios-X, medidas de tensão interna (por perfilometria), espectroscopia de absorção no infravermelho, espectroscopia Raman, microscopia de força atômica e medidas de ângulo de contato. Foi depositada uma série de filmes onde foi variada a pressão de N2 em uma atmosfera precursora de CH4-CF4 (1:2) (PN2 = 0% até 60%). A tensão de autopolarização foi fixada em - 350V. Os resultados obtidos mostram que as propriedades dos filmes são controladas pela incorporação de nitrogênio que chega a 20 at.%. Identificou-se um decaimento na taxa de deposição com o incremento da pressão parcial de N2, e um sensível decaimento na concentração de flúor. O filme fica menos tensionado, o que pode resultar em uma melhoria na adesão. Entretanto, o ângulo de contato diminui, resultando em um aumento no coeficiente de atrito. Novos estudos procurando aumentar simultaneamente as concentrações de F e N são sugeridos. / [en] The tribological properties of carbon coatings of hard magnetic disks played an important role for the continuous increase of their storage capacity. The mechanical and structural properties were also important: high density, hardness and wear resistance, and low friction coefficient. In this work, we study the effects of the nitrogen incorporation into fluorinated carbon films (a-C:H:F) deposited by plasma enhanced chemical vapor deposition. The film properties were investigated by using a multitechnique approach: nuclear techniques (Rutherford backscattering, elastic recoil and nuclear reaction analyses), x-ray photoelectron spectroscopy, internal stress measurements by perfilometry, Raman and Infrared spectroscopies, atomic force microscopy and contact angle measurements. Films were deposited changing the N2 partial pressure in a precursor atmosphere also composed by a fixed CH4-CF4 mixture (1:2) (PN2: 0 - 60%), with the self-bias voltage of -350V. The results show that the film properties are controlled by the nitrogen incorporation, with an important fluorine content reduction. The internal stress reduction may result in an increase of the film adhesion. However, the contact angle decreases upon nitrogen incorporation, resulting in an increase of the friction coefficient. New studies with the goal of obtain a simultaneous increase of both fluorine and nitrogen content are suggested.

De nos jours, les composés fluorés sont de plus en plus présents dans notre quotidien et gagnent tous les domaines d’application des sciences de la vie (industries pharmaceutique et agrochimique) mais également dans les matériaux. Cet engouement croissant s’explique de part les caractéristiques uniques que confèrent les motifs fluorés lorsqu’ils sont introduits sur une molécule. En outre, l’association du fluor avec des hétéroatomes, et notamment les chalcogènes, a permis d’apporter de nouvelles propriétés d’intérêt (lipophilie, conformation, stabilité métabolique). Ces deux dernières décennies ont vu la croissance exponentielle des développements autour des motifs OCF3, SCF3 et de leurs dérivés. Bien moins étudié que ses analogues, le groupement SeCF3 n’a pas connu le même essor en dépit des propriétés prometteuses. En effet, communément craint à cause de sa plus grande toxicité, peu de méthodes d’introduction de ce motif ont été décrites. Le sélénium est pourtant un oligoélément essentiel chez l’Homme et est particulièrement étudié en médecine pour ses propriétés anti-oxydantes. Ce manuscrit est dédié à l’introduction directe du groupement fluoroalkylsélénium SeRF sur divers substrats organiques à travers deux générations de réactifs et de leurs dérivés : les chlorures de fluoroalkylsélénium ClSeRF et les fluoroalkyltoluènesélénosulfonates TsSeRF. Si le premier a été impliqué dans dans diverses réactions électrophiles, l’émergence du second a permis de franchir les obstacles synthétiques rencontrés. De plus, en fonction des conditions opératoires, les réactifs TsSeRF peuvent introduire le motif fluoroalkylsélénié de manière électrophile, radicalaire ou nucléophilie. Cette versatilité s’avère être un outil synthétique de choix pour cette chimie. L’apport de ce réactif a contribué aux récents développements autour du motif SeCF3. Cependant, des efforts restent à fournir notamment afin d’apporter des données quant à la toxicité de ce motif lorsqu’il est introduit sur un composé organique. Celles ci ouvriraient alors le champ vers de potentielles applications / Nowadays, organofluorine compounds are widely used, with applications in all fields of life sciences (pharmaceuticals and agrochemicals) as well as materials. This growing interest is due to the unique properties induced by fluorinated motifs. In this context, the association of fluorine with heteroatoms such as chalcogens allows its properties of interest (lipophilicity, conformation, metabolic stability) to be modulated. The development of OCF3, SCF3 and their derivatives has significantly expanded during the past two decades. Despite its promising properties, the selenylated analog SeCF3 has been less studied. Indeed, selenium is well known to be more toxic. Thus, only few methodologies were reported in the literature. However, selenium is an essential trace element for humans and it is well studied in medicinal chemistry for its anti-oxidant properties. This manuscript is devoted to the direct introduction of the fluoroalkylselenylated moiety SeRF onto organic substrates through two generations of reagents: fluoroalkylselenyl chlorides, ClSeRF and fluoroalkyltolueneselenosulfonates, TsSeRF. On the one hand, the former was involved in various electrophilic reactions. On the other hand, the design and the synthesis of the latter allowed challenging transformations to be achieved. Moreover, depending on the conditions, TsSeRF derivatives appeared to be highly versatile since the fluorinated motif can be introduced as electrophile, radical or nucleophile. This unique behavior can be a useful synthetic tool in organofluorine chemistry. TsSeRF reagents are already well established in modern strategies for the introduction of fluoroalkylselenylated moieties. Nevertheless, efforts are still needed to shed some light on the toxicity of the SeRF-containing molecules. Such improvements will pave the way for future applications of this chemistry.

Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisés / Development of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands

Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse douces et soucieuses de l'environnement apparait de nos jours comme un véritable besoin. Dans ce contexte, la chimie radicalaire permet de réaliser une grande variété de réactions grâce à des initiations douces (électrochimique ou photochimique). Les indoles tétracycliques et les molécules gem-difluoroacylées étant présent dans de nombreux composé d'intérêt thérapeutique, sont des cibles pertinentes pour le développement de méthodes de synthèse radicalaire. Des indoles tétracycliques 3,4-fusionnés ont été synthétisés par Substitution Radicalaire Nucléophile Unimoléculaire (SRN1). Connue depuis les années 1960, la réaction SRN1 permet de réaliser des réactions de couplages entre un nucléophile et un accepteur d'électrons par un processus radicalaire. D'autre part, des indoles tétracycliques gem-difluoroacylés ont été synthétisés par cyclisation radicalaire tandem, initiée par catalyse électrochimique et photoredox. La catalyse photoredox, similaire à la catalyse électrochimique a connu un essor depuis sa redécouverte à la fin des années 2000. Elle est basée sur l'emploi d'un photocatalyseur qui peut être excité sous irradiation visible pour devenir oxydant ou réducteur / The development of new, soft and ecofriendly synthetic methodologies is today a real need. In this context, radical Chemistry allows to make a wide diversity of reactions thanks to soft initation steps (electrochemical or photochemical). Tetracyclic indoles and gem-difluoroacyles molecules, present in a lot of therapeutic compounds, appeared as relevant targets. 3,4-fused tetracyclic indoles, had been synthesized by Unimolecular Nucleophilic Radical Substitution (SRN1). Since the 1960s, SRN1 reaction allows coupling reactions between a nucleophilic species and a radical acceptor to be performed. On the other hand, gem-difluoroacyles tetracyclic indoles had been synthesized by tandem radical cyclisation initiated by electrochemical and photoredox catalysis. Since its rediscovery by the end of the 2000s, photoredox catalysis, similar to electrocatalysis, had seen an increasing interest. Photoredox catalysis is based on the use of a photocatalyst that become an oxidant or a reductant under visible irradiation

La thèse porte sur le développement de méthodes numériques pour résoudre l'équation de Schrödinger dépendante du temps. Nous nous sommes d'abord intéressés à la collision électron-hydrogène. L'originalité de la méthode repose sur l'utilisation d'une grille radiale à pas variable, définie par interpolation de Schwartz à l'aide d'une fonction de référence coulombienne. Cette grille permet de reproduire un grand nombre d'états liés de l'atome d'hydrogène ainsi que les éléments de matrice de divers opérateurs à la précision numérique de l'ordinateur. La propagation temporelle est effectuée par un algorithme Split-Operator. L'efficacité de la méthode permet de propager la fonction d'onde sur de très grandes distances et les calculs sont réalisés pour toutes les ondes partielles. Les sections efficaces d'excitation et d'ionisation obtenues sont en excellent accord avec les meilleurs résultats expérimentaux et théoriques. Nous avons ensuite adapté la méthode et la chaîne de programmes associée à l'étude des collisions réactives atome-dihydrogène. Le paquet d'ondes est décrit en coordonnées de Jacobi des produits, à l'aide d'une grille régulière pour les coordonnées radiales et d'un développement sur des polynômes de Legendre pour la partie angulaire (onde partielle S). L'analyse est réalisée par transformation de Fourier temps-énergie et fournit, en un seul calcul, les résultats sur toute la gamme d'énergie couverte par le paquet d'ondes initial. La méthode a d'abord été testée sur la réaction quasi-directe (F,H2) et ensuite appliquée à la réaction indirecte (C(1D),H2). Les probabilités de réaction d'état à état sont en très bon accord avec celles obtenues par une approche indépendante du temps. En particulier, pour la collision (C(1D),H2), la structure extrêmement résonante de ces probabilités est bien reproduite.