Les ligands orthostériques transmettent un signal complexe aux cellules en se fixant à l'intérieur de la pochette de liaison de leur récepteur cible. Le changement conformationel qui en résulte modifie l'efficacité du récepteur à recruter et activer les seconds messagers en amont des voies de signalisation, soit les protéines G hétérotrimériques dans le cas des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs). Ces variations entraînent une vaste gamme de modifications dans le milieu intracellulaire. Par exemple, l'activation de la protéine G q provoque entre autres l'activation de la phospholipase C? (PLC? ), la production d'inositol 1,4,5-trisphosphate (1P3), puis l'activation des protéines kinases C (PKC). L'activation de la protéine G s , pour sa part, stimule l'activité de l'adénylate cyclase (AC), ce qui entraîne la production d'AMPc et l'activation de la protéine kinase A (PKA). Un ligand n'influence pas nécessairement deux voies de signalisation indépendantes de façon similaire, ce qui lui confère la propriété de sélectivité fonctionnelle. Dans ce travail, nous avons caractérisé le profil pharmacologique de ligands orthostériques du récepteur FP de la PGF2? à l'aide d'un clone HEK-293-SL exprimant le récepteur FP de façon stable. La mesure de la production d'IP3 a permis d'évaluer la voie de la PLC alors que la mesure de la production d'AMP c a permis d'évaluer la voie de l'AC. Pour chacune d'entre elles, le fluprostenol s'est comporté comme un agoniste complet moins puissant que l'agoniste naturel. Le composé synthétique Al-8810 s'est comporté comme un agoniste partiel de la voie de la PLC, alors qu'il s'est avéré être un antagoniste de la voie de l'AC. Ces résultats démontrent que l'activité d'un ligand vis-à-vis un récepteur dépend du groupe d'effecteurs observé, ce qui illustre le concept de sélectivité fonctionnelle des ligands. L'étude des composés allostériques THG113 et THG113.824 démontre que ces derniers n'influencent pas la signalisation déclenchée en aval du récepteur FP par son agoniste naturel. Ces résultats suggèrent qu'ils agiraient comme antagoniste des effets de la PGF 2? par un mécanisme indépendant du récepteur FP. [Symboles non conformes]

Les patients pharmaco-résistants sont des candidats pour la chirurgie de l'épilepsie. Le but de cette chirurgie est d'enlever les zones à l'origine de la crise (SOZ) sans créer de nouveaux déficits neurologiques. Pour localiser les SOZs, une des meilleures approches consiste à analyser des électroencéphalogrammes intracérébraux (iEEG). Toutefois, l'enregistrement des crises, qui sont des événements rares et critiques, est compliqué contrairement à l'enregistrement de décharges épileptiques intercritiques (IED), qui sont généralement très fréquentes et anodines. La prévision des SOZs, par estimation des régions à l'origine des IEDs, est donc une alternative très intéressante, et la question de savoir si l'estimation des régions IED peut être utile pour prédire les SOZs, a été au coeur de plusieurs études. Malgré des résultats intéressants, la question reste ouverte, notamment en raison du manque de fiabilité des résultats fournis par ces méthodes. L'objectif de cette thèse est de proposer une méthode robuste d'estimation des régions à l'origine des IEDs (notées LIED) par analyse d'enregistrements intracérébraux iEEG. Le point essentiel de cette nouvelle méthode repose sur la détermination d'un graphe de connectivité différentiel (DCG), qui ne conserve que les noeuds (électrodes) associées aux signaux iEEG qui changent de façon significative selon la présence ou l'absence d'IEDs. En fait, on construit plusieurs DCGs, chacun étant caractéristique d'une échelle obtenue après transformée en ondelettes. La fiabilitié statistiques des DCGs est obtenue à l'aide des tests de permutation. L'étape suivante consiste à mesurer les quantités d'information émise par chaque noeud, et d'associer à chaque connexion (arête) du graphe une orientation qui indique le transfert d'information du noeud source vers le noeud cible. Pour celà, nous avons introduit une nouvelle mesure nommée Local Information (LI), que nous avons comparée à des mesures classiques de graphes, et qui permet de définir de façon robuste les noeuds sources pour les graphes de chaque échelle. Les LIEDs sont finalement estimées selon une méthode d'optimisation multi-objectifs (de type Pareto, peu utilisée dans la communauté signal-image) construite à partir des valeurs des LI des DCG dans les différentes bandes de fréquences. La méthode proposée a été validée sur cinq patients épileptiques, qui ont subi une chirurgie d'exérèse et sont déclarés guéris. L'estimation des régions LIED a été comparée avec les SOZs détectées visuellement par l'épileptologue et celles détectées automatiquement par une méthode utilisant une stimulation destinée à provoquer des crises. La comparaison révèle des résultats congruents entre les SOZs et les régions LIED estimées. Ainsi, cette approche fournit des LIED qui devraient être des indications précieuses pour l'évaluation préopératoire en chirugie de l'épilepsie.

Afin de prévoir les conséquences des changements environnementaux sur la biodiversité, une approche est de mieux comprendre la réponse des espèces à une modification de leur environnement. Les écosystèmes de montagne sont particulièrement concernés par ces changements environnementaux. En particulier, dans les Alpes françaises, les pelouses et prairies constituent des formations végétales importantes, du point de vue de leur intérêt patrimonial et de la biodiversité en espèce animales et végétales qu'elles renferment. Pour estimer la capacité des espèces à s'adapter/s'acclimater à de nouvelles conditions environnementales, différentes expériences ont été mises en place afin d'estimer le rôle de la variabilité génétique et de la plasticité phénotypique dans la variation des traits fonctionnels. Les résultats mettent en évidence l'importance de la plasticité phénotypique comme source de variation des traits fonctionnels, la variabilité génétique expliquant une part significative mais plus faible de la réponse. Cette coexistence des deux mécanismes indique que les espèces étudiées sont capables de s'acclimater et, à plus long terme, pourront s'adapter. Toutefois, des niveaux différents de plasticité et de contraintes ont été observés au sein et entre les espèces, pouvant conduire des réponses différentes selon les espèces et les populations. Les différents résultats ont permis de mettre en évidence la complexité de la réponse des espèces à leur environnement. Les différents aspects ainsi que l'origine de la réponse sont donc des éléments clés pour prévoir la réponse des espèces aux changements globaux de l'environnement, et donc l'évolution de la biodiversité.

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Des distributions angulaires (PAD) et des spectres (PES) de photoélectrons émis par des agrégats sous l'action des lasers à impulsions femtosecondes linéairement polarisées ou d'une impulsion instantanée sont calculés théoriquement dans un modèle basé sur la théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante du temps (TDDFT). Les systèmes finis étudiés sont de petits agrégats de sodium, des chaînes de carbone C_N (N = 3, 5, 7), et le célèbre buckminsterfullerène C_60. Le comportement de l'émission éléctronique est exploré en fonction de la taille, la forme, la structure électronique et ionique ainsi qu'en fonction des paramètres du laser. En outre, des procédures de détermination de la PAD d'un ensemble de molécules ou d'agrégats orientés de façon aléatoire, sont élaborées. Les résultats de la TDDFT sont de plus comparés aux modèles stationnaires et aux données expérimentales. Les méchanismes d'ionisation sont étudiés dans le régime à un photon et à multiphoton.

L'objectif de cette thèse est de confronter trois langues romanes : le français, l'espagnol et l'italien autour du phénomène de la diathèse, afin d'examiner d'une part les propriétés des diathèses à différents niveaux de description linguistique (pragmatique, sémantique, syntaxe), qui réunissent les constructions passive, impersonnelle, réflexive et causative ; d'autre part d'examiner les particularités de fonctionnement de ces langues et de mettre au jour leurs possibilités et leurs limites à travers ce phénomène. Cette étude a non seulement des implications au niveau de la typologie des langues romanes, mais elle a également l'ambition d'améliorer certaines descriptions existantes des constructions diathétiques. En outre, elle permet de confirmer l'idée que la langue est un système cohérent dans lequel tout se tient, dans la mesure où des fonctions pragmatico-sémantiques similaires reçoivent différentes configurations morphosyntaxiques, selon les propriétés de chaque langue. Finalement, ce travail décrit les caractéristiques de chaque construction en termes de la Grammaire Fonctionnelle Discursive, qui constitue un cadre tout à fait pertinent, en raison notamment de la structuration de ses niveaux de description linguistique, comme suit : pragmatique > sémantique > morphosyntaxe. Dans cette perspective, le phénomène de la diathèse a pu être envisagé comme un choix (abstrait) du locuteur aux niveaux pragmatique et sémantique, choix qui a des conséquences (concrètes) au niveau de l'encodage syntaxique et morphologique.

Le projet urbain, par la démarche souple et transversale qu'il produit, est emblématique des concepts urbanistiques contemporains. Cette approche peut-elle opérer une reconnexion entre villes, ports et fleuves? A contrario, pourrait-elle renforcer cette déconnexion en cours, dans un contexte où les logiques de marché urbain sont plus favorables aux sphères d'économie résidentielle qu'à la sphère productive? Cette question se pose d'autant plus que ces espaces sont à l'intersection d'enjeux majeurs: la densification urbaine dans un contexte de lutte contre l'étalement urbain; le redéploiement du fret fluvial, alternative durable au réseau routier; et l'amélioration de la gestion de l'eau. En se basant sur les cas de Lille et Bruxelles, ce travail de recherche se base sur les facettes matérielle, organisationnelle et existentielle de ces territoires, abordées à différents échelons géographiques. Cette analyse montre que, dans son processus, le projet initie un nouveau dialogue ville-port, par de nouvelles formes de coopération horizontale. Par contre, dans sa matérialisation, il reproduit les coupures fonctionnalistes de l'ère industrielle, causées par les conditions externes et internes à son cadre de conception. Se distinguant de l'environnement conflictuel des sphères de conception et de décision, les pratiques révèlent le rôle de régulation de ces interfaces entre ville et port : des espaces de "quiétude", dans des environnements denses et enclavés. Finalement, les conditions d'une reconnexion sont proposées : l'évolution des formes de gouvernance ville-port, les nouvelles formes d'aménagement, et les processus de projet, comme rouage central au cœur de ces mutations.

La théorie de la fonctionnelle de la densité classique est utilisée pour étudier la solvatation de solutés quelconques dans le solvant eau. Une forme approchée de la fonctionnelle d'excès pour l'eau est proposée. Cette fonctionnelle nécessite l'utilisation de fonctions de corrélation du solvant pur. Celles-ci peuvent être calculées par simulations numériques, dynamique moléculaire ou Monte Carlo ou obtenues expérimentalement. La minimisation de cette fonctionnelle donne accès à l'énergie libre de solvatation ainsi qu'à la densité d'équilibre du solvant. Différentes corrections de cette fonctionnelle approchée sont proposées. Une correction permet de renforcer l'ordre tétraédrique du solvant eau autour des solutés chargés, une autre permet de reproduire le comportement hydrophobe à longue distance de solutés apolaires. Pour réaliser la minimisation numérique de la fonctionnelle, la théorie a été implémentée sur une double grille tridimensionnelle pour les coordonnées angulaires et spatiales, dans un code de minimisation fonctionnelle écrit en Fortran moderne, mdft. Ce programme a été utilisé pour étudier la solvatation en milieu aqueux de petits solutés atomiques neutres et chargés et de petites molécules polaires et apolaires ainsi que de solutés plus complexes, une argile hydrophobe et une petite protéine. Dans chacun des cas la théorie de la fonctionnelle de la densité classique permet d'obtenir des résultats similaires à ceux théoriquement exacts obtenus par dynamique moléculaire, avec des temps de calculs inférieurs d'au moins trois ordres de grandeurs.

Partant des composés ATiO3 (A=Ba, Pb, Sr) bien connus pour leurs propriétés de type ferroélectriques, il est possible de concevoir des super-réseaux de basse dimensionnalité (multi-couches, phases de type ,...) où ces propriétés peuvent être modulées en fonction de la composition, de l'épaisseur des couches mises en jeu, des contraintes aux interfaces. Nous proposons ici d'étudier par calculs de premiers principes les instabilités structurales et la dynamique de réseau pour des systèmes simples dans cette famille. En définissant clairement les zones interfaciales et de cœur des couches, et en étudiant la convergence de leurs propriétés en fonction de l'épaisseur, ce travail vise à établir des potentiels interatomiques modèles, analytiques et transférables, pour la prédiction des propriétés dynamiques et des instabilités structurales de super-réseaux étendus et/ou complexes.

Résumé : La signalisation biaisée représente la capacité des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) d'engager des voies de signalisation distinctes avec des efficacités variables selon le ligand utilisé ou la mutation dans le récepteur. Un meilleur contrôle des voies activées ou inhibées par des médicaments pourrait permettre de réduire leurs effets indésirables. Malheureusement, les mécanismes structuraux impliqués dans la transmission du signal à travers la membrane plasmique par l'entremise des RCPG sont peu connus, ce qui limite le développement rationnel de nouvelles molécules ciblant des voies de signalisation particulières. Le récepteur de type 1 à l'angiotensine II (AT[indice inférieur 1]), un RCPG de classe A prototypique, peut activer différents effecteurs suite à sa stimulation par le ligand endogène angiotensine II (AngII), incluant la protéine G[indice inférieur q/11] et les β-arrestines. Il est suggéré que l'activation de ces deux voies de signalisation peut être associée à des conformations différentes du récepteur AT[indice inférieur 1]. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé des simulations de dynamique moléculaire afin d'explorer les interactions et les mouvements qui définissent le paysage conformationnel du récepteur AT[indice inférieur 1]. De plus, nous avons vérifié comment était modifié le paysage conformationnel par des mutations (N111G, N111W et D74N) et des ligands (AngII et [Sar[indice supérieur 1], Ile[indice supérieur 8]]AngII) ayant des profils signalétiques différents pour la voie de la protéine G[indice inférieur q/11] et la voie des β-arrestines. Les résultats obtenus nous éclairent sur le rôle d'un réseau de ponts hydrogène entre des résidus polaires conservés au coeur du récepteur dont font partie les résidus N111[indice supérieur 3.35] et D74[indice supérieur 2.50]. Les résultats révèlent la présence d'un groupe de résidus hydrophobes juste au-dessus du réseau de ponts hydrogène et adjacent à la pochette de liaison du récepteur qui semble important pour la stabilisation de l'état inactif du récepteur ainsi que pour son activation par un ligand. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que l'activation de la voie de la protéine G[indice inférieur q/11] est associée avec une transition conformationnelle spécifique stabilisée par l'agoniste alors que l'activation de la voie des β-arrestines est associée à une stabilisation de l'état de repos du récepteur. / Abstract: Biased signaling represents the ability of G protein-coupled receptors to engage distinct pathways with various efficacies depending on the ligand used or on mutations in the receptor. Having better control over the signaling pathways activated or inhibited by drugs could lead to fewer undesirable effects. Unfortunately, the structural mechanisms involved in the transmission of signal across the cell membrane through the receptors are poorly understood, which limits the rational development of new molecules targetting specific signaling pathways. The angiotensin-II type 1 (AT[subscript 1]) receptor, a prototypical class A G protein-coupled receptor, can activate various effectors upon stimulation with the endogenous ligand angiotensin-II (AngII), including the G[subscript q/11] protein and β-arrestins. It is believed that the activation of those two pathways can be associated with distinct conformations of the AT[subscript 1] receptor. To verify this hypothesis, microseconds of molecular dynamics simulations were computed to explore interactions and movements that define the conformational landscape of the AT[subscript 1] receptor. We have also verified how this conformational landscape is modified by mutations (N111G, N111W, D74N) and ligands (AngII, [Sar[superscript 1]Ile[superscript 8]]AngII) that have different signaling properties on the G[subscript q/11] pathway and the β-arrestin pathway. The results provide a better understanding of the role of a hydrogen bond network formed of conserved polar residues in the receptor core which include residues N111[superscript 3.35] and D74[superscript 2.50]. The results also reveal the existence of a cluster of hydrophobic residues located right above the hydrogen bonds network and adjacent to the binding pocket that appears important for the stabilization of the ground state of the receptor as well as its ligand-induced activation. As a whole, the results suggest that activation of the G[supbscript q/11] pathway is associated with a specific conformational transition stabilized by the agonist, whereas the activation of the β-arrestin pathway is linked to the stabilization of the ground state of the receptor.