Les stéatopathies métaboliques (NAFLD, non-alcoholic fatty liver diseases) sont des pathologies étroitement associées au diabète de type 2 et à l'obésité. Elles couvrent un spectre de maladies hépatiques s'étendant de la stéatose à la cirrhose. Une des étapes charnières dans l'évolution des NAFLD est l'activation des cellules hépatiques stellaires (CHS) qui sont à l'origine de la fibrogenèse hépatique. Dans ce contexte, nous avons identifié le facteur de transcription PRDM16 comme acteur clé de la fibrogenèse. En effet, nos résultats montrent que PRDM16 est induit dans le foie au cours de la fibrose hépatique chez l'Homme et dans différents modèles murins. Cette augmentation de l'expression de PRDM16 est spécifique aux CHS. Des expériences d'invalidation de Prdm16 dans les CHS démontrent que PRDM16 est nécessaire à l'expression basale et stimulé par TGF-b1 de Col-1a1 et Col-3a1. Cette action de PRDM16 s'explique en partie par sa capacité d'interaction avec SMAD3. Enfin, nous avons également démontré que PRDM16 joue un rôle dans l'activation des CHS car l'invalidation de Prdm16 entraîne la diminution de l'expression d'aSma et l'augmentation de l'expression de Srebp-1c. Cependant les mécanismes par lesquels PRDM16 contrôle l'activation des CHS reste à identifier et feront l'objet des prochaines études. / NAFLD (nonalcoholic fatty liver diseases) are closely linked to type 2 diabetes and obesity and are becoming the first cause in liver chronic diseases around the world. One of the key step in NAFLD progression is the fibrogenesis characterized by hepatic stellate cells (HSC) activation. In this context, we identified PRDM16 as a key factor in this activation. Our first prospective study revealed a correlation between fibrosis score and Prdm16 expression in human biopsies and in murine model of fibrosis. Prdm16 expression is also positively correlated in HSC with the activation state. Our results on Prdm16 invalidation in HSC highlight a role for PRDM16 in the increase expression of Col-11 and Col-31 during HSC activation in part by the binding of PRDM16 to SMAD3. Prdm16 invalidation in HSC also leads to a decrease Sma expression and an increase Srebp-1c expression, showing that PRDM16 control HSC activation through other mechanisms which will be the subject of our next studies.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.

Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd'hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l'hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l'obésité et à la consommation excessive d'alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l'ischémie reperfusion. L'obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l'insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l'intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l'aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l'excrétion fécales des lipides et de l'oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l'insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l'induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l'AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l'inverse, l'activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l'expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l'homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu'il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l'administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l'administration per os d'un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L'étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l'accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l'utilisation d'antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.

L'athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd'hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l'apport potentiel de l'imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l'athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l'existence ou non d'une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l'exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu.

Le cholestérol, molécule complexe, est depuis longtemps associé aux maladies cardiovasculaires. Bien qu'il ait des effets bénéfiques lorsqu'il est, par exemple, précurseur de sels biliaires, de la vitamine D et d'autres stéroïdes, s'il est en excès dans le sang, il peut être à l'origine de la formation de plaques athéromateuses. Le transport du cholestérol dans la circulation est assuré par les lipoprotéines qui sont évacuées de la circulation par des récepteurs spécifiques au niveau du foie. Le récepteur de lipoprotéines de faible densité (LDL) mène à la captation et à la dégradation complète de la particule, tandis que le récepteur « scavenger » de classe B type J (SR-BI) est capable de retirer de façon sélective les esters de cholestérol des LDL et des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les lipoprotéines sont reconnues par ces récepteurs grâce aux apolipoprotéines (apo) présentes à la surface de la particule. Des études antérieures ont démontré que l'apoC-I peut inhiber la captation de lipoprotéines riches en triglycérides et moduler l'activité d'enzymes impliquées dans le métabolisme du cholestérol. L'objectif de la présente étude est d'examiner si les différents taux de sécrétion d'apoC-I par les cellules hépatiques induisent un changement au niveau du métabolisme des LDL et des HDL. Des essais de captation des HDL et des LDL par des cellules d'hépatome humain HepG2 ont été réalisés en présence de concentrations croissantes d'apoC-I purifiées. Ces essais ont démontré une diminution dose dépendante de la captation sélective des esters de cholestérol des LDL et des HDL (95 % et 98% d'inhibition respectivement, en présence de 5 µg/ml d'apoC-I), sans provoquer de changement dans l'association protéique et la dégradation de ces lipoprotéines. Pour caractériser l'impact des différents taux de sécrétion d'apoC-I endogène, des transformants stables de cellules HepG2 ont été obtenus exprimant 290 % et 380 % du niveau d'apoC-I secrétée par les cellules HepG2. D'autre part, l'expression de cette apolipoprotéine a été inhibée de 55 % de son niveau d'expression par les cellules HepG2 en utilisant la stratégie des siRNA (short interfering RNA). Les essais d'association et de dégradation des HDL et des LDL par ces différents types de cellules ont démontré qu'une diminution de l'expression de l'apoC-I induit une augmentation de la captation sélective des esters de cholestérol des HDL de 29 % par l'apport à celle des cellules contrôles. Les associations protéique et lipidique des LDL ont été aussi plus élevées pour les cellules sous-exprimant l'apoC-I (23 % et 15 % d'augmentation respectivement). Contrairement aux résultats obtenus avec les cellules sous-exprimant l'apoC-I, le métabolisme des lipoprotéines n'a pas été modifié dans les cellules sur-exprimant l'apoC-I. Les analyses de clairances plasmatiques des LDL et des HDL injectées à des souris, réalisées en présence d'apoC-I purifiée, visant à élucider l'impact de cette apolipoprotéine dans le métabolisme des lipoprotéines in vivo, n'ont pas donné les résultats escomptés. D'autre part, les essais de liaison de l'apoC-I marquée à l'iode-125 aux cellules HepG2 ont révélé que celle apolipoprotéine se lie de façon spécifique à la membrane plasmique de ces cellules. De plus, les résultats d'incubation des LDL et des HDL en présence de cette apoC-I marquée ont démontré que celle-ci s'associe également aux lipoprotéines. Enfin, la définition du rôle de l'apoC-I dans le métabolisme des HDL et des LDL pourrait mener à une intervention d'ordre thérapeutique visant à diminuer le taux de synthèse de cette apolipoprotéine, et ainsi diminuer le taux de cholestérol sanguin et en conséquence l'incidence de maladies cardiovasculaires. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : LDL, HDL, Apolipoprotéines, Cholestérol, Captation sélective.

Le récepteur scavenger de classe B type 1 (SR-BI) est essentiel au transport inverse du cholestérol puisqu'il en effectue la dernière étape: la captation sélective (CS) des esters de cholestérol (EC) à partir des lipoprotéines, c'est-à-dire l'internalisation de leurs EC sans dégradation de leur portion protéique. Au niveau hépatique, ce mécanisme d'importance demeure cependant mal défini. Nous avions déjà montré qu'un mécanisme de rétroendocytose était responsable de la CS dans des cellules HepG2 et que la CS dépendait de la localisation membranaire du SR-BI. Ici, nous vérifions si des voies d'endocytose, qui sont indépendantes de la clathrine et dépendent de microdomaines membranaires comme les radeaux lipidiques, ne pourraient pas expliquer l'activité du SR-BI à l'égard des LDL et HDL). Le traitement des cellules avec des inhibiteurs «classiques» de l'endocytose (NH4 CI: choc hyperosmotique, privation d'ATP, chlorpromazine (CPZ), puis le traitement avec des inhibiteurs différentiant ces voies selon qu'elle dépendent ou non de la dynamine-2 (dynasore) ou de GTPases de la famille de Rho (sous unité B de la toxine de C. difficile (CDTxB)) révèlent que le SR-BI ne se conduit pas de façon identique à l'égard des deux ligands. Les résultats indiquent que la CS des EC-HDL), de par sa sensibilité aux NH4CI et CPZ et par son augmentation en présence de dynasore ou de CDTxB, serait effectuée par endocytose suivant une voie dépendant de la clathrine et qu'elle pourrait être régulée négativement par une voie dépendant de RhoA. La CS des EC-LDL, sensible à la CPZ et augmentée par la CDTxB, pourrait dépendre, elle, d'une voie d'endocytose régulée par Cdc42 ou la flotilline. En somme, les résultats permettent une caractérisation plus approfondie de la CS et les différences de régulation de la CS envers les deux principales classes de lipoprotéines chez l'humain s'ajoutent à celles déjà mises en évidence par nous. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : lipoprotéines, cholestérol, endocytose indépendante de la clathrine, radeaux lipidiques, cellules hépatiques

Au courant du demi-siècle dernier, le déclin des espèces et des populations d'amphibiens est devenu un problème bien réel. Aujourd'hui, la science propose de nombreux facteurs tant environnementaux qu'anthropiques pour expliquer ce phénomène. Parmi ceux-ci, la contamination des milieux aquatiques par les pesticides et fertilisants agricoles semble corréler tout particulièrement. D'ailleurs, plusieurs cas de malformations aux membres ont été répertoriés chez des grenouilles vivant en zones agricoles. Ce phénomène pourrait compromettre, entre autres, le succès reproductif des populations et par conséquent la survie des espèces dans le milieu. Le type d'anomalie rapporté rappelle fortement celui provoqué lors d'un débalancement dans l'homéostasie de l'acide rétinoïque (AR). Les rétinoïdes sont des molécules endogènes responsables d'un grand nombre de processus physiologiques d'importance, et parmi ces molécules, l'AR joue un rôle crucial au moment de la morphogenèse. Ses effets sont assurés par sa liaison à des récepteurs nucléaires spécifiques. La synthèse et le catabolisme de l'AR sont finement régulés étant donné la forte activité nucléaire de la molécule. Un léger déséquilibre dans le métabolisme de l'AR peut donner lieu à de graves conséquences sur le développement embryonnaire d'un organisme. Certains pesticides sont connus pour interférer dans le métabolisme et les voies de signalisation de l'AR. L'hypothèse de départ du projet postule que le mélange de pesticides et de fertilisants auquel les amphibiens sont exposés dans les plans d'eau avoisinant les terres agricoles provoque une perturbation du métabolisme des rétinoïdes en altérant le travail d'enzymes-clefs. C'est ainsi que des concentrations anormales d'AR seraient à la base des effets tératogènes observés sur le terrain. Pour vérifier cette hypothèse, des essais enzymatiques ont été effectués pour juger l'efficacité enzymatique des cytochromes P450 à cataboliser l'AR en un métabolite secondaire majeur, l'acide tout-trans-4-oxo-rétinoïque (tt-4-oxo-AR), sur des animaux provenant d'habitats contaminés selon un gradient d'activité agricole. Le choix du modèle amphibien s'est arrêté sur le ouaouaron (Rana catesbeiana). En effet, la présente étude s'inscrit dans le « Projet Amphibien », une grande étude toxicologique portant sur la santé du ouaouaron vivant en milieu agricole, dans le bassin versant de la rivière Yamaska, au Québec. La caractérisation partielle de l'activité catabolique des microsomes hépatiques de ouaouaron sur l'AR a permis, pour la première fois, la mise en évidence d'un substrat préférentiel, la détermination de valeurs de Km et Vmax et la démonstration de l'implication des enzymes du CYP450 dans cette réaction. De façon générale, l'activité d'oxydation chez les mâles était plus importante que chez les femelles, malgré un poids du foie et des concentrations en protéines microsomales plus faibles et ce, pour les deux années d'échantillonnage. Les résultats suggèrent aussi une stimulation du catabolisme hépatique de l'AR par les microsomes hépatiques des ouaouarons provenant des sites les plus contaminés. Aussi, ayant une taille significativement plus faible, les grenouilles des sites fortement contaminés semblaient connaître certains problèmes de croissance. L'étude comparative de l'efficacité d'oxydation de l'AR chez le ouaouaron de la rivière Yamaska aura donc permis de cerner davantage l'un des mécanismes impliqués dans la tératogénie associée à un débalancement dans les concentrations effectives d'AR. Dans la seconde partie du projet, le catabolisme de l'AR a été tenté sur un modèle cellulaire choisi, les cellules P19. Cette exploration avait pour objectif de reproduire et maximiser un protocole d'oxydation de l'AR sur des cellules répondant à cette molécule, de façon à l'utiliser ultérieurement pour étudier les bases moléculaires derrière le métabolisme de l'AR. La culture des cellules P19, l'extraction de microsomes à partir de ces cellules et l'activité catabolique de l'AR en essais enzymatiques ont été investigués selon un protocole déjà établi. Les premières expériences n'ayant pas fonctionné, un prétraitement des cultures à l'AR a été expérimenté. Le taux de mortalité dans les cultures suite à cette pré-exposition s'est vu augmenter. De plus, bien que quantifiable, les concentrations de produits formés (tt-4-oco-AR) étaient très faibles et les résultats rarement reproductibles. Suite à ces constatations, une mise au point de la méthode d'extraction des microsomes dans le but d'augmenter le rendement des protéines microsomales à partir des cellules a été suggérée pour de futures tentatives. Aussi, des essais sur les homogénats cellulaires seraient à prévoir pour tenter de maximiser la réponse enzymatique. Malgré tout, l'utilisation des cellules P19 pour l'étude des mécanismes sous-jacents à l'émergence des malformations associées à l'AR observées chez les amphibiens en milieu agricole s'avère une avenue prometteuse. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Acide rétinoïque, CYP450, acide 4-oxo-rétinoïque, microsomes hépatiques, Rana catesbeiana, contaminants agricoles, cellules P19.

L'activation de l'« Adenosine monophosphate activated protein kinase » (AMPK), enzyme clé de la régulation du métabolisme énergétique, permet une inhibition de certaines enzymes limitantes du métabolisme des acides gras et du cholestérol. Le 5-aminoimidazole-4carboxiamide-1-β-D-ribofuranoside (AICAR) et la metformine, médicaments largement utilisés pour activer l'AMPK, améliorent l'hyperglycémie, augmentent la captation du glucose périphérique et favorisent l'utilisation et la dégradation des acides gras, ce qui permet la diminution des risques du développement de maladies cardiovasculaires liées au diabète. L'étude de certains effets de l'activation de l'AMPK sur le métabolisme lipidique serait essentielle pour pouvoir mieux comprendre l'interaction entre les métabolismes lipidique et glucidique. L'objectif de ce travail était de savoir si, in vivo, le métabolisme des lipoprotéines réagit à l'activation de l'AMPK. Le traitement des souris avec 0,5 mg/g de poids corporel d'AICAR ou de metformine pendant 7 ou 14 jours a permis d'observer notamment pour le traitement à l'AICAR pendant 14 jours, une diminution de 17,5% du cholestérol plasmatique, de 21,1% du cholestérol associé aux HDL et une augmentation de 47,6% du cholestérol associé aux LDL. L'activation de l'AMPK a augmenté le niveau protéique de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (rLDL) suite à l'augmentation de son facteur de transcription « sterol regulatory element binding protein 2 » (SREBP-2) et a diminué celui de SR-BI « Scavenger receptor class B type I » et de sa protéine adaptatrice PDZK1. Les taux protéiques de SR-BI et du rLDL corrélaient avec ceux de leurs ARNm. La protéine SR-BII a augmenté probablement pour contrebalancer la diminution de SR-BI. La diminution de l'expression de SR-BI a provoqué une diminution de 37% de la captation sélective des EC des lipoprotéines de haute densité (HOL) in vivo chez la souris traitée avec 0,5 mg/g de poids corporel d'AICAR. Les protéines ABCA1 (intervenant dans l'efflux de cholestérol vers les HDL) et HNF4a (responsable de l'expression de l'apoA-I qui compose les HDL) ont diminué et seraient peut-être responsables de la diminution du cholestérol associé aux HDL. L'ARNm de PCSK9 « Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 » a augmenté. De plus, ni l'augmentation de rLDL ni la diminution de SR-BI n'ont pu expliquer l'augmentation du taux de cholestérol associé aux LDL. Au niveau du foie, principal tissu responsable du métabolisme de lipoprotéines, des diminutions de 26% des triglycérides et de 13,4% du cholestérol ont été observées. L'activation de l'AMPK semble donc améliorer le bilan lipidique du foie ainsi que celui du cholestérol plasmatique. Toutefois, la diminution du cholestérol associé aux HDL et l'augmentation de celui associé aux LDL apparaissent défavorables en termes de risque d'événements cardiovasculaires. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : AMPK, récepteurs hépatiques, captation sélective, LDL-EC, lipides hépatiques.

Les objectifs de ce travail étaient d’évaluer qualitativement et quantitativement l’effet d’antipaludiques « classiques » (primaquine, Malarone®, amino-4-quinoléines) et « d’avenir » (artésunate, ferroquine, seuls ou associés) sur les formes hépatiques et les stades sexués du parasite responsable de la transmission du paludisme. Le modèle expérimental comprend des souris swiss femelle infestées par Plasmodium yoelii et Anopheles stephensi comme moustique vecteur. L’action de la Malarone® (proguanil-atovaquuone) sur les stades hépatiques est quasi totale et plus importante que celle, incomplète, de la primaquine, de la ferroquine ou de l’artésunate. Si les molécules précédentes (ferroquine, artésunate), prescrites à doses subcuratives, entraînent souvent une augmentation de la gamétocytogénèse, elles altèrent certains stades de gamétocytes et inhibent statistiquement chez le moustique la formation d’oocystes et leur nombre et, par là même, interviennent négativement dans la transmission du parasite. / The objective of this study is to evaluate qualitatively and quantitatively the effect of "classic" (primaquine, Malarone®, amino-4-quinoline) and "future" (artesunate, ferroquine, alone or associated) antimalarials on the liver forms and sexual stages of the parasite responsible for malaria transmission. The experimental model was : swiss mouse female infected with Plasmodium yoelii and Anophelesstephensi as the vector. The action of Malarone® (proguanil-atovaquuone) on liver stages is almost complete and more than that, incomplete, primaquine, the ferroquine or artesunate. If the previous molecules (ferroquine, artesunate), prescribed at subcurative doses, often lead to an increase in gametocytogenesis, they alter certain stages of gametocytes and statistically inhibit the formation of oocysts in the mosquito; hence, their number involve negatively in the transmission of the parasite.