O bussulfano (BU) e a ciclofosfamida (CY) são fármacos utilizados nos regimes de condicionamento pré-transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). O BU apresenta estreito intervalo terapêutico, alta variabilidade interindividual na farmacocinética e graves reações adversas. O presente estudo avaliou a administração de uma dose teste de BU oral para a individualização do regime de dosagem, definiu o melhor tempo de coletas esparsas para o monitoramento terapêutico do BU e validou um algoritmo baseado em modelo compartimental e farmacocinética populacional em pacientes submetidos ao TCTH. Trinta pacientes portadores de doenças hematológicas tiveram o tratamento com BU individualizado baseado em uma dose teste oral de 0,25 mg/Kg de BU. As doses foram baseadas no clearance aparente calculado na dose teste e as concentrações plasmáticas foram confirmadas após a quinta dose de tratamento. Os coeficientes de variação obtidos entre os valores de clearance avaliados na dose teste e na quinta dose foram <= 30%, exceto para 5 pacientes. Não foram observadas associação entre os parâmetros farmacocinéticos do BU e a evolução clínica dos pacientes. Com a finalidade de estimar os melhores tempos de coletas ideais para aplicação no monitoramento terapêutico do BU, um modelo farmacocinética populacional foi utilizado e um esquema de coletas esparsas com não mais de cinco amostras por paciente (t = 0,5; 2,25; 3; 4 e 5 horas após a dose) demonstrou ser suficiente para a caracterização da farmacocinética do BU. O presente estudo avaliou também a farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CY) e seus metabólitos (4-hidroxiciclofosfamida e carboxiciclofosfamida), em pacientes submetidos ao TCTH. Foram investigados pacientes portadores de esclerose sistêmica (n=10) e esclerose múltipla (n=10) em regime de condicionamento com 50 mg CY /kg/dia durante 4 dias. Dois ensaios específicos baseados na análise por LC-MS/MS foram desenvolvidos e validados para analisar os enantiômeros da CY e seus metabólito 4- hidroxiciclofosfamida (HCY) e carboxiciclofosfamida (CEPM) em plasma humano. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da CY e seus metabólitos foram calculados empregando o programa WinNonlin e mostraram acúmulo plasmático dos enantiômeros (S)- (-)-CY (AUC 215, 0 vs 186,2 ?g.h/mL para os paciente EM e 219,1 vs 179,2 ?g.h/mL para os paciente ES) e HCY (1), provavelmente o (R)-(+)-HCY (AUC 5,6 vs 3,7 ?g.h/mL para os paciente EM e 6,3 vs 5,6 ?g.h/mL para os paciente ES) em ambos os grupos de pacientes investigados. A disposição cinética do metabólito CEPM não mostrou enantiosseletividade. A farmacocinética da CY e seus metabólitos HCY e CEPM não diferiu entre os pacientes portadores de EM ou ES. Não foi observado correlação entre o metabolismo da CY e os genótipos avaliados (CYP2B6 e CYP2C9). Não foi possível correlacionar os valores de AUC0-? dos enantiômeros da CY e/ou dos metabólitos HCY e CEPM com a toxicidade ao uso de CY em virtude do pequeno número de pacientes investigados. / Busulfan (BU) and cyclophosphamide (CY) are drugs used during conditioning treatment for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). BU presents narrow therapeutic window, high interindividual variability in the pharmacokinetics and serious adverse effects. The present study evaluated the administration of a BU test dose for dose individualization, set the best sparse sampling scheme for BU therapeutic monitoring and validated an algorithm based on compartmental and population pharmacokinetics model in HSCT patients. Thirty patients received BU individualized treatment based on an oral test dose of 0.25 mg/kg. Doses were based on apparent clearance calculated with BU test dose. Plasma concentrations were confirmed after the fifth treatment dose. Coefficients of variation obtained between the clearance values evaluated in the test dose and fifth dose were <= 30%, except for 5 patients. No association between BU pharmacokinetic parameters and clinical outcome was observed. To estimate the ideal sampling scheme for BU therapeutic drug monitoring, a population pharmacokinetic model was used. Sparse sampling scheme with no more than five samples per patient (t = 0.5, 2.25, 3, 4 and 5 hours after dosing) was shown to be sufficient to characterize the BU pharmacokinetics. This study also evaluated the pharmacokinetics of the cyclophosphamide enantiomers and its metabolites (4-hydroxycyclophosphamide and carboxicyclophosphamide) in HSCT patients. We investigated patients with systemic sclerosis (SS) (n = 10) and multiple sclerosis (MS) (n = 10) in the conditioning regimen with CY 50 mg/kg/day for 4 days. Two specific tests based on LC-MS/MS analysis were developed and validated to analyze the CY enantiomers and its metabolite 4-hydroxycyclophosphamide (HCY) and carboxicyclophosphamide (CEPM) in human plasma. Pharmacokinetics of CY enantiomers and its metabolites were calculated using WinNonlin software and showed plasma accumulation of (S)-(-)-CY (AUC 215.0 vs 186.2 ?g.h/mL for the MS patient and 219.1 vs. 179.2 ?g.h/mL for the SS patient) and HCY (1), probably the (R)-(+)-HCY (AUC 5.6 vs 3.7 ?g.h /mL for MS patients and 6.3 vs 5.6 ?g.h/ mL for the SS patients) enantiomers in both groups of investigated patients. CEPM kinetics disposition showed lack of enantioselectivity. The pharmacokinetics of CY and its metabolites (HCY and CEPM) did not differ between patients with MS or SS. There was no correlation between the metabolism of CY, CYP2B6 and CYP2C9 genotypes. It was not possible to correlate the AUC0-? of CY enantiomers and/or its metabolites (HCY and CEPM) with CY toxicity due to the small number of patients investigated.

O transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (TACTH) é efetivo para o tratamento da esclerose sistêmica (ES), com controle do acometimento pulmonar, e melhora da fibrose cutânea, da qualidade de vida e aumento da sobrevida global, quando comparado a pacientes não transplantados. Neste tratamento, utiliza-se ciclofosfamida em altas doses, uma droga imunossupressora associada a cardiotoxicidade, potencialmente fatal. A avaliação de potenciais fatores de risco e monitorização clínica durante o procedimento podem contribuir para identificar precocemente a lesão cardíaca aguda e, assim, melhorar o desfecho clínico do paciente. O objetivo deste estudo foi identificar a ocorrência de disfunções cardíacas e avaliar os fatores de risco clínicos e laboratoriais para o desenvolvimento de toxicidade cardíaca aguda induzida pela ciclofosfamida, em pacientes com ES submetidos ao TACTH. Trata-se de um estudo longitudinal e prospectivo, conduzido no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, em pacientes com ES com idade superior a 18 anos, no período de novembro de 2016 a maio de 2018, aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa. Os pacientes foram avaliados quanto aos dados clínicos e laboratoriais, incluindo dosagem de peptídeo natriurético, no período pré, durante e 6 meses após o transplante. Foram incluídas 16 mulheres com ES, das quais uma optou por descontinuar a participação no estudo, tendo seus dados excluídos. Nenhum dos participantes apresentava história de uso de substâncias psicoativas ou diagnóstico de diabetes mellitus. Uma paciente era tabagista passiva e uma era tabagista ativa há 24 anos, abstinente desde há três meses antes do início do transplante. Duas pacientes eram hipertensas, controladas com medicamentos anti-hipertensivos. Durante o transplante, 7 (46,7%) pacientes apresentaram alterações cardíacas associadas à ciclofosfamida. As pacientes apresentaram taquicardia, ganho ponderal, aumento de pressão venosa central e dispneia iniciados em menos de 24 horas e até 4 dias após o término da infusão da dose total de ciclofosfamida (200mg/kg) do transplante. Em três, de cinco pacientes submetidas a ecocardiografia, foram detectadas alterações sugestivas de disfunção cardíaca, corroborando os achados clínicos. Uma paciente evoluiu com choque refratário e posterior óbito por falência múltipla de órgãos. Uma paciente necessitou de pericardiocentese de alívio e, nos demais, o manejo com medicações reverteu as alterações clínicas. A dosagem dos níveis séricos de peptídeo natriurético mostrouse mais elevada (p<0,0005) nos pacientes que apresentaram sinais de toxicidade cardíaca. Concluímos que as avaliações clínicas sistematizadas por equipe de enfermagem permitiram a detecção de disfunções cardíacas pós-infusão de altas doses de ciclofosfamida, quadros retrospectivamente comprovados por elevação dos níveis sérico de peptídeo natriurético. O número reduzido de participantes não permitiu fazer análises estatísticas preditoras de cardiotoxicidade e foi uma limitação do estudo. Futuramente, objetivamos aumentar o número de pacientes do estudo e identificar marcadores preditivos de toxicidade cardíaca antes e durante o transplante / Autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) is effective for the treatment of systemic sclerosis (SSc), with stabilization of pulmonary involvement and improvement of cutaneous fibrosis, quality of life and overall survival, when compared to non-transplanted patients. Transplant includes high dose cyclophosphamide, an immunosuppressive drug associated with potentially fatal cardiotoxicity. The evaluation of potential risk factors and clinical monitoring during the procedure may contribute to early identification of acute cardiac injury and thus improve the patient\'s clinical outcome. The aim of this study was to detect cardiac dysfunctions and to evaluate clinical and laboratory risk factors for the development of acute cardiac toxicity induced by cyclophosphamide in SSc patients submitted to AHSCT. This is a longitudinal and prospective study, conducted in the University Hospital of the Ribeirão Preto Medical School (Brazil), in patients with SSc, older than 18 years of age, from November 2016 to May 2018. The protocol has been approved by the Institutional Research Ethics Committee and all patients signed informed consent. Patients were evaluated for clinical and laboratory data, including natriuretic peptide dosage before, during and at the 6 months post-transplant time point Sixteen women with SSc were included, one of whom chose to discontinue participation in the study, having their data excluded. None of the participants had a history of psychoactive substance abuse or a diagnosis of diabetes mellitus. One patient was a passive smoker and another, an active smoker for 24 years, not smoking in the three months before transplantation. Two patients had their blood pressure controlled with antihypertensive drugs. During transplantation, 7 (46.7%) patients had cardiac changes associated with cyclophosphamide. The patients presented tachycardia, weight gain, increased central venous pressure and dyspnoea initiated in less than 24 hours and up to 4 days after the end of the infusion of the total cyclophosphamide dose (200mg / kg) of the transplant. In three of five patients investigated by echocardiography, alterations suggestive of cardiac dysfunction were detected, corroborating the clinical findings of cardiac dysfunction. One patient evolved with refractory shock and subsequent death due to multiple organ failure. One patient required pericardiocentesis due to cardiac tamponade and, in the others, management with medications reversed the clinical alterations. Serum natriuretic peptide levels were higher (p<0,0005) in the patients with than in the patients without any signs of cardiac toxicity. Clinical evaluations by the nursing staff allowed the detection of cardiac dysfunctions after infusion of high dose cyclophosphamide, retrospectively confirmed by elevation of serum levels of natriuretic peptide. The reduced number of participants did not allow for statistical analyzes to predict cardiotoxicity and was a limitation of the study. In the future, we aim to increase the number of patients in the study and to identify predictive markers of cardiotoxicity before and during transplant procedure

Orientador: Karen Cristiane Martinez de Moraes / Banca: Marcia Regina Brochetto Braga / Banca: Marcia Regina Cominetti / Resumo: As doenças hepáticas são consideradas um problema sério em todo o mundo e vários elementos influenciam o desenvolvimento dessas patologias. Diabetes, doenças de síndrome metabólica, problemas nutricionais e infecção por vírus são elementos responsáveis pelo surgimento de doenças hepáticas. Não há nenhuma estratégia terapêutica eficaz disponível para tais doenças e, por isso, são necessários mais estudos para elucidar um entendimento molecular dos mecanismos celulares. As células estreladas hepáticas (HSCs) sustentam o desenvolvimento da fibrogênese hepática pela produção exacerbada de colágeno e outros elementos da matriz, quando ativadas. Além disso, algumas terapias alternativas apontam o peptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] como importante elemento modulador da fibrogênese hepática. Entre os elementos alvo do heptapeptídeo, os microRNAs (miRNAs) apresentam alterações em seu perfil de expressão gênica. Essas pequenas moléculas vêm sendo amplamente investigadas por suas múltiplas funções no equilíbrio celular. Assim, para o desenvolvimento de novos fármacos é muito importante entender a função moduladora da Ang-(1-7) e dos miRNAs sobre a homeostase celular. Neste estudo, foram investigados por meio da linhagem HSCs humana LX-2 elementos moduladores do citoesqueleto dessas células em diferentes condições de cultivo: culturas quiescidas, ativadas/ pró-fibrosadas, ativadas/ pró-fibrosadas e tratadas com o peptídeo vasoativo e ativadas/ pró-fibrosadas que superexpressam os miRNAs 1179 ou o miRNA 1254, por serem esses uns dos miRNAs superexpressos quando com o tratamento com o peptídeo vasoativo. Utilizando ensaios de microscopia de fluorescência e análise de expressão gênica, os resultados apontaram para efeito modulador do peptídio na reversão do processo fibrosante hepático; também foram apontados a característica deletéria .... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Liver diseases are considered a serious problem worldwide and several elements influence the development of these pathologies. Diabetes, diseases of metabolic syndrome, nutritional problems and virus infection are elements responsible for the emergence of liver diseases. However, no effective therapeutic strategy is available for such diseases, and therefore further studies are needed to elucidate a complete molecular view of cellular mechanisms. However, hepatic stellate cells (HSCs) are known to support the development of liver fibrogenesis by the exacerbated production of collagen and other matrix elements when activated. In addition, some alternative therapies point to the peptide Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] as a relevant modulatory element in the control of liver fibrogenesis. Considering the heptapetide target elements microRNAs (miRNAs) changes their expression pattern in cells under the effect of the ang-(1-7). Such small molecules have been widely investigated for their multiple roles in cell balance and homeostasis. Thus, for the development of new drugs, it is very important to understand the modulatory function of Ang-(1-7) and miRNAs on cellular homeostasis. In this study, the human HSC strain LX-2 was investigated by cytoskeletal modulators of these cells under different culture conditions: quiescent, activated / pro-fibrous, activated / pro-fibrous and vasoactive peptide-activated fibroblasts overexpressing the 1179 miRNAs or 1254 miRNA. Using fluorescence microscopy assays and gene expression analysis, the results indicated a modulatory effect of the peptidium on the reversal of the liver fibrosing process. The deleterious characteristic of clone-1179 and the potential controller of fibrogenesis modulated by clone 1254 were also demonstrated. Moreover, the combined results reinforce that the pepetide acts in system biolgy in a manner to compensate negative and ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-06T22:55:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Introdução: Dentre as complicações que acometem os pacientes submetidos ao transplante alogênico de células tronco hematopoéticas destacam-se aquelas que afetam o desempenho nutricional. Esses pacientes apresentam hipermetabolismo conseqüente à quimioterapia e ou radioterapia e cursam com distúrbios do trato gastrointestinal como náusea, vômito, diarréia, mucosite, alteração do paladar, salivação e anorexia, havendo com isso uma redução ou mínima ingestão oral que resulta em déficit nutricional importante. Freqüentemente, os transplantados de células tronco hematopoéticas demandam de suporte nutricional adicional para adequada manutenção de aporte calórico e protéico. A nutrição parenteral total (NPT) é a forma de nutrição mais comumente utilizada uma vez que a alimentação enteral é desaconselhada por riscos de aspiração, sinusite e vômito, além de alterações de trânsito gastrointestinal presentes na terapia anti-neoplásica. A NPT acarreta distúrbios de função hepática, do metabolismo da glicose e rico de infecção, dentre outras complicações. Objetivos: Avaliar as implicações clínicas do uso de NPT em transplante alogênico de células tronco hematopoéticas, correlacionando-as às principais complicações do transplante como doença venoclusiva hepática, doença do enxerto contra hospedeiro aguda e infecções. Analisamos a relação entre NPT e alterações da glicemia, função hepática, enxertia de leucócitos e plaquetas, dependência de hemocomponentes e sobrevida geral. Métodos: Nesse estudo retrospectivo e comparativo foram incluídos 199 pacientes adultos de duas instituições hospitalares com características semelhantes, portadores de doenças onco-hematológicas submetidos a transplante alogênico de células tronco hematopoéticas, dividindo-os em dois grupos: pacientes que receberam nutrição parenteral total (NPT+) e pacientes que não necessitaram de NPT (NPT-). Resultados: O uso de NPT demonstrou ser um fator de risco isolado para doença venoclusiva hepática (p= 0, 005, IC: 1,6-15,6) quando analisado conjuntamente com a data do transplante e tipo de regime de condicionamento mieloablativo. A idade inferior à mediana de 34 anos mostrou-se significante para o uso de NPT (p=0, 0001). Entre a comparação dos grupos, a enxertia plaquetária mostrou significante piora no grupo NPT+ (p= 0, 0004) e conseqüente dependência de transfusão de plaquetas neste grupo (p=0, 003). A hiperglicemia (p= 0, 0001), a bilirrubina total xvi (p=0, 002) e a bilirrubina direta (p=0, 003) foram os exames laboratoriais que se mostraram significantes no mesmo grupo. A NPT foi fator de risco para mortalidade relacionada ao transplante (p=0, 009, IC: 1,2-2,8) quando analisada conjuntamente com o sexo, data do transplante e idade maior que a mediana. Conclusões: Concluímos que a NPT, quando utilizada de forma profilática, aumentou as complicações pós-transplante, a exemplo da doença venoclusiva hepática, doença do enxerto contra hospedeiro aguda e taxa de mortalidade precoce relacionada ao transplante. / Introduction: Among complications that affect patients undergoing allogeneic hematopoetic stem cell transplantation, those concerning nutritional performance are emphasized. These patients show hypermetabolism consequent to chemotherapy and/or radiotherapy, leading to gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhea, mucositis, taste alterations, salivation and anorexia, bringing to a reduction or minimal oral intake which results in significant nutritional deficiency. Frequently, hematopoetic stem cell transplanted patients require additional nutritional support for proper maintenance of caloric and protein demands. The total parenteral nutrition (TPN) is the most common form of nutrition used. Enteral nutrition is not advisable due to the risk of aspiration, sinusitis and vomiting, and changes in gastrointestinal transit in the antineoplastic therapy. The TPN causes disturbances of liver function, glucose metabolism and risk of infection, among other complications. Objectives: Evaluating clinical implications of using TPN in allogeneic hematopoetic stem cell transplantation, correlating them with the main transplant complications such as veno-occlusive disease, graft-versus-host disease and acute infections. We analyzed the relationship between TPN and glycemic alterations, liver function, engraftment of leukocytes and platelets, dependence on hemocomponents and overall survival. Methods: This retrospective and comparative study included 199 adult patients suffering from onco-hematological diseases and having been submitted to allogeneic hematopoetic stem cell transplantation from two hospitals with similar characteristics. Patients and transplant data were analyzed into two groups: patients receiving total parenteral nutrition (TPN + ) and patients who did not require TPN (TPN-). Results: Using TPN proved to be a risk factor for isolated veno-occlusive liver disease (p = 0, 005, CI: 1,6-15,6) when analyzed together with the date and type of transplantation scheme of myeloablative conditioning. The age lower than the median of 34 years old proved to be significant for the use of TPN (p = 0, 0001). Among the comparison of groups, the engrafting platelet proved to be significant worsening in the group TPN + (p = 0, 0004) and consequent dependence on platelets transfusion in this group (p = 0, 003). The hyperglycemia (p = 0, 0001), the total bilirubin (p = 0, 002) and direct bilirubin enhancement (p = 0, 003) were the laboratory tests which were significant in that group. The TPN was a risk factor for mortality related to transplantation (p = 0, 009, CI: 1,2-2,8) when considered together with the sex, transplantation date and age above the median. Conclusions: We conclude that when TPN was used as a prophylactic measure, it caused an increase in post-transplant complications such as the veno-occlusive liver disease, acute graftversus-host disease and early mortality rate related to transplantation. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Enfermagem / Made available in DSpace on 2012-10-24T17:31:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 266705.pdf: 2242535 bytes, checksum: b03a03daa673fd78d4dc7d2019cef070 (MD5) / O Transplante de células-tronco hematopoiéticas ou das células-progenitoras, mais conhecido como transplante de medula óssea é um procedimento terapêutico, que objetiva o restabelecimento da hematopoiese. Este estudo tem como objetivo, compreender as representações sociais sobre o transplante de células-tronco hematopoiéticas e do cuidado de enfermagem na perspectivada de dois grupos sociais, um com transplantados de medula óssea e o outro de enfermeiros de dois Serviços de Transplante de Medula Óssea. O referencial teórico está fundamentado na teoria das representações sociais. Totalizaram 62 sujeitos, que constituíram os dois grupos amostrais. O local de estudo foram dois Serviços de Transplante de Medula Óssea, do Sul do Brasil. A entrevista semi-estruturada foi o instrumento utilizado para a coleta de dados. Para o tratamento dos dados utilizou-se a proposta de análise de conteúdo de Laurence Bardin. As temáticas que emergiram foram: o conhecimento transformado (o desconhecido, conhecimento do TMO, conhecimento resignificado, emoção, atitude); manutenção da vida (expectativa do viver, luta pela vida); cura do câncer (tratamento para o câncer, combater o câncer, expectativa da cura); práticas após o TMO (estilo de vida e relacionamento pessoal); e, ambiente estressante do cuidado (ambiente fechado), para o grupo social de transplantados. Para o grupo social de enfermeiros as temáticas foram: configuração representacional do TMO (tipo de tratamento, limite terapêutico, manutenção da vida, sofrimento, perspectiva de vida); e, configuração profissional do TMO (responsabilidade, vínculo afetivo, ambiente de trabalho, crescimento profissional, crescimento pessoal, atividade profissional). No cuidado de enfermagem, para o grupo de transplantados as temáticas foram: cuidado de enfermagem humanizado (humanização do cuidado, solicitude, vínculo). Para o grupo de enfermeiros, as temáticas foram: dimensões do cuidado de enfermagem no transplante (cuidado especializado, cuidado complexo, cuidado humanizado e cuidado educativo); e, o cuidador no cuidado (manter distanciamento, elaborando as perdas, satisfação no cuidado e vínculo). Finalizando, este estudo iniciou com dois objetos de representação social - o transplante de células-tronco hematopoiéticas e o cuidado de enfermagem. No decorrer da análise ficou caracterizado um objeto o do processo de transplante de células-tronco hematopoiéticas, estando o cuidado inserido neste processo. As representações de manutenção da vida, cura do câncer e perspectiva de vida ficaram caracterizadas neste estudo. The transplantation of hematopoietic stem cells or progenitor-cell, known as bone marrow transplantation is a therapeutic procedure, which aims the restoration of hematopoiese. This study aims at understanding the social representations on the transplantation of hematopoietic stem cells and of nursing care in the perspective of two social groups, with a bone marrow transplant nurses and other services of two bone marrow transplantation. The theoretical framework is based on the theory of social representations. Totaling 62 subjects, which were the two sample groups. The locations of services were two bone marrow transplantation, in Brazil. The semistructured interview was the instrument used for data collection. For the treatment of the data used to draft the content analysis of Laurence Bardin. The themes that emerged were: knowledge processing (the unknown, knowledge of BMT, resignificado knowledge, emotion, attitude), maintenance of life (expectation of living, fight for life), cure of cancer (treatment for cancer, fight cancer, expectation of healing) practices after BMT (lifestyle and personal relationships), and stressful environment of care (closed environment), the social group of transplants. To the social group of nurses the themes were: representational configuration of BMT (type of treatment, therapeutic limit, maintenance of life, suffering, view of life), and professional setting of BMT (responsibility, emotional bonds, work environment, growth professional, personal growth, professional activity). In nursing care for the transplanted group of the themes were: nursing care humanized (humanization of care, concern, attachment). For the group of nurses, the issues are: dimensions of nursing care in the transplant (specialist care, complex care, care, humane education and care), and the caregiver in care (maintaining distance, making such losses, satisfaction with care and attachment). Finally, this study began with two objects of social representation - the transplantation of hematopoietic stem cells and nursing care. During the analysis was characterized an object of the process of transplantation of hematopoietic stem cells, are inserted in the care process. The representations of sustaining life, cure cancer and the prospect of life were characterized in this study.

Introdução: O transplante de células tronco hematopoiéticas é capaz de curar as doenças hematológicas. O papel da repopulação linfocitária precoce no período pós transplan te visa combater a células neoplásicas que resistiram ao regime de condicionamento e prevenir as infecções oportunistas graves. Sendo assim, uma contagem elevada de linfócitos no período pós transplante é capaz de reduzir a mortalidade relacionada ao transplante (TRM), melhorar a sobrevida livre de doença e reduzir a taxa de recidiva. Objetivos: Avaliar a recuperação linfocitária precoce no D+21 e D+30 pós transplante correlacionado com a taxa de recidiva da doença de base, mortalidade, sobrevida global e livre de doença. Analisar a freqüência das complicações infecciosas neste período. Métodos: Analisado o número absoluto de linfócitos no D+21 e D+30 pós transplante de células tronco hematopoiéticas. Conforme dados da literatura definiu-se no D+21 e no D+30 aqueles com número absoluto de linfócitos abaixo e acima de 300 e se correlacionou os dados obtidos com a taxa de óbito, taxa de recidiva, sobrevida global em 5 anos, sobrevida livre de doença, em 5 anos, TRM em 100 dias. e mortalidade não relacionada a recaída (NRM). Resultados: Neste estudo foram incluídos 100 pacientes portadores das seguintes neoplasias hematológicas: leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias secundárias e síndrome mielodisplásica. Destes, 55 pacientes eram do sexo masculino e 45 do sexo feminino. A média de idade foi de 27,9 anos (mínima 9 meses e máxima 55 anos). A mediana do tempo de seguimento foi de 601 dias (IC 95% 106-1845). A mediana de CD 34 infundidos foi de 4,0 (IC 95% 2,4-5,7) e quanto a origem destas células CD 34 infundidas 85% foram de medula óssea (MO), 12% periférica (PBSC) e 3% sangue de cordão umbilical (SCU). Quanto ao tipo de condicionamento realizado 22% foram não mieloablativos e 78% mieloablativos.A mediana de linfócitos no D+21 foi de 460 (IC 95% 0 - 6250) e no D+30 foi de 760 (IC 95% 40-6370). Com relação a taxa de infecções observou-se que 19% das infecções foram de etiologia viral, 65 % bacteriana e 17% fúngicas. A sobrevida global (OS) em 5 anos foi de 44 % , sobrevida livre de doença (DFS) foi de 37,7% , a mortalidade relacionada ao transplante (TRM) em 100 dias foi de 32,5%. E a mortalidade não relacionada a recidiva (NRM) em 5 anos foi de 40,2%. No desfecho óbito observamos que 69% dos pacientes que foram a óbito no D+21 tinham linfócitos abaixo de 300, e 43,9% tinham linfócitos acima de 300 (p<0,05). Pacientes com valores menores que 300 no dia 30 tem 2,20 vezes o risco de irem a óbito quando comparados com aqueles com valores acima de 300 (IC 95% 1,03-4,69) ajustado para DECH e CD34. Pacientes com valores menores que 300 no dia 30 tem 3,76 vezes o risco de irem a óbito em menos de 100 dias quando comparados com aqueles com valores acima de 300 (IC 95% 1,23-11,46) Conclusões: A reconstituição linfocitária precoce (> 300) no D+21 e no D+30 melhora a sobrevida global e livre de doença, bem como reduz a taxa de recidiva da doença de base e reduz a mortalidade. / Background: The role of repopulating lymphocyte after allogenic stem cell transplantation (SCT) includes the prevention of serious infections and attacking residual tumor cells in the early post transplant phase. Therefore, the current study analysed the role of the absolute lymphocyte count (ALC) on day 21 and 30 after SCT in predicting transplant outcomes of patients in terms of the risk of transplant related mortality (TRM) recurrence of original disease and risk of opportunistic infections. Objective: Evaluate early lymphocyte recovery on D +21 and D +30 posttransplant correlated with the rate of recurrence of the underlying disease, mortality, overall survival and disease free survival. Analyzed the frequency of infectious complications in this period. Methods: Analyzed the absolute lymphocyte count in the D +21 and D +30 after hematopoietic stem cell transplantation. According to literature data set the we correlate the absolute lymphocyte count in the D +21D +30 below and above 300 these data with the rate of death, relapse rate, overall survival in 5 years, disease-free survival in 5 years , TRM in 100 days and mortality unrelated to relapse (NRM). Results : Included in the study 100 patients with the following hematologic malignancies: acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, secondary leukemia and myelodysplastic syndrome. Of these, 55 patients were male and 45 female. The average age was 27.9 years (minimum 9 months and maximum 55 years). The median follow-up was 601 days (95% CI 106-1845). The CD 34 median that was infused was 4.0 (95% CI 2.4 to 5.7).The source of stem cells infused was 85% of bone marrow (BM), peripheral 12% (PBSC) and 3 % of umbilical cord blood (UCB). Regarding the type of conditioning performed 22% were non myeloablative and 78% of lymphocytes were mieloablativos. The median of absolute lymphocyte count in the D +21 was 460 (95% CI 0 to 6250) and D +30 was 760 (95% CI 40- 6370 ). Regarding the rate of infections were observed 19% viral infections , bacterial in 65% and fungal in 17%. Overall survival (OS) at 5 years was 44%, disease-free survival (DFS) was 37.7%, transplant related mortality (TRM) in 100 days was 32.5%. Non relapsed mortality (NRM) at 5 years was 40.2%. The death rate found that 69% of patients who died at the D +21 had presented lymphocytes count below 300, and 43.9% were above 300 lymphocytes (p <0.05). Patients with counts less than 300 in D+30 presented 2.20 times risk of death when compared with those who presented values above 300 (95% CI 1.03 to 4.69) adjusted for GVHD and CD34. Patients presenting values less than 300 in 30 days have 3.76 times more risk of death in less than 100 days compared with those with values above 300 (95% CI 1.23 to 11.46). Conclusions: The early lymphocyte reconstitution (> 300) in D +21 D +30 improves overall survival and disease-free and reduces the relapse rate of the underlying disease and reduces mortality.

Infecções fúngicas invasivas têm emergido como causa de alta morbimortalidade entre pacientes com neoplasia hematológicas, principalmente os submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). Fungos estão onipresentes na natureza, logo, medidas com o objetivo de reduzir a carga fúngica em ambientes hospitalares têm sido preconizadas. No presente estudo, foi realizada coleta de fungos no ar em dois centros de referência em TCTH do sul do Brasil, que possuem instalações distintas, assim como diferentes formas de controle de ar. Todos os quartos do hospital 2 são equipados com filtro de partículas de ar de alta eficiência (HEPA), enquanto no hospital 1 não há sistema específico de filtragem do ar; além disso, os pacientes internados no hospital 2 são de maior risco para doença fúngica invasiva, em função de fatores relacionados ao hospedeiro. Foram realizadas 130 coletas de ar no período de dezembro de 2009 a janeiro de 2011, sendo as amostras provenientes de quartos, banheiros e corredor. Para fins de análise, os fungos pertencentes ao gênero Aspergillus, Rhizopus e Fusarium foram considerados como fungos filamentosos potencialmente patogênicos, enquanto os demais fungos foram classificados como ambientais. A comparação entre os corredores dos hospitais 1 e 2 não mostrou diferença quanto a quantidade de fungos isolados (p=0,114 para fungos ambientais e p=0,622 para fungos filamentosos potencialmente patogênicos). Já os quartos de ambos os hospitais apresentaram redução significativa na quantidade de fungos filamentosos potencialmente patogênicos, quando comparados com os corredores (p<0,0001). Comparando-se os quartos dos hospitais 1 e 2, observou-se menor quantidade de fungos ambientais no hospital 2 (p<0,0001); contudo, para fungos filamentosos potencialmente patogênicos não se encontrou diferença (p=0,7145). Durante o período de estudo, a incidência de doença fúngica invasiva por fungos filamentosos foi de 2,1% no hospital 1 e 7,6% no hospital 2. A baixa carga fúngica nos quartos do hospital 1 poderia ser explicadas pelo uso de medidas protetoras adicionais, incluindo janelas e portas fechadas, reforçando-se a importância de tais medidas no cuidados em ambientes protegidos. / Invasive fungal infections have emerged as a cause of high morbidity and mortality among patients with hematologic malignancies, especially among those undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Fungi are ubiquitous in nature, therefore measures aimed at reducing fungal burden in hospitals have been emphasized. In this study air samples were collected in two HSCT centers in Southern Brazil, which have distinct facilities, as well diferent air control systems. All rooms of hospital 2 are equipped with HEPA filters. In addition, patients hospitalized in this unit are at a higher risk for invasive fungal diseases. A total of 130 samples were obtained during December 2009 to January 2011 from rooms, restrooms and corridors. For analysis, all fungi belonging to the genus Aspergillus, Rhizopus and Fusarium were considered filamentous fungi potentially pathogenic, while others were considered environmental fungi. The comparison between corridors of hospital 1 and 2 showed no difference in fungal concentration (p=0.114 for environmental fungi and p=0.622 for potentially pathogenic). The rooms of both hospitals showed a significant lower concentration in PPF, as compared to corridors (p<0.0001). Comparing rooms of hospital 1 e 2 there was a lower amount of environmental fungi in hospital 2 (p<0.0001) – however no difference was observed for potentially pathogenic (p=0.714). During the period of study, the incidence of invasive mold infection was 2.1% in hospital 1 and 7.6% in hospital 2. The low fungal burden in rooms in hospital 1 may be explained by the implementation of additional protective measures, emphasizing the importance of such measures in protected environments.

O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma terapia bem estabelecida para o tratamento de diversas doenças hematológicas benignas e malignas, sendo amplamente realizado em vários países, inclusive no Brasil. Com a sobrevivência dos pacientes transplantados por tempo longo, verifica-se o desenvolvimento de complicações tardias, geralmente causadas pelo uso prévio de quimioterapia, radioterapia, imunossupressores, ou ainda por distúrbios imunológicos específicos desta população. Estudos prévios estabeleceram quais os principais fatores determinantes de tais complicações, bem como os principais órgãos acometidos e rotinas especiais para o acompanhamento desses pacientes. Estudos nacionais envolvendo complicações tardias do TCTH, bem como seu impacto na qualidade de vida e no auto-cuidado dos pacientes são escassos.Com objetivo de estudar a associação do TCTH com alguns aspectos de qualidade de vida, foi realizado estudo transversal e de coorte retrospectiva com pacientes submetidos ao TCTH no Hospital de Clínicas de Porto Alegre há mais de um ano. Distúrbios do sono e tabagismo pós-transplante foram avaliados nesta população, além de possíveis fatores associados. Foram entrevistados 61 pacientes, que responderam a questionário sobre hábitos de tabagismo pré e pós-transplante, além de interrogatório com relação a possíveis distúrbios de sono, conforme critérios estabelecidos no DSM-IV. Verificou-se elevada prevalência de distúrbios de sono, 26,2%, nesta população. Dentre os fatores associados ao surgimento destes distúrbios, encontramos, a idade [RR:1,04 (IC95:1,01-1,08) p=0.01] e o uso do esquemade condicionamento Bussulfano + Ciclofosfamida [RR:3,74 (IC95:1,1-12,6) p=0,03]. As mulheres tiveram mais distúrbios do sono do que os homens, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa [R:2,37 (IC95:1,0-5,7) p=0,05]. Prevalência de tabagismo foi menor após o transplante, sendo verificada redução de 24,6% para 9,8% [p=0,03] e sua prevalência foi maior em indivíduos mais velhos [p=0,007]. Os resultados do estudo demonstram que o TCTH exerce importante impacto sobre hábitos pessoais, como o tabagismo, além de efeito sobre um importante item da qualidade de vida, o sono. Alguns dos achados do estudo, como associação de distúrbios de sono com o esquema de condicionamento Bussulfano + Ciclofosfamida, não haviam sido descritos anteriormente na literatura.

Resumo não disponível

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Nos ultimos anos, estudos tem visado compreender a biologia das celulas-tronco, especialmente as celulas-tronco hematopoeticas (CTHs). Neste contexto um novo foco foi dado aos estudos das especies reativas de oxigenio (EROs) e nitrogenio (ERNs): o de seu papel na manutencao do nicho hematopoietico e sua influencia nos processos de auto-renovacao, proliferacao e diferenciacao das CTHs. As CTHs localizam-se preferencialmente no nicho endosteal, afastadas dos vasos sanguineos em quiescencia, enquanto que a sua progenie em processo de diferenciacao encontra-se no nicho vascular, onde ha maior atividade celular, concentracao de oxigenio e possivelmente niveis mais elevados de EROs e ERNs. Isto sugere que a ausencia destas especies reativas esteja relacionada com o estado quiescente das CTHs e que sua presenca favoreca a proliferacao e/ou diferenciacao destas celulas. Considerando este cenario, neste trabalho foi avaliado se o peroxido de hidrogenio (H2O2) e o oxido nitrico (NO&#9679;) estao diretamente envolvidos na proliferacao, diferenciacao e morte das celulas hematopoeticas. Na primeira etapa do estudo foi avaliada a capacidade do H2O2 em modular a hematopoese, avaliando seus efeitos em 3 modelos de celulas hematopoeticas, sendo dois de celulas normais (celulas hematopoeticas obtidas da medula ossea de camundongo e celulas de sangue de cordao umbilical humano) e um modelo tumoral (celulas leucemicas pro-mielociticas humanas provenientes da linhagem HL-60). Em cada modelo, os efeitos do H2O2 foram avaliados nas tanto nas celulas totais, quanto nas populacoes de celulas-tronco e progenitoras. Foi visto in vitro que o H2O2 em baixa concentracao (5 &#956;M) leva a morte das celulas leucemicas totais HL-60, sem afetar a viabilidade das celulas hematopoeticas normais humanas e murinas, efeito este relacionado com a diminuicao da fosforilacao da Akt. As alteracoes produzidas pelo H2O2 nas populacoes primitivas ocorreram somente nas celulas-tronco leucemicas, as quais aumentaram em percentual, mas apresentaram capacidade clonogenica prejudicada. Alem disso, a expressao de marcadores mielomonociticos, relacionados com o estado diferenciado das celulas hematopoeticas, nao foi alterada mediante o estimulo com H2O2, mostrando que nas condicoes avaliadas o H2O2 nao induziu a diferenciacao celular. Entretanto, os dados obtidos a partir da quantificacao de colonias de granulocitos e macrofagos (CFU-GM) evidenciaram a maior capacidade de formacao de colonias mieloides pelas celulas hematopoeticas murinas, indicando o potencial de diferenciacao induzido pelo H2O2 neste modelo. Na segunda etapa do estudo foi avaliada a acao do NO&#9679; como modulador hematopoetico utilizando dois modelos para a geracao de NO&#9679;: um modelo in vitro, onde as celulas hematopoeticas totais murinas foram estimuladas com o NO&#9679; gerado por celulas endoteliais estimuladas com carbacol (CCh) em um sistema transwell; e um modelo in vivo, onde camundongos foram tratados intraperitonealmente com S-Nitroso-N-Acetil-D,L-Penicilamina (SNAP), um doador exogeno de NO&#9679;. Em ambos os modelos, verificou-se que o NO&#9679; induziu a diferenciacao celular pelo comprometimento das CTHs preferencialmente na linhagem mieloide. In vivo foi visto ainda que o NO&#9679; induz a expansao do pool de CTHs (observado no primeiro dia de tratamento) previamente a sua diferenciacao (observada no terceiro dia de tratamento), o que de acordo com a avaliacao da reconstituicao medular apos transplante, trata-se da proliferacao de CTHs de curta-duracao e/ou progenitores multipotentes. Na proliferacao das CTHs houve a supressao da transcricao dos genes relacionados com a diferenciacao hematopoetica, assim como a ativacao de proteinas de diferentes vias de sinalizacao (Akt, ERK1/2, PKC, p38, c-Myc) e o aumento da expressao de moleculas de membrana relacionadas com a manutencao das CTHs no nicho endosteal (Cx43, CaR, PECAM-1, Notch-1). Ja a diferenciacao mieloide envolveu a superexpressao dos fatores de transcricao C/EBP&#945; e PU.1 e supressao de GATA-3 e Ikz-3 (ambos envolvidos com a progenie linfoide), e a diminuicao de expressao/fosforilacao das proteinas avaliadas, exceto a PECAM-1, cujos niveis se mantiveram inalterados, e a Stat5 que foi ativada durante a diferenciacao das CTHs. Ainda, a modulacao redox envolvendo alteracoes da atividade enzimatica intracelular (Cat e SOD) e dos niveis de GSH, sugerem uma resposta adaptativa das celulas ao aumento das EROs em prol da manutencao da viabilidade celular e possivelmente do destino das CTHs durante os processo de proliferacao e diferenciacao destas induzido pelo NO&#9679;. Coletivamente, estes dados mostram que tanto o H2O2 quanto o NO&#9679; sao importantes reguladores da hematopoese, cujos efeitos sao dependentes da dose/concentracao de estimulo destes, do tipo ou populacao de celula assim como do microambiente celular / BV UNIFESP: Teses e dissertações