Submitted by Anna Carolina Telatin Tognolo null (carol.telatin@hotmail.com) on 2017-08-31T18:27:57Z No. of bitstreams: 1 Defesa_final Anna Carolina Telatin Tognolo.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) Previous issue date: 2017-08-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O câncer é uma das doenças mais desafiadoras e não solucionadas até hoje na medicina moderna. Apesar das terapias padrões como radioterapia, quimioterapia, cirurgia ou combinações desses tratamentos serem efetivos, esses procedimentos apresentam diversos efeitos colaterais. Portanto, há uma vasta investigação por tratamentos alternativos a fim de diminuir os efeitos colaterais dessas terapias. Nanopartículas magnéticas de óxido de ferro (NP) modificadas com polímeros termossensíveis, vêm sendo desenvolvidas como um sistema de liberação controlada de fármaco e hipertermia magnética. Na presença de um campo magnético alternado externo (AC), esses sistemas são aquecidos induzindo a transição do polímero e, consequentemente, liberando o fármaco. Sendo assim, a proposta deste trabalho foi o desenvolvimento de um nanosistema terapêutico multifuncional. Nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro foram sintetizadas, funcionalizadas com o alcoxisilano 3-mercaptopropil – trimetoxisilano (MPTS) e modificadas com o copolímero termossensível Poli(N-isopropilacrilamida-co-dimetilacrilamida), P(NIPAAm-co-DMAAm), para encapsulamento e liberação controlada do fármaco quimioterápico metotrexato e no tratamento por hipertermia magnética. A funcionalização com o MPTS foi confirmada por espectroscopia na região do infravermelho (FT-IR) e pela análise termogravimétrica (TGA). A copolimerização na superfície das nanopartículas foi confirmada pelas técnicas de FT-IR, medidas de potencial zeta, TGA e pela medida do diâmetro hidrodinâmico em função da temperatura. Determinou-se a baixa temperatura crítica de solução (LCST) do copolímero sintetizado, através da espectroscopia no UV-vis em função da temperatura. O valor de LCST determinado foi de 40,5 ºC e está dentro do esperado para aplicações biomédicas. Pela microscopia eletrônica de transmissão (MET), observou-se que as nanopartículas magnéticas apresentaram forma esférica e estreita distribuição de tamanho mesmo após serem modificadas com o copolímero. Os resultados obtidos na magnetermia, mostraram que as amostras aquecem quando são submetidas a um campo magnético externo, atingindo temperaturas esperadas para a hipertermia. E por fim, o encapsulamento e a liberação do metotrexato foram realizados com êxito, sendo que a liberação do fármaco acima da LCST do copolímero, apresentou melhor resultado quando comparado com a liberação abaixo dessa temperatura. / Nowadays, cancer is one of the biggest challenges in medicine. Besides the standards treatments such as chemotherapy, radiotherapy and surgery been affect, those procedures have several sides effects. In order to reduce the sides effects, there is extensive research for alternative treatments. Iron oxide magnetic nanoparticles (NP) modified with thermosensitive polymers, has been developed as a simultaneous system, for drug delivery and for magnetic hyperthermia. In the presence of an alternating magnetic field (AC), this system will be heated, inducing a phase transition of the thermoresponsive polymer and them, consequently releasing the drug inside the tumor cells. Therefore, the proposed of this work is the development of a therapeutic multifunctional nanosystem. Iron oxide magnetic nanoparticles were synthesized, functionalized with the alkoxysilane 3- mercaptopropyl trimethoxysilane (MPTS) and modified with the thermoresponsive copolymer P(NIPAAm-co-DMAAm), for the encapsulation and controlled release of the methotrexate (MTX) and for the magnetic hyperthermia. The surface modification of nanoparticles was monitored by Fourier Transform Infrared spectroscopy (FT-IR). TEM images showed nanoparticles with average size of 10 nm. The hydrodynamic diameter of the nanosystem as a function of the temperature was measured by dynamic light scattering and the hydrodynamic diameter for the P(NIPAAm-coDMAAm) surface modified nanoparticles, changes near 40 °C. Under an alternative AC, the nanosystem showed a high performance for hyperthermia treatment. Drug loading and release rate of methotrexate at different temperatures showed ideal behaviour for its application as drug delivery system.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2015-11-18T12:11:41Z No. of bitstreams: 1 WellingtonCantanhedeDosSantos_DISSERT.pdf: 28481348 bytes, checksum: 2d5163f73607a4e015bf9536232e933b (MD5) / Approved for entry into archive by Elisangela Moura (lilaalves@gmail.com) on 2015-11-18T15:01:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 WellingtonCantanhedeDosSantos_DISSERT.pdf: 28481348 bytes, checksum: 2d5163f73607a4e015bf9536232e933b (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-18T15:01:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 WellingtonCantanhedeDosSantos_DISSERT.pdf: 28481348 bytes, checksum: 2d5163f73607a4e015bf9536232e933b (MD5) Previous issue date: 2014-03-14 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / No presente trabalho foram sintetizados comp?sitos, a partir da moagem de altaenergia dos precursores hidroxiapatita - HAp (Ca10(PO4)6(OH)2) e ferro met?lico (?-Fe),com o intuito de serem utilizados em hipertermia magn?tica no tratamento do c?ncer. Osprodutos da moagem foram caracterizados por difratometria de raios X (DRX),microscopia eletr?nica de varredura (MEV), espectroscopia de energia dispersiva (EDS),medidas de magnetiza??o em fun??o do campo aplicado e medidas de temperatura emfun??o do campo alternado. Os DRX das amostras batidas de HAp/Fe revelaram somente apresen?a dos precursores. O MEV mostrou aglomerados com formatos irregulares. Ascurvas de magnetiza??o obtidas apresentam casos t?picos de comportamentoferromagn?tico fraco. Para as amostras batidas e submetidas a tratamento t?rmico asseguintes fases foram identificadas: HAp (Ca10(PO4)6(OH)2) , hematita (Fe2O3) e ferrofosfato tric?lcio, FeTCP, Ca19Fe2 (PO4)14. Analisando os resultados de M x H, verificou-seuma redu??o na magnetiza??o de satura??o, tendo em vista que o Fe foi incorporado ?HAp. As curvas de histerese, obtidas a 300 K, s?o caracter?sticas de amostras que possuemmais de uma fase. Em 77 K, o comportamento da curva de histerese ? influenciado pelapresen?a da hematita que ? antiferromagn?tica. J? em T = 4,2K, ? observado umcomportamento ferromagn?tico fraco. Al?m disso, verifica-se o efeito de ?exchange bias?.Os resultados obtidos das medidas de temperatura em fun??o do campo alternado s?opromissores para aplica??es em hipertermia magn?tica e outras aplica??es biom?dicas. / In this work, composites were prepared using high energy mechanical milling from the precursors hydroxyapatite - HAp (Ca10(PO4)6(OH)2) and metallic iron ( -Fe ). The main goal here is to study composites in order to employ them in magnetic hyperthermia for cancer therapy. The produced samples were characterized by X-ray di raction (XRD), scanning electron microscopy (SEM), energy dispersive spectroscopy (EDS), magnetization curves as a function of applied eld (MxH), and nally measurements of magnetic hyperthermia. The XRD patterns of the milled samples HAp/Fe revealed only the presence of precursor materials. The SEM showed clusters with irregular shapes. The magnetization curves indicated typical cases of weak ferromagnetic behavior. For samples submitted to grinding and annealing, the identi ed phases were: HAp (Ca10(PO4)6(OH)2), hematite (Fe2O3) and Calcium Iron Phosphate (Ca9Fe(PO4)7). Analyzing the results of MxH, there was a reduction of the saturation magnetization, given that the Fe was incorporated into HAp. Hysteresis curves obtained at 300 K are characteristics of samples possessing over a phase. At 77 K, the behavior of the hysteresis curve is in uenced by the presence of hematite, which is antiferromagnetic. Already at T = 4.2 K, it is observed a weak ferromagnetic behavior. Furthermore, there is the e ect of exchange bias. Regarding the magnetic hyperthermia, the results of temperature measurements as a function of the alternating eld are promising for applications in magnetic hyperthermia and other biomedical applications.

O câncer é uma das maiores causas de mortalidade no Brasil e no mundo, com potencial de crescimento nas próximas décadas. Um tipo de tratamento promissor é a hipertermia magnética, procedimento no qual as células tumorais morrem pelo efeito do calor gerado por partículas magnéticas após a aplicação de campo magnético alternado em frequências adequadas. Tais partículas também são capazes de atuar como agentes de contraste para imageamento por ressonância magnética, um poderoso método de diagnóstico para identificação de células neoplásicas, formando a combinação conhecida como theranostics (terapia e diagnóstico). Neste trabalho foram sintetizadas nanopartículas de óxido de ferro por método de coprecipitação com posterior encapsulação por técnica de nano spray drying, visando sua aplicação no tratamento de câncer por hipertermia e como agente de contraste para imageamento por ressonância magnética. Para a encapsulação foram utilizadas matrizes poliméricas de Maltodextrina com Polissorbato 80, Pluronic F68, Eudragit® S100 e PCL com Pluronic F68, escolhidos com o intuito de formar partículas que dispersem bem em meio aquoso e que consigam atingir alvo tumoral após administração no corpo do paciente. Parâmetros de secagem pelo equipamento Nano Spray Dryer, como temperatura, solvente e concentração de reagentes, foram avaliados. As partículas formadas foram caracterizadas por Microscopia Eletrônica de Varredura, Difração de Raios-X, Análise Termogravimétrica, Espalhamento de Luz Dinâmico, Espectroscopia de Infravermelho, magnetismo quanto a magnetização de saturação e temperatura, citotoxicidade e potencial de aquecimento. Tais procedimentos indicaram que o método de coprecipitação produziu nanopartículas de magnetita de tamanho em torno 20 nm, superparamagnéticas a temperatura ambiente, sem potencial citotóxico. A técnica de nano spray drying foi eficiente para a formação de partículas com tamanho em torno de 1 &#956m, também superparamagnéticas, biocompatíveis e com propriedades magnéticas adequadas e para aplicações pretendidas. Destaca-se a amostra com Pluronic, OF-10/15-1P, que apresentou magnetização de saturação de 68,7 emu/g e interação específica com células tumorais. / Cancer is one of the greatest causes of mortality in Brazil and in the world, with growing potential for the next decades. A promising treatment alternative is magnetic hyperthermia, in which tumor cells die by the heat generated by magnetic nanoparticles after application of an alternate magnetic field in adequate frequencies. Such particles are also capable of acting as contrast agents for magnetic resonance imaging, a powerful method of diagnosis for the identification of neoplasic cells, which characterizes the combination of properties known as theranostics (therapy and diagnosis). In this work, iron oxide nanoparticles were synthesized by coprecipitation method with subsequent encapsulation by nano spray drying technique, aiming their application on cancer treatment by hyperthermia and on magnetic resonance imaging as a contrast agent. Polymeric matrices of Maltodextrin with Polysorbate 80, Pluronic F68, Eudragit® S100 and PCL with Pluronic F68 were employed for encapsulation, chosen carefully to create particles that disperse well in aqueous media and that are able to address the tumoral target after administration into the patient\'s body. Drying parameters of the Nano Spray Dryer equipment, such as temperature, dispersing medium and reagent concentrations, were evaluated. The generated particles were characterized by Scanning Electron Microscopy, X-Ray Diffraction, Thermogravimetric Analysis, Dynamic Light Scattering, Infrared Spectroscopy, by magnetism in matters of applied magnetic field and temperature, cytotoxic potential and heating potential. Such methods indicated that the coprecipitation method was able to produce magnetite nanoparticles with size of approximately 20 nm, superparamagnetic at room temperature and with no cytotoxic potential. The nano spray drying technique was efficient to produce particles with size of around 1 &#956m, biocompatible, superparamagnetic and with adequate magnetic properties for the intended applications. The sample OF-10/15-1P stands out with a saturation magnetization of 68.7 emu/g and presenting specific interactions with the tumour cells.

Em virtude da grande atenção que os nanomateriais magnéticos recebem atualmente, cientistas de diversas áreas (química, física, engenharia e medicina) vêm estudando as propriedades e as aplicações de nanopartículas magnéticas, gerando uma grande demanda por materiais de alta qualidade. As propriedades dos nanomateriais magnéticos são fortemente dependentes de suas propriedades intrínsecas (p. ex., composição, cristalinidade, tamanho e forma) e das interações entre as partículas, portanto sofrendo grande influencia do método de síntese aplicado. Várias técnicas para produção de nanomateriais magnéticos são conhecidas, porém muitas delas geram materiais com baixa qualidade no que diz respeito a tamanho médio e faixa de distribuição de tamanhos nas amostras. O presente trabalho teve por objetivo estudar a síntese de nanopartículas de magnetita (Fe3O4) por decomposição térmica do acetilacetonato de ferro (III), um método já conhecido e que se destaca pela alta qualidade de amostras (elevado controle no tamanho, estreita distribuição de tamanhos e forma bem definida), porém de alto custo. Estudamos a influência dos aditivos normalmente empregados no meio reacional no controle da morfologia, tamanho e polidispesão das amostras preparadas e sugerimos outros reagentes (monoóis, dióis e polióis) em busca de novas condições de síntese de nanopartículas magnéticas com morfologia e tamanho controlados. Do ponto de vista prático, reduzimos o custo de produção de nanomateriais magnéticos de alta qualidade pela utilização de aditivos mais baratos e de fácil obtenção no mercado. Os diferentes aditivos propostos modificaram as propriedades magnéticas ligadas às interações dipolares entre as partículas magnéticas. A influência dos aditivos foi testada em crescimentos sucessivos usando partículas de magnetita já formadas como sementes. O perfil de crescimento se mostrou diferente em função dos reagentes empregados e as amostras tiveram suas interações hiperfinas medidas para avaliar a relação entre o tamanho e aumento da cristalinidade das partículas formadas. O revestimento das partículas de magnetita com ouro foi estudado buscando aumentar a biocompatibilidade e proteger os núcleos magnéticos, porém as estruturas core-shell obtidas não apresentaram comportamento superparamagnético. Os estudos das interações hiperfinas mostraram perda da cristalinidade após o revestimento com ouro. As partículas de magnetita foram aplicadas para produzir calor através de hipertermia magnética, sendo que a interação entre as partículas se mostrou fundamental para o aumento do calor gerado. Outra aplicação biomédica testada foi o uso das partículas de magnetita como contraste para imagem por ressonância magnética nuclear. Nossas amostras mostraram desempenho semelhante às partículas disponíveis no mercado a alto custo / Magnetic nanomaterials have received a great deal of attention from scientists of various research fields (chemistry, physics, engineering and medicine) that have been studying the properties and applications of magnetic nanoparticles, generating a great demand for high quality materials. The magnetic properties of nanomaterials are strongly dependent on their intrinsic properties (eg., composition, crystallinity, size and shape) and the interactions between particles, therefore are influenced by the method of synthesis applied. Various techniques for the production of nanomarerials are known, but many of them produce poor quality materials, regarding to the average size, broad size distribution range and variable shape. The present work aimed to study the synthesis of magnetite nanoparticles (Fe3O4) by thermal decomposition of iron (III) acetylacetonate, a method already known for delivering high quality samples (high control on the size and narrow size distribution ), but at high cost. We studied the influence of additives normally used in the reaction medium to control the morphology, size and polydispersion and suggested other reagents (monols, diols and polyols) in the search for new conditions to synthesize magnetic nanoparticles with controlled size and morphology. From a practical viewpoint, we have reduced cost of producing high-quality magnetic nanoparticles using cheaper additives available on the market. The different additives used in the synthetic protocol modified the magnetic properties which are related to dipolar interactions between magnetic particles. The influence of additives was tested in successive growth using magnetite particles previously formed as seeds. The growth profile showed to be different depending on the additives used and the samples had their hyperfine interactions measured to estimate the relationship between the size increasing and the crystallinity of the particles formed. The coating of the magnetite particles with gold was studied in order to increase the biocompatibility and to protect the magnetic core. In this case, the core-shell structure lost the superparamagnetic behavior. Studies of hyperfine interactions showed the loss of crystallinity after coating the nanoparticles with gold. The synthesized particles were used to produce heat by magnetic hyperthermia, where the interaction between the particles proved to be crucial to increase the generated heat. Another biomedical application tested was the use of magnetite particles as contrast agent for magnetic resonance imaging. Our samples showed similar performance to the commercially available particles at high cost.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / Os mÃtodos tradicionais de tratamento do cÃncer, como a quimioterapia e a radioterapia, embora sejam eficazes em vÃrios tipos de tumores, encontram freqÃentemente populaÃÃes de cÃlulas neoplÃsicas resistentes, alÃm de apresentarem uma baixa margem de seguranÃa para os pacientes. A utilizaÃÃo da hipertermia associada à quimioterapia e/ou radioterapia jà se encontra fartamente relatada como vantajosa na literatura especializada, principalmente em pacientes portadores de cÃncer em estÃdio avanÃado, submetidos previamente aos mÃtodos clÃssicos de tratamento. A aplicaÃÃo de calor nos tecidos atravÃs de ultrassom contÃnuo torna mais Ãgil Ãste procedimento e com eficÃcia comprovada. O uso dos antiangiogÃnicos tambÃm vem sendo relatado como eficaz na literatura especializada e atualmente, a lista destas substÃncias vem aumentando consideravelmente. O estudo da aÃÃo da hipertermia associada a alguns agentes antiangiogÃnicos tem sido sugerida uma vez que os vasos tumorais ao encontrarem-se dilatados, nÃo promoverÃo a diminuiÃÃo da temperatura no tecido tumoral e, consequentemente, os efeitos desta associaÃÃo serÃo mais intensos do que no tecido normal devendo contribuir para a morte celular. Objetiva-se neste trabalho, avaliar o efeito antitumoral e antiangiogÃnico da hipertermia induzida por US isolada e combinada com etoricoxibe e pegaptanibe,no carcinossarcoma de Walker 256 implantado na tela subcutÃnea do dorso de ratos por meio de utilizaÃÃo do modelo experimental de hipertermoterapia por US assim como o estudo dos efeitos da hipertermia por US isolada e em combinaÃÃo com etoricoxibe e pegaptanibe,na angiogÃnese tumoral.O mÃtodo utilizado para o estudo teve inÃcio com o implante de cÃlulas de tumor de Walker 256 no dorso de ratos Wistar machos. Os animais foram tratados com hipertermia aplicada atravÃs de aparelho de ultrassom, mantida a nÃvel de 45o C durante cinco minutos no terceiro dia apÃs a inoculaÃÃo e tambÃm tratados com etoricoxibe e pegaptanibe por via oral e intraperitoneal respectivamente a partir do dia da inoculaÃÃo. Cada grupo de animais foi submetido a medidas do crescimento tumoral durante o perÃodo de 30 dias, assim como tambÃm à avaliaÃÃo da microdensidade vascular atravÃs de estudo mesoscÃpico fotogrÃfico, validado pelo estudo microscÃpico. A aplicaÃÃo do calor atravÃs de aparelho de ultrasom demonstrou eficiÃncia e agilidade A hipertermia, o etoricoxibe e o pegaptanibe, apresentaram capacidade antiangiogÃnica, expressada tanto pela curva de sobrevida, como pela avaliaÃÃo da microdensidade vascular. Particularmente, a hipertermia isoladamente apresentou um efeito antiangiogÃnico significativo tanto na curva de crescimento tumoral como na diminuiÃÃo da densidade microvascular. A associaÃÃo da hipertermia com o pegaptanibe, demonstrou uma eficiÃncia na diminuiÃÃo da densidade microvascular significativamente maior do que os demais grupos. O modelo de aplicaÃÃo de hipertermia gerada por um aparelho de ultrassom na modalidade contÃnua foi satisfatÃria, demonstrando ter sido efetiva tanto na diminuiÃÃo do crescimento tumoral, como na diminuiÃÃo da densidade microvascular. / The traditional methods of cancer treatment, like the chemotherapy and radiotherapy, even though they are effective in many types of tumours, they find frequently resistant neoplasic cellsâ population, beyond presenting a low security margin to the patients. The hyperthermia use associated to the chemotherapy and radiotherapy are plenty mentioned as profitable in the specialist literature, especially in patients with cancer in advanced stage, submitted previously to the classic methods of the treatment. The tissuesâ heat insertion through the continuous ultrasound becomes the procedure faster and with proved efficacy. The antiangiogenic use also is being related like effective in the specialist literature and, at this moment, the substancesâ list has grown vastly. The study of the hyperthermia action associated to antiangiogenic agents has been suggested, once the tumour vessels are dilated, would not promote the temperature reduction in the tumour vessels and, therefore, the effects of this association would be more intense than in the normal tissue, what might contribute to the death cell. The study objective is to evaluate the antitumor and antiangiogenic effect of the hyperthermia induced by isolated ultrasound and combined with etoricoxibe and pegaptanibe in the 256 Walker carcinossarcoma implanted in the subcutaneous back screen of mouse by using the hyperthermia experimental model by ultrasound, like the hyperthermia effects study by isolated ultrasound and linked with etoricoxibe and pegaptanibe, in the tumour angiogenesis. The method used describes the insertion of 256 Walker Tumour cells in the back of male Wistar mouse. The animals were treated with hyperthermia applied through the ultrasound equipment, kept to a 45 C level during five minutes in the third day after the inoculation and also treated with etoricoxibe and pegaptanibe by oral and intraperitoneal respectively since the inoculation day. Each animal group was submitted to a tumour growth measurement during a period of 30 days, as well as also a vascular microdensity evaluation through a photographic mesoscopic study, validated by the microscopic study. The heat application through the ultrasound equipment demonstrated efficiency and agility. The hyperthermia, the etoricoxibe and the pegaptanibe showed antiangiogenic capacity, expressed by the over life curve, and also by the vascular microdensity evaluation. Particularly, the isolated hyperthermia showed a significative antiangiogenic effect in the tumour growth curve and also in the decreasing of the micro vascular density. The association between the hyperthermia and the pegaptanibe demonstrated a greater efficiency in the reducing of the micro vascular density than the other groups. The hyperthermia application model generated by the ultrasound equipment in the continuous modality was satisfactory, demonstrating by being effective as much in the reducing of the tumour growth as in the decreasing of the micro vascular density.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Seizures have important consequences in terms of mortality and quality of life of the affected population, being a risk factor for the development of cognitive and behavioral abnormalities. Considering the promising pharmacological properties of molecules containing selenium, in article 1, we evaluated the anticonvulsant action of 1-(2,5-diphenylselenophen-3-yl)-3-methylpent-1-yn-3-ol, generically called 3-alkynyl selenophene (3-ASP) against seizures induced by pilocarpine (PC), pentylenetetrazole (PTZ) and kainate (KA) in 21-days-old rats. Animals were pre-treated with 3-ASP (10, 25 or 50 mg/kg; per oral, p.o.) or vehicle, 30 minutes before of intraperitoneally administration of PC (400 mg/kg), PTZ (80 mg/kg) or KA (45 mg/kg). 3-ASP pre-treatment (50 mg/kg) abolished seizures and the death induced by PC administration. 3-ASP (50 mg/kg) increased the latency to the first convulsive episode, as well as decreased the mortality and incidence of seizures caused by PTZ and KA. In article 1, the antioxidant activity of 3-ASP (10, 25 or 50 mg/kg; p.o.) against the oxidative stress induced by PC (400 mg/kg, i.p.) in 21-days-old rats was evaluated. Our results demonstrated that 3-ASP pre-treatment was effective in protecting against the inhibition of cerebral activity of superoxide dismutase, decreased ascorbic acid levels, stimulation of catalase activity and increase of reactive species levels caused by PC. Additionally, 3-ASP protected against the inhibition of acetylcholinesterase and Na+, K+-ATPase activities resulting from convulsions induced by PC. The involvement of glutamatergic and GABAergic systems in the anticonvulsant action of 3-ASP was investigated (Articles 1 and 2). The combination of sub-effective doses of 3-ASP (10 mg/kg, p.o.) and diazepam (GABA agonist; 0,5 mg/kg, i.p.), 5S,10R-(+)-5-methyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate (MK-801, a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist; 0.1mg/kg, i.p.) or 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX, a non-NMDA receptor antagonist; 5 mg/kg, i.p.) was effective in increasing the latency to the first convulsive episode, as well as, in decreasing the incidence of convulsions induced by PC. On the other hand, the combination of 3-ASP and 2-methyl-6-phenylethynyl pyridine hydrochloride (MPEP, an antagonist of metabotropic glutamate receptor mGluR5; 0,5 mg/kg, i.p.) did not protect against convulsions. The oral administration of 3-ASP (50 mg/kg) caused an inhibition of 64% and 58% of GABA uptake in the cortex and hippocampus, respectively. However, no change in glutamate uptake after 3-ASP administration (50 mg/kg) was found. Additionally, in article 2, we investigated the possible interaction between sub-effective doses of 3-ASP and GABA uptake or GABA transaminase (GABA-T) inhibitors against PC-induced seizures in 21-days-old rats. To this, sub-effective doses of 3-ASP (10 mg/kg; p.o.) and DL-2,4-diamino-n-butyric acid hydrochloride (DABA, an inhibitor of GABA uptake; 2 mg/kg; i.p.) or aminooxyacetic acid hemihydrochloride (AOAA; a GABA-T inhibitor; 10 mg/kg, i.p.) were co-administrated in 21-days-old rats before of PC administration (400 mg/kg). The treatment with 3-ASP and DABA abolished the PC-induced seizures. Similar results were found when sub-effective doses of 3-ASP and AOAA were administrated in 21-days-old rats. Finally, in the article 3 we investigated the effect of 3-ASP or diazepam against convulsions, the increased susceptibility to the development of seizures and long term memory impairment resulting from febrile seizures induced by hyperthermia. 21-Days-old rats were pre-treated with 3-ASP (25, 50 or 100 mg/kg; p.o), diazepam (1 or 5 mg/kg; i.p.) or vehicle. After the treatment, animals were exposed to a stream of heated air to approximately 41°C. Thirty days after the exposure to hyperthermia, the susceptibility to the development of seizures and long term memory impairment were evaluated. We verified that the pre-treatment with 3-ASP or diazepam did not protect against stereotyped behavior, facial automatisms and body flexion induced by hyperthermia. The protective effect of 3-ASP (100 mg/kg) against the increased susceptibility to the development of seizures and long term memory impairment resulting from febrile seizures induced by hyperthermia was demonstrated. Diazepam (1 or 5 mg/kg) did not protect against long term memory impairment caused by febrile seizures. In addition, diazepam (1 mg/kg) treatment caused a significant cognitive impairment in animals kept at room temperature. These results suggest that 3-ASP had anticonvulsant action in 21-days-old rats and that this action appears to be mediated by glutamatergic and GABAergic systems. In addition, the anticonvulsant action of 3-ASP seems to be associated with its antioxidant activity. Finally, 3-ASP can represent an important tool to protect against increased susceptibility to seizures and cognitive impairment resulting from febrile seizures. / As convulsões têm conseqüências importantes em termos de mortalidade e qualidade de vida da população afetada, sendo um fator de risco para o desenvolvimento de alterações cognitivas e anormalidades comportamentais. Tendo em vista as promissoras propriedades farmacológicas das moléculas contendo selênio, no artigo 1 avaliamos a ação anticonvulsivante do (1-(2,5-difenilselenofeno-3-il)-3-metilpent-1-in-3-ol, que foi genericamente denominado de 3-alquinil selenofeno (3-ASP) frente as convulsões induzidas por pilocarpina (PC), pentilenotetrazole (PTZ) e cainato (KA) em ratos de 21 dias de vida. Os animais foram pré-tratados com 3-ASP (10, 25 ou 50 mg/kg; per oral, p.o.) ou veículo, 30 minutos antes da administração intraperitoneal (i.p.) de PC (400 mg/kg), PTZ (80 mg/kg) ou KA (45 mg/kg). Verificamos que o pré-tratamento com 3-ASP (50 mg/kg) aboliu as convulsões e a morte induzidas pela administração de PC. O 3-ASP (50 mg/kg) aumentou a latência para o primeiro episódio convulsivo, bem como, diminuiu a mortalidade e a incidência das convulsões causadas por PTZ e KA. Ainda no artigo 1, consideramos importante o estudo da ação antioxidante do 3-ASP (10, 25 e 50 mg/kg; p.o.) frente ao estresse oxidativo induzido pela PC (400 mg/kg, i.p.) em ratos de 21 dias de vida. Os resultados demonstraram que o pré-tratamento com 3-ASP mostrou-se eficaz na proteção contra a inibição da atividade cerebral da superóxido dismutase, diminuição dos níveis de ácido ascórbico, estimulação da atividade da catalase e aumento dos níveis de espécies reativas causadas pela PC. Adicionalmente, o 3-ASP protegeu contra a inibição da atividade da acetilcolinesterase e da Na+,K+-ATPase resultantes das convulsões induzidas pela PC. Em um segundo momento, o envolvimento dos sistemas glutamatérgico e GABAérgico na ação anticonvulsivante do 3-ASP foi verificado (Artigos 1 e 2). A combinação de doses sub-efetivas de 3-ASP (10 mg/kg, p.o.) e diazepam (agonista GABAérgico; 0,5 mg/kg, i.p.), 5S,10R (+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno -5,10- imina maleato (MK-801; antagonista não-competitivo do receptor NMDA; 0.1mg/kg, i.p.) ou 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona (DNQX; antagonista de receptores não-NMDA; 5 mg/kg, i.p.) aumentou a latência para o primeiro episódio convulsivo, bem como diminuiu a incidência de convulsões induzidas pela PC. Por outro lado, a combinação de 3-ASP e 2-metil-6-feniletinil piridina hidroclorada (MPEP; antagonista do receptor glutamatérgico metabotrópico do tipo 5; 0,5 mg/kg, i.p.) não apresentou efeito protetor contra os episódios convulsivos. A administração oral de 3-ASP (50 mg/kg) causou uma inibição de 64% e 58% da captação de GABA no córtex e no hipocampo, respectivamente. Entretanto, nenhuma alteração na captação de glutamato após a administração de 3-ASP (50 mg/kg) foi observada. Adicionalmente, no artigo 2 investigamos a possível interação entre doses sub-efetivas de 3-ASP e inibidores da captação de GABA ou da GABA transaminase (GABA-T) frente às convulsões induzidas por PC em ratos de 21 dias de vida. Para isto, doses sub-efetivas de 3-ASP (10 mg/kg; p.o.) e ácido DL-2,4-diamino-n-butírico hidroclorado (DABA - um inibidor da captação de GABA; 2 mg/kg; i.p.) ou ácido aminooxiacético hemihidroclorado (AOAA um inibidor da GABA-T; 10 mg/kg, i.p.) foram co-administrados em ratos de 21 dias de vida antes da administração de PC (400 mg/kg; i.p.). A presença de episódios convulsivos foi avaliada. Verificamos que o tratamento com o 3-ASP e DABA aboliu as convulsões induzidas por PC, corroborando com nossos resultados neuroquímicos. O mesmo foi observado quando foram administradas doses sub-efetivas de 3-ASP e AOAA. Por fim, no artigo 3 investigamos o efeito do 3-ASP ou diazepam frente as convulsões, aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo resultantes da convulsão febril induzida pela hipertermia. Os ratos de 21 dias de vida foram pré-tratados com 3-ASP (25, 50 ou 100 mg/kg; p.o), diazepam (1 ou 5 mg/kg; i.p.) ou veículo. Após o pré-tratamento, os animais foram expostos a uma temperatura de 41°C. Trinta dias após a exposição à hipertermia, avaliamos o aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo. Verificamos que o pré-tratamento com 3-ASP ou diazepam não foi capaz de proteger contra o comportamento estereotipado, automatismos faciais e flexão corporal induzidos pela hipertermia. O efeito protetor do 3-ASP (100 mg/kg) contra o aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo resultantes da convulsão febril induzida pela hipertermia foi verificado. O diazepam (1 ou 5 mg/kg) não protegeu contra o prejuízo na memória a longo prazo causado pela convulsão febril. Além disso, o tratamento com diazepam (1 mg/kg) nos animais mantidos a temperatura ambiente causou um significativo prejuízo cognitivo. Estes resultados sugerem que o 3-ASP apresenta ação anticonvulsivante em ratos de 21 dias de vida e que essa ação parece ser mediada pelos sistemas glutamatérgico e GABAérgico. Além disso, a ação anticonvulsivante do 3-ASP parece estar associada à sua atividade antioxidante. Por fim, o 3-ASP pode representar uma importante ferramenta para a proteção contra o aumento à susceptibilidade às convulsões e o prejuízo cognitivo resultantes das convulsões febris.

Em virtude da grande atenção que os nanomateriais magnéticos recebem atualmente, cientistas de diversas áreas (química, física, engenharia e medicina) vêm estudando as propriedades e as aplicações de nanopartículas magnéticas, gerando uma grande demanda por materiais de alta qualidade. As propriedades dos nanomateriais magnéticos são fortemente dependentes de suas propriedades intrínsecas (p. ex., composição, cristalinidade, tamanho e forma) e das interações entre as partículas, portanto sofrendo grande influencia do método de síntese aplicado. Várias técnicas para produção de nanomateriais magnéticos são conhecidas, porém muitas delas geram materiais com baixa qualidade no que diz respeito a tamanho médio e faixa de distribuição de tamanhos nas amostras. O presente trabalho teve por objetivo estudar a síntese de nanopartículas de magnetita (Fe3O4) por decomposição térmica do acetilacetonato de ferro (III), um método já conhecido e que se destaca pela alta qualidade de amostras (elevado controle no tamanho, estreita distribuição de tamanhos e forma bem definida), porém de alto custo. Estudamos a influência dos aditivos normalmente empregados no meio reacional no controle da morfologia, tamanho e polidispesão das amostras preparadas e sugerimos outros reagentes (monoóis, dióis e polióis) em busca de novas condições de síntese de nanopartículas magnéticas com morfologia e tamanho controlados. Do ponto de vista prático, reduzimos o custo de produção de nanomateriais magnéticos de alta qualidade pela utilização de aditivos mais baratos e de fácil obtenção no mercado. Os diferentes aditivos propostos modificaram as propriedades magnéticas ligadas às interações dipolares entre as partículas magnéticas. A influência dos aditivos foi testada em crescimentos sucessivos usando partículas de magnetita já formadas como sementes. O perfil de crescimento se mostrou diferente em função dos reagentes empregados e as amostras tiveram suas interações hiperfinas medidas para avaliar a relação entre o tamanho e aumento da cristalinidade das partículas formadas. O revestimento das partículas de magnetita com ouro foi estudado buscando aumentar a biocompatibilidade e proteger os núcleos magnéticos, porém as estruturas core-shell obtidas não apresentaram comportamento superparamagnético. Os estudos das interações hiperfinas mostraram perda da cristalinidade após o revestimento com ouro. As partículas de magnetita foram aplicadas para produzir calor através de hipertermia magnética, sendo que a interação entre as partículas se mostrou fundamental para o aumento do calor gerado. Outra aplicação biomédica testada foi o uso das partículas de magnetita como contraste para imagem por ressonância magnética nuclear. Nossas amostras mostraram desempenho semelhante às partículas disponíveis no mercado a alto custo / Magnetic nanomaterials have received a great deal of attention from scientists of various research fields (chemistry, physics, engineering and medicine) that have been studying the properties and applications of magnetic nanoparticles, generating a great demand for high quality materials. The magnetic properties of nanomaterials are strongly dependent on their intrinsic properties (eg., composition, crystallinity, size and shape) and the interactions between particles, therefore are influenced by the method of synthesis applied. Various techniques for the production of nanomarerials are known, but many of them produce poor quality materials, regarding to the average size, broad size distribution range and variable shape. The present work aimed to study the synthesis of magnetite nanoparticles (Fe3O4) by thermal decomposition of iron (III) acetylacetonate, a method already known for delivering high quality samples (high control on the size and narrow size distribution ), but at high cost. We studied the influence of additives normally used in the reaction medium to control the morphology, size and polydispersion and suggested other reagents (monols, diols and polyols) in the search for new conditions to synthesize magnetic nanoparticles with controlled size and morphology. From a practical viewpoint, we have reduced cost of producing high-quality magnetic nanoparticles using cheaper additives available on the market. The different additives used in the synthetic protocol modified the magnetic properties which are related to dipolar interactions between magnetic particles. The influence of additives was tested in successive growth using magnetite particles previously formed as seeds. The growth profile showed to be different depending on the additives used and the samples had their hyperfine interactions measured to estimate the relationship between the size increasing and the crystallinity of the particles formed. The coating of the magnetite particles with gold was studied in order to increase the biocompatibility and to protect the magnetic core. In this case, the core-shell structure lost the superparamagnetic behavior. Studies of hyperfine interactions showed the loss of crystallinity after coating the nanoparticles with gold. The synthesized particles were used to produce heat by magnetic hyperthermia, where the interaction between the particles proved to be crucial to increase the generated heat. Another biomedical application tested was the use of magnetite particles as contrast agent for magnetic resonance imaging. Our samples showed similar performance to the commercially available particles at high cost.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: As drogas quimioterÃpicas convencionais nÃo tÃm obtido sucesso no tratamento do cÃncer gÃstrico. O paclitaxel (TaxolÂ) mostrou ser efetivo no tratamento dos cÃnceres de ovÃrio, mama e pulmÃo. O 5-fluorouracil (5-FU) tem apresentado resultados promissores no tratamento do cÃncer de cÃlon. O Ãcido folÃnico (LeucovorinÂ) potencializa a citotoxicidade do 5-fluorouracil. Estudos desen-volvidos no JapÃo, Estados Unidos e Europa vÃm sugerindo o uso de quimioterapia associada à hiper-termia no controle da doenÃa localmente avanÃada. Objetivos: Avaliar a influÃncia do paclitaxel, 5-fluorouracil e 5-fluorouracil mais Ãcido folÃnico, isolados e associados à hipertermia, na sobrevida de ratos com tumor de Walker 256 implantados no estÃmago, e observar o comportamento do tumor de Walker 256 original implantado em estÃmagos de rato sem tratamento e submetidos aos tratamentos quimioterÃpicos propostos, associados à hipertermia. MÃtodos: Implantou-se o tumor de Walker 256 na mucosa gÃstrica de rato no 3o, 7o, e 10o dias de inoculaÃÃo do tumor. Os animais foram tratados com paclitaxel, 5-fluorouracil e 5-fluorouracil mais Ãcido folÃnico, isolados e associados à hipertermia. Foram administrados paclitaxel na dose de 25 mg/m2, 5-fluorouracil na dose de 130 mg/m2 e Ãcido folÃnico na dose de 7 mg/m2. A Hipertermia de Corpo Inteiro foi iniciada 2 horas apÃs a administraÃÃo dos quimioterÃpicos, tendo duraÃÃo de 1 hora. Resultados: Os animais inoculados com tumor apresentaram uma sobrevida de 13,25  0,53. Os animais tratados com Paclitaxel isolado apresentaram sobrevida de 28,61  0,82; 20,92  1,77 e 20,07  0,60 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles trata-dos com Paclitaxel + hipertermia apresentaram sobrevida de 19,17  1,20; 22,54  1,47 e 17,92  1,06 nos mesmos perÃodos. Os animais tratados com 5-fluorouracil isolado apresentaram sobrevida de 16,16  0,52; 15,57  0,57 e 17,94  0,46 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles tratados com 5-fluorouracil + hipertermia apresentaram sobrevida de 14,45  0,36; 16,36  0,81 e 18,37  1,86 nos mesmos perÃodos. Os animais tratados com 5-fluorouracil + Ãcido folÃnico apresentaram sobrevida de 14,89  0,71; 16,56  0,91 e 16,11  0,67 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles tratados com 5-fluorouracil + Ãcido folÃnico + hipertermia apresentaram sobrevida de 17,60  1,22; Â15,42  0,31 e 15,45  0,39 nos mesmos perÃodos. ConclusÃes: O tumor experimental de Walker 256 à um tumor de pequenas cÃlulas. A hipertermia associada à quimioterapia, com paclitaxel, 5-fluorouracil, 5-fluorouracil mais Ãcido folÃnico como tratamento do tumor de Walker experimental implantado nos estÃmagos de rato Wistar, nÃo melhorou a sobrevida. / Introduction: The conventional chemotherapy drugs have not obtained success on the treatment of gastric cancer. The paclitaxel (TaxolÂ) showed to be effective on treating lung, breast and ovarian cancer. The 5-fluorouracil (5-FU) has shown promising results on the treatment of colon cancer. The folinic acid (LeucovorinÂ) reinforces the 5-FU cytotoxicity. Studies developed in Japan, United States and Europe suggest the use of chemotherapy associated with hyperthermia on the control of locally advanced disease. Objectives: Evaluate the influence of paclitaxel, 5-fluorouracil and 5-fluorouracil plus folinic acid, isolated and associated with hyperthermia, on the survival of rats with Walker 256 tumor implanted on their stomach, and observe the behavior of the original Walker 256 tumor implanted in the stomach of rats with no treatment and with the proposed chemotherapy treatments associated with hyperthermia. Methods: The Walker 256 tu-mor was implanted on the mucous layer of the rat stomach on the 3rd, 7th and 10th day after inoculation. The animals were treated with paclitaxel, 5-fluorouracil and 5-fluorourcil plus folinic acid isolated and associated with hyperthermia. Paclitaxel 25 mg/m2, 5-fluorouracil 130 mg/m2 and folinic acid 7 mg/m2 were used. The Whole-Body Hyperthermia was initiated 2 hours after the administration of the chemotherapic drugs, with 1 hour of duration. Results: The animals in-oculated with tumor showed a survival of 13.25  0.53. The animals treated with Paclitaxel isolated showed a survival of 28.61  0.82; 20.92  1.77 and 20.07  0.60 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with Paclitaxel + hyperthermia showed a survival of 19.17  1.20; 22.54  1.47 and 17.92  1.06 in the same periods. The animals treated with 5-fluorouracil isolated showed a survival of 16.16  0.52; 15.57  0.57 and 17.94  0.46 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with 5-fluorouracil + hyperthermia showed a survival of 14.45  0.36; 16.36  0.81 and 18.37  1.86 in the same periods. The animals treated with 5-fluorouracil + folinic acid showed a survival of 14.89  0.71; 16.56  0.91 and 16.11  0.67 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with 5-fluorouracil + folinic acid + hyperthermia showed a survival of 17.60  1.22; 15.42  0.31 and 15.45  0.39 in the same periods. Conclusions: The Walker 256 is a small cell tumor. The hyperthermia associated with chemotherapy using pacli-taxel, 5-fluorouracil and 5-fluorouracil plus folinic acid as treatment of Walker experimental tu-mor implanted in Wistar rat stomachs do not improved the survival.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2017-03-03T10:47:21Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Ailton Antônio de Sousa Júnior - 2015.pdf: 8825071 bytes, checksum: 2c6c25961d11096534c7e36baa42c260 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-03-03T11:52:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Ailton Antônio de Sousa Júnior - 2015.pdf: 8825071 bytes, checksum: 2c6c25961d11096534c7e36baa42c260 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-03T11:52:36Z (GMT). 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We evaluate four MnFe2O4-Au heterostructures synthesis protocols. On Protocol 1, we use part of the energy of a laser beam (808 nm, 800 mW) to promote the nucleation of Au NPs at the surface of previously synthesized MnFe2O4 NPs covered by DMSA (dimercaptosuccinic acid). On Protocol 2, we use part of the energy of an alternating magnetic field (333,8 kHz, 17 mT) to promote this nucleation. We also perform an analysis of the influence of MnFe2O4 NPs covering layer, by comparing the ionic surfactants DMSA and sodium citrate. On Protocols 3 and 4, both the magnetic cores (MnFe2O4 NPs) and the metalic cores (Au NPs) are previously synthesized. Therefore, three Au NPs synthesis methods are evaluated. On Protocol 3, we promote the coupling between Au NPs and MnFe2O4-DMSA NPs using part of the energy from the same laser beam used on Protocol 1. On Protocol 4, we promote the coupling between cysteine-covered Au NPs and lysine-covered MnFe2O4 NPs via peptidic reaction between these two aminoacids. Finally, we conduct a comparative analysis between magnetic and photothermal hyperthermia, proposing a method for the determination of the optical SLP (Specific Loss Power). Moreover, we submit some of our samples to CT imaging. Protocol 1 is the best one in terms of covering the magnetic core by Au NPs. Protocol 2 allows the nucleation of Au NPs with diameters greater than the ones obtained via Protocol 1. Protocols 3 and 4 offer nanostructures with better potential with respect to their use as contrast agents in CT. However, the final yield of all four protocols is very low. Comparing magnetic and photothermal hyperthermia, we verify that the optical SLP is two to three orders of magnitude greater than the magnetic SLP under the assessed conditions, what suggests that protocols using laser beams have more energy available for the nucleation/coupling of Au NPs at the surface of MnFe2O4 NPs than those using alternating magnetic fields or simple heating on hot plate. / Este trabalho tem por objetivo sintetizar e caracterizar heteroestruturas compostas por nanopartículas de ferrita de manganês (NPs de MnFe2O4) e nanopartículas de ouro (NPs de Au), capazes de: 1) responder à aplicação de um campo magnético alternado, podendo ser utilizadas no diagnóstico de cânceres enquanto agentes de contraste no imagiamento por ressonância magnética, bem como em seu tratamento via hipertermia magnética; 2) responder à aplicação de radiação eletromagnética, podendo ser utilizadas no diagnóstico de cânceres como agentes de contraste no imagiamento por tomografia computadorizada de raios-X (CT), bem como em seu tratamento via hipertermia fototérmica. Nesse sentido, avaliamos quatro protocolos de síntese de heteroestruturas MnFe2O4-Au. No Protocolo 1, utilizamos parte da energia de um feixe de luz laser (808 nm, 800 mW) para promover a nucleação de NPs de Au à superfície de NPs de MnFe2O4 previamente sintetizadas, recobertas por DMSA (ácido dimercaptosuccínico). No Protocolo 2, utilizamos parte da energia de um campo magnético alternado (333,8 kHz, 17 mT) para promover essa nucleação. Fazemos também uma análise da influência da camada de cobertura das NPs de MnFe2O4, comparando os surfactantes iônicos DMSA e citrato de sódio.Nos Protocolos 3 e 4, tanto os núcleos magnéticos (NPs de MnFe2O4) quanto os núcleos metálicos (NPs de Au) são previamente sintetizados. Para tanto, três métodos de síntese de NPs de Au são avaliados. No Protocolo 3, promovemos o acoplamento de NPs de Au a NPs de MnFe2O4-DMSA utilizando parte da energia proveniente do mesmo feixe de luz laser utilizado no Protocolo 1. No Protocolo 4, promovemos o acoplamento de NPs de Au recobertas por moléculas cisteína a NPs de MnFe2O4 recobertas por moléculas de lisina via reações peptídicas entre esses dois aminoácidos. Finalmente, fazemos um estudo comparativo entre hipertermia magnética e hipertermia fototérmica, sugerindo um método para determinação do SLP (Specific Loss Power) óptico. Além disso, submetemos algumas de nossas amostras ao imagiamento por CT. O Protocolo 1 é o melhor do ponto de vista do recobrimento do núcleo magnético por NPs de Au. O Protocolo 2 permite a nucleação de NPs de Au com diâmetros superiores àqueles obtidos via Protocolo 1. Os Protocolos 3 e 4 oferecem nanoestruturas com melhor potencial quanto à sua utilização como agentes de contraste em CT. Entretanto, o rendimento de todos os protocolos avaliados é muito baixo. Na comparação entre hipertermia magnética e fototérmica, verificamos que o SLP óptico é de duas a três ordens de grandeza superior ao SLP magnético nas condições avaliadas, o que indica que protocolos que fazem uso de luz laser dispõem de mais energia para a nucleação/acoplamento de NPs de Au à superfície de NPs de MnFe2O4 do que aqueles que fazem uso de campos magnéticos alternados ou simples aquecimento em chapa térmica.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-04-27T17:01:46Z No. of bitstreams: 2 Tese - Luis Cesar Branquinho - 2014.pdf: 6091709 bytes, checksum: 2c59441af9866c02cd7a2cc3cc667b3e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-05-03T11:40:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Luis Cesar Branquinho - 2014.pdf: 6091709 bytes, checksum: 2c59441af9866c02cd7a2cc3cc667b3e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-03T11:40:46Z (GMT). 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This term in the free energy density allowed us to extract from the electron magnetic resonance technique (EMR) information about the mean chain size in the colloid. Further, this additional magnetic nanoparticle anisotropy term was used to develop an analytical theoretical model that takes into account the effect of the dipolar interaction between nanoparticles to SLP, considering the case where the magnetization responds linearly to the field (Linear Response Theory). Our calculations indicate that depending on the particle parameters, specially the anisotropy, the effect can be to enhance or decrease the heat generation. Moreover, we showed that increasing the chain size (number of particles in the chain) the optimal particle size for hyperthermia can decrease up to 30% in comparison with non-interacting particles. This result has several clinical implications, which allowed us to suggest some strategies for improving the therapeutic efficacy. In order to investigate experimentally the effect, two magnetic fluids, one containing spherical nanoparticles based on manganese ferrite (MnF-citrate) in the superparamagnetic regime, and another commercial one (BNF-starch) magnetite-based with a shape of a parallellepiped and blocked, were selected and deeply characterized. We found a decrease of SLP increasing the chain size for the MnF sample, while for BNF-starch no effect was found at the same experimental conditions. The decrease of SLP in the MnF sample, within the particle concentration range, was explained considering in the model not only the effect in the anisotropy but also by an increase in the damping factor parameter, a term correlated to spin-phonon interaction. Data obtained using EMR and Monte Carlo simulations corroborate our hypothesis. The absence of concentration effect for the BNF sample was attributed to the higher anisotropy value and to the probable influence of brownian relaxation. In addition, the same chain model was used to investigate the behavior of blocked nanoparticles of Stoner-Wohlfarth type. In this case, we demonstrate that the chain formation increases the magnetic hyperthermia, as found in magnetosomes. Finally, we showed that a fluctuation of the dipolar interaction field between particles in the chain, which does not destroy the symmetry of this term, shows a Vogel-Fulcher behaviour in the weak coupling regime. / Nanopartículas magnéticas são capazes de gerar calor quando submetidas a campo magnético alternado de amplitude e frequência adequadas. Este fenômeno é conhecido como magnetohipertermia e possui aplicações terapêuticas como, por exemplo, no tratamento de câncer. Em geral, os modelos teóricos que descrevem o fenômeno não levam em conta efeitos associados à interação partícula-partícula. Nesta tese investigamos o efeito da interação dipolar magnética na eficiência magnetotérmica (SLP) de nanopartículas magnéticas biocompatíveis. Primeiramente desenvolvemos um modelo de cadeia de nanopartículas magnéticas, aonde provamos que a interação entre partículas que formam uma cadeia linear equivalem a uma contribuição uniaxial a anisotropia. Essa contribuição à densidade de energia permitiu que obtivéssemos por meio da técnica de ressonância magnética eletrônica (RME) informações acerca do tamanho médio de aglomerado na suspensão coloidal. Posteriormente utilizamos esse termo adicional da anisotropia efetiva da nanopartícula para propor um modelo teórico analítico que leve em consideração o efeito de tal interação na eficiência de aquecimento de nanopartículas magnéticas em um fluido para o caso em que a magnetização das nanopartículas responde linearmente ao campo (Teoria da Resposta Linear). Nossos cálculos indicaram que, dependendo de parâmetros da nanopartícula, em particular da anisotropia, este efeito pode aumentar ou diminuir a geração de calor. Além disso, mostramos que o aumento do número de partículas formando cadeias lineares reduz o diâmetro ótimo para hipertermia em até 30% em relação ao valor esperado para partículas isoladas. Este resultado possui fortes implicações clínicas, e permitiu que sugeríssemos algumas estratégias para aumentar a eficiência terapêutica. No intuito de investigar experimentalmente este efeito, dois fluidos magnéticos, um contendo nanopartículas esféricas de ferrita de Mn (MnF-citrato) no regime superparamagnético e outra comercial (BNF-starch) à base de magnetita com forma de nanoparalelepípedos e contendo partículas bloqueadas, foram selecionados e amplamente caracterizados. Observamos uma diminuição no SLP com o aumento de partículas na cadeia para a amostra MnF-citrato, para todos os valores de campo, enquanto que para a amostra BNF-starch não percebemos alteração do SLP. O decréscimo do SLP da amostra MnF, na faixa de concentração investigada, foi explicado incluindo não apenas o efeito na anisotropia efetiva, mas também o aumento no valor do fator de amortecimento. Dados de RME e simulação de Monte Carlo corroboraram tal hipótese. A ausência de efeito para amostra BNF-starch foi atribuída à alta anisotropia e provável influência de relaxação browniana. Adicionalmente, o modelo de cadeia foi usado para explicar o comportamento de nanopartículas bloqueadas do tipo Stoner-Wohlfarth. Neste caso demonstramos que a formação de cadeias aumenta a hipertermia magnética, como verificado em magnetossomos. Finalmente, mostramos que uma flutuação no campo dipolar interpartículas na cadeia, que não destrua a simetria desta contribuição, fornece um comportamento do tipo Vogel-Fulcher no regime fracamente interagente.