Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-05-29T17:22:24Z No. of bitstreams: 2 Tese - Harley Fernandes Rodrigues - 2017.pdf: 14917308 bytes, checksum: 98bd396b4a6b5e7839b6b8ff0fd12102 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-05-30T10:44:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Harley Fernandes Rodrigues - 2017.pdf: 14917308 bytes, checksum: 98bd396b4a6b5e7839b6b8ff0fd12102 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-30T10:44:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Harley Fernandes Rodrigues - 2017.pdf: 14917308 bytes, checksum: 98bd396b4a6b5e7839b6b8ff0fd12102 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-04-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / In this thesis a methodology of real-time monitoring of magnetic hyperthermia (HM) in vivo was developed in the murine tumor model Sarcoma 180 using infrared thermography technique. Magnetic nanoparticles (NPM) consisted of Mn ferrites capable of generating heat at low magnetic field amplitude at the 300 kHz frequency within the safety limit determined by Atkinson. It has been shown that the apparent surface temperature value measured with the infrared camera underestimates the real skin temperature value of the mice if the camera objective does not form an angle 0 ° with the normal direction to the animal's skin in the region of interest on the tumor, with the error reaching more than 7.0 ° C (for 60 °). A new theoretical model to estimate the error in the temperature of curved surfaces was developed and proved valid even in the case where the surface temperature diverges significantly from the environment. Preclinical treatment results indicated a complete remission condition in animal that was submitted to 150 min of hyperthermia and other cases with partial remission, suggesting that biological response analyzes need to be done in a long time (> 60 days). Measurements of the intratumoral temperature monitored by three fiber-optic thermometers during the therapeutic procedure of HM with NPM indicated an inhomogeneous heat delivery within the tumor. Additionally, a new methodology for calculating the thermal dose (CEM43) evaluated at the surface, considering each pixel of the thermographic image as a thermometer in the tumor region, indicated that the value T10(t) of the temperature detected in vivo at the surface of the skin over subcutaneous tumors can report, with an error of the order of 5%, the mean intratumoral temperature value during the therapeutic procedure of HM. / Nesta tese foi desenvolvida uma metodologia de monitoramento em tempo real da hipertermia magnética (HM) in vivo no modelo tumoral murino Sarcoma 180 utilizando a técnica de termografia por infravermelho. As nanopartículas magnéticas (NPM) consistiam de ferritas de Mn capazes de gerar calor em baixa amplitude de campo magnético, na frequência de 300 kHz, dentro do limite de segurança determinado por Atkinson. Foi demonstrado que o valor da temperatura superficial aparente medido com a câmera de infravermelho subestima o valor da temperatura real da pele dos camundongos se a objetiva da câmera não formar um ângulo 0° com a direção normal à pele do animal na região de interesse sobre o tumor, podendo o erro chegar a mais do que 7,0 °C (para 60°). Um novo modelo teórico para estimar o erro na temperatura de superfícies curvas foi desenvolvido e se mostrou válido inclusive para o caso em que a temperatura superficial diverge significativamente da ambiente. Resultados pré-clínicos do tratamento indicaram uma situação de remissão completa em animal que passou por 150 min de hipertermia e outros casos com remissão parcial, sugerindo que análises de resposta biológica precisam ser feitas em longo tempo (> 60 dias). Medidas da temperatura intratumoral monitorada por três termômetros de fibra-óptica durante o procedimento terapêutico de HM com NPM indicaram uma entrega de calor não homogênea dentro do tumor. Adicionalmente, uma nova metodologia para o cálculo da dose térmica (CEM43) avaliada na superfície, considerando cada pixel da imagem termográfica como um termômetro na região do tumor, indicou que o valor de T10(t) da temperatura detectada in vivo na superfície da pele sobre tumores subcutâneos pode informar, com um erro da ordem de 5%, o valor da temperatura média intratumoral durante o procedimento terapêutico de HM.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-02-24T15:43:42Z No. of bitstreams: 1 ruyfreitasreis.pdf: 10496081 bytes, checksum: 05695a7e896bd684b83ab5850df95449 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-06T19:28:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ruyfreitasreis.pdf: 10496081 bytes, checksum: 05695a7e896bd684b83ab5850df95449 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-06T19:28:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ruyfreitasreis.pdf: 10496081 bytes, checksum: 05695a7e896bd684b83ab5850df95449 (MD5) Previous issue date: 2014-11-05 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este estudo tem como objetivo a modelagem numérica do tratamento de tumores sólidos com hipertermia utilizando nanopartículas magnéticas, considerando o modelo tridimensional de biotransferência de calor proposto por Pennes (1948). Foram comparadas duas diferentes possibilidades de perfusão sanguínea, a primeira constante e, a segunda, dependente da temperatura. O tecido é modelado com as camadas de pele, gordura e músculo, além do tumor. Para encontrar a solução aproximada do modelo foi aplicado o método das diferenças finitas (MDF) em um meio heterogêneo. Devido aos diferentes parâmetros de perfusão, foram obtidos sistemas de equações lineares (perfusão constante) e não lineares (perfusão dependente da temperatura). No domínio do tempo foram utilizados dois esquemas numéricos explícitos, o primeiro utilizando o método clássico de Euler e o segundo um algoritmo do tipo preditor-corretor adaptado dos métodos de integração generalizada da família-alpha trapezoidal. Uma vez que a execução de um modelo tridimensional demanda um alto custo computacional, foram empregados dois esquemas de paralelização do método numérico, o primeiro baseado na API de programação paralela OpenMP e o segundo com a plataforma CUDA. Os resultados experimentais mostraram que a paralelização em OpenMP obteve aceleração de até 39 vezes comparada com a versão serial, e, além disto, a versão em CUDA também foi eficiente, obtendo um ganho de 242 vezes, também comparando-se com o tempo de execução sequencial. Assim, o resultado da execução é obtido cerca de duas vezes mais rápido do que o fenômeno biológico. / This work deals with the numerical modeling of solid tumor treatments with hyperthermia using magnetic nanoparticles considering a 3D bioheat transfer model proposed by Pennes(1948). Two different possibilities of blood perfusion were compared, the first assumes a constant value, and the second one a temperature-dependent function. The living tissue was modeled with skin, fat and muscle layers, in addition to the tumor. The model solution was approximated with the finite difference method (FDM) in an heterogeneous medium. Due to different blood perfusion parameters, a system of linear equations (constant perfusion), and a system of nonlinear equations (temperaturedependent perfusion) were obtained. To discretize the time domain, two explicit numerical strategies were used, the first one was using the classical Euler method, and the second one a predictor-corrector algorithm originated from the generalized trapezoidal alpha-family of time integration methods. Since the computational time required to solve a threedimensional model is large, two different parallel strategies were applied to the numerical method. The first one uses the OpenMP parallel programming API, and the second one the CUDA platform. The experimental results showed that the parallelization using OpenMP improves the performance up to 39 times faster than the sequential execution time, and the CUDA version was also efficient, yielding gains up to 242 times faster than the sequential execution time. Thus, this result ensures an execution time twice faster than the biological phenomenon.

Orientadora: Profa. Dra. Juliana Marchi / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, Santo André, 2018. / A hipertermia e uma terapia de tratamento de cancer que consiste em aumentar a temperatura do tecido biologico contendo celulas cancerigenas a temperaturas ate 43¿C, a qual afeta as celulas cancerigenas e causa minimos danos a celulas saudaveis. Este trabalho visou sintetizar, pelo metodo sol-gel, vidros bioativos do sistema SiO2-CaO-P2O5 contendo fases magneticas de oxido de ferro a fim de obter um material com propriedades magneticas promissoras para hipertermia e com propriedades osteocondutoras favoraveis para regeneracao ossea, podendo assim ser utilizado no tratamento de cancer osseo. As fases magneticas foram introduzidas por dois diferentes metodos: I) cristalizacao por reacoes de estado solido (Parte I); II) dispersao de nanoparticulas de magnetita na matriz vitrea (Parte II). Na Parte I do trabalho, uma rota alternativa de sintese foi desenvolvida e validada para possibilitar a obtencao de vidros contendo fases superparamagneticas nucleadas por cristalizacao. Os materiais foram caracterizados por difracao de raios X (DRX), espectroscopia de infravermelho na transformada de Fourier, calorimetria diferencial de varredura (DSC) e magnetometro de amostra vibrante (VSM-SQUID). Os resultados indicaram que vidros obtidos pela metodologia modificada da Parte I apresentam estrutura quimica similar aos vidros obtidos pelo metodo convencional, i.e. uma fase vitrea contendo fase secundaria cristalina de hidroxiapatita. Foi possivel obter vidros contendo ferro, cuja incorporacao ocasiona uma conversao 3Q2 ¨ 2Q3 na estrutura vitrea, sugerindo um efeito de ion intermediario em relacao ao ferro. O tratamento termico de vidros contendo ferro a 670¿C induziu a nucleacao de nanocristais de hematita, fazendo que os vidros exibissem comportamento superparamagnetico. Na segunda parte deste trabalho (Parte II) os vidros foram obtidos pelo metodo quick-alkali onde as nanoparticulas de magnetita foram dispersas durante a sintese. Os materiais foram caracterizados por DRX, DSC, espectroscopia Raman, microscopia eletronica de varredura por emissao de campo e VSM-SQUID. Os resultados da Parte II indicaram que vidros contendo nanoparticulas de magnetita com propriedades superparamagneticas foram obtidos. Foi observado um efeito de aglomeracao das nanoparticulas, o qual afetou as interacoes dipolares entre as particulas. O processo da sintese induziu uma oxidacao das nanoparticulas de magnetita, levando a uma diminuicao do momento de saturacao, porem ainda com valores adequados para sejam empregados em tratamentos por hipertermia. Os resultados de ambas as Partes (I e II) indicam que materiais promissores para aplicacoes em hipertermia foram obtidos. / Hyperthermia is a cancer treatment therapy that consists of increasing the cancerous tissue temperature up to 45¿C, majorly affecting cancer cells, and minimally damaging healthy ones. The aim of this work was to synthesize, through the sol-gel method, bioactive glasses based on the SiO2-CaO-P2O5 and containing magnetic phases of iron oxide in order to achieve materials with suitable magnetic properties for hyperthermia, and desired biological properties for bone regeneration. Therefore, such material can be used in treatment of bone cancer. The magnetic phases were added in the glass structure by two different methodologies: I) crystallization through solid state reactions (Part I); II) dispersion of magnetite nanoparticles within the glass matrix (Part II). In Part I, an alternative synthesis route was developed and validated to obtain glasses containing superparamagnetic phases nucleated by crystallization.The prepared materials were characterized by X-ray diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC) and vibrating sample magnetometer (VSM-SQUID). The results showed that glasses obtained by the adapted synthesis of Part I showed chemical structure similar to those glasses obtained by the conventional quick-alkali route, i.e., a glassy phase contenting hydroxyapatite crystals as residues. Iron-containing glasses were also obtained, and it was verified that iron diffusion the glass structure led to a 3Q2 ¨ 2Q3 silicate population conversion, suggesting an intermediate role for iron ions. Thermal treatment in the iron-containing glasses up to 670¿C induced to a hematite nanocrystals nucleation, which makes the glasses to exhibit superparamagnetic properties. .In Part II, the glasses were obtained through quick-alkali route, where magnetic nanoparticles were dispersed during the synthesis. The obtained materials were characterized by XRD, DSC, Raman spectroscopy and field-emission gun scanning electron microscopy and VSM-SQUID. Part II results highlighted that glasses containing magnetite nanoparticles exhibiting superparamagnetic properties were obtained. It was noted that a clustering effect of the magnetite nanoparticles affected dipole-dipole interactions. In addition, along the synthesis, magnetite underwent oxidation, which diminished the saturation moment, but it does not prevent the use of such materials for hyperthermia purposes. Finally, the overall results of both parts (I and II) indicated that promising materials for hyperthermia applications were obtained.

O câncer é uma das maiores causas de mortalidade no Brasil e no mundo, com potencial de crescimento nas próximas décadas. Um tipo de tratamento promissor é a hipertermia magnética, procedimento no qual as células tumorais morrem pelo efeito do calor gerado por partículas magnéticas após a aplicação de campo magnético alternado em frequências adequadas. Tais partículas também são capazes de atuar como agentes de contraste para imageamento por ressonância magnética, um poderoso método de diagnóstico para identificação de células neoplásicas, formando a combinação conhecida como theranostics (terapia e diagnóstico). Neste trabalho foram sintetizadas nanopartículas de óxido de ferro por método de coprecipitação com posterior encapsulação por técnica de nano spray drying, visando sua aplicação no tratamento de câncer por hipertermia e como agente de contraste para imageamento por ressonância magnética. Para a encapsulação foram utilizadas matrizes poliméricas de Maltodextrina com Polissorbato 80, Pluronic F68, Eudragit® S100 e PCL com Pluronic F68, escolhidos com o intuito de formar partículas que dispersem bem em meio aquoso e que consigam atingir alvo tumoral após administração no corpo do paciente. Parâmetros de secagem pelo equipamento Nano Spray Dryer, como temperatura, solvente e concentração de reagentes, foram avaliados. As partículas formadas foram caracterizadas por Microscopia Eletrônica de Varredura, Difração de Raios-X, Análise Termogravimétrica, Espalhamento de Luz Dinâmico, Espectroscopia de Infravermelho, magnetismo quanto a magnetização de saturação e temperatura, citotoxicidade e potencial de aquecimento. Tais procedimentos indicaram que o método de coprecipitação produziu nanopartículas de magnetita de tamanho em torno 20 nm, superparamagnéticas a temperatura ambiente, sem potencial citotóxico. A técnica de nano spray drying foi eficiente para a formação de partículas com tamanho em torno de 1 &#956m, também superparamagnéticas, biocompatíveis e com propriedades magnéticas adequadas e para aplicações pretendidas. Destaca-se a amostra com Pluronic, OF-10/15-1P, que apresentou magnetização de saturação de 68,7 emu/g e interação específica com células tumorais. / Cancer is one of the greatest causes of mortality in Brazil and in the world, with growing potential for the next decades. A promising treatment alternative is magnetic hyperthermia, in which tumor cells die by the heat generated by magnetic nanoparticles after application of an alternate magnetic field in adequate frequencies. Such particles are also capable of acting as contrast agents for magnetic resonance imaging, a powerful method of diagnosis for the identification of neoplasic cells, which characterizes the combination of properties known as theranostics (therapy and diagnosis). In this work, iron oxide nanoparticles were synthesized by coprecipitation method with subsequent encapsulation by nano spray drying technique, aiming their application on cancer treatment by hyperthermia and on magnetic resonance imaging as a contrast agent. Polymeric matrices of Maltodextrin with Polysorbate 80, Pluronic F68, Eudragit® S100 and PCL with Pluronic F68 were employed for encapsulation, chosen carefully to create particles that disperse well in aqueous media and that are able to address the tumoral target after administration into the patient\'s body. Drying parameters of the Nano Spray Dryer equipment, such as temperature, dispersing medium and reagent concentrations, were evaluated. The generated particles were characterized by Scanning Electron Microscopy, X-Ray Diffraction, Thermogravimetric Analysis, Dynamic Light Scattering, Infrared Spectroscopy, by magnetism in matters of applied magnetic field and temperature, cytotoxic potential and heating potential. Such methods indicated that the coprecipitation method was able to produce magnetite nanoparticles with size of approximately 20 nm, superparamagnetic at room temperature and with no cytotoxic potential. The nano spray drying technique was efficient to produce particles with size of around 1 &#956m, biocompatible, superparamagnetic and with adequate magnetic properties for the intended applications. The sample OF-10/15-1P stands out with a saturation magnetization of 68.7 emu/g and presenting specific interactions with the tumour cells.

La influencia de la temperatura sobre la electrofisiología cardíaca es un hecho conocido, aunque los efectos de sus variaciones regionales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y sobre las características de la activación durante la fibrilación ventricular (FV) no han sido suficientemente investigados. En modelos experimentales, el análisis del efecto modulador ejercido por los cambios locales de temperatura puede aportar información sobre los mecanismos que sustentan la FV o los procedimientos encaminados a su control efectivo. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado un sistema de modificación de la temperatura miocárdica, en modelos de corazón aislado, capaz de crear condiciones de hipotermia e hipertermia controladas circunscritas a una región limitada del tejido. En su implementación se ha empleado un electrodo extraplano fabricado en tecnología thick-film que permite la aplicación de estímulos y el registro simultáneo de los electrogramas ventriculares a distintas temperaturas. Este sistema ha sido utilizado, en corazones aislados y perfundidos de conejo, para cuantificar los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros característicos de la frecuencia de activación de la FV y sobre los parámetros electrofisiológicos obtenidos durante estimulación basal. Para ello, se ha modificado la temperatura epicárdica de la pared libre del ventrículo izquierdo entre 17 ºC y 42 ºC. Los resultados obtenidos muestran que la hipotermia local prolonga los períodos refractarios ventriculares y reduce la velocidad de conducción durante la estimulación basal, teniendo la hipertermia el efecto contrario. A pesar de estas variaciones, la longitud de onda del proceso de activación no sufre cambios significativos. Por otra parte, durante la FV la hipertermia local acelera de manera reversible la activación en la zona en la que es aplicada, mientras que la hipotermia la enlentece. En el margen de temperaturas estudiado, existe una relación / Tormos Ferrando, Á. (2005). Estudio experimental de los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y la frecuencia de activación de la fibrilación ventricular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1824

Fundamento: medidas adjuvantes têm sido propostas para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca, algumas não farmacológicas, como o uso do calor. Apesar dos resultados positivos para pacientes clinicamente estáveis, não existem trabalhos relacionados ao tratamento com calor na fase descompensada da insuficiência cardíaca em pacientes em uso de drogas vasoativas. Objetivos: avaliar os efeitos hemodinâmicos agudos do calor aplicado através da manta térmica em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada (ICD) refratária. Para isso foi estabelecido como desfechos o aumento do índice cardíaco e a redução da resistência vascular sistêmica no primeiro dia de seguimento. Como objetivo secundário, avaliar se sessões repetidas de calor por cinco dias consecutivos promoveria ou sustentaria os efeitos hemodinâmicos obtidos agudamente e, se reduziria os níveis de BNP ao longo do seguimento. Métodos: ensaio clínico randomizado aberto, prospectivo, com grupo controle em pacientes portadores de ICD. O estudo foi dividido em duas fases. Na primeira fase foram estudados pacientes em um único dia e foi avaliado o efeito agudo do calor antes e após a intervenção. Na segunda fase o calor foi avaliado através de sessões diárias por cinco dias consecutivos. Foi utilizada a manta térmica por radiação infravermelha para o aquecimento dos pacientes. As medidas hemodinâmicas foram avaliadas por método invasivo através do cateter de Swan-Ganz e de maneira não invasiva pelo método de modelflow. Os pacientes estavam em uso de inotrópico endovenoso contínuo, no perfil hemodinâmico C segundo a classificação clínico-hemodinâmica de Stevenson e foram considerados refratários após tentativa de retirada da droga vasoativa sem sucesso. A população do estudo foi dividida em 2 grupos: grupo T (termoterapia) e grupo C (controle). O grupo T foi submetido à vasodilatação térmica através da manta térmica na temperatura de 50°C por 40 minutos adicionalmente ao tratamento medicamentoso. Os pacientes do grupo C mantiveram o tratamento medicamentoso e a manta térmica foi posicionada da mesma maneira por 40 minutos, porém desligada. Análise estatística: as variáveis foram analisadas pelo teste exato de Fisher ou razão de verossimilhança. A normalidade foi avaliada com o teste de Komogorov-Smirnov. As variáveis quantitativas foram apresentadas por média e desvio padrão. As médias foram avaliadas com análise de variância para medidas repetidas (ANOVA). Quando significante, utilizou-se contrastes para discriminar as diferenças entre os momentos. As medidas avaliadas em um único momento foram comparadas com teste t-Student. Foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson para a análise da correlação entre as medidas. Foram considerados estatisticamente significantes os valores de p < 0,05. Resultados: entre outubro de 2007 e abril de 2013, 165 pacientes foram avaliados para possível elegibilidade. Destes, 12 pacientes recusaram participar do estudo e 105 foram excluídos pelos critérios de exclusão. Foram incluídos 48 pacientes, entretanto, 10 pacientes foram excluídos prérandomização. Foram avaliados inicialmente 8 pacientes que foram submetidos a sessões de calor para segurança e validação do método e 30 pacientes foram randomizados até o término do estudo. No total, 38 pacientes foram estudados. Não houve diferença nas características basais entre os grupos estudados. Na primeira fase foram avaliados 38 pacientes, pré e pós-intervenção. A vasodilatação térmica foi capaz de aumentar o índice cardíaco em 24,1% e de reduzir a resistência vascular sistêmica em 16%. Na segunda fase os pacientes foram seguidos por 5 dias consecutivos conforme randomização e apresentaram melhora hemodinâmica significativa somente nos primeiros dois dias. O maior aumento do índice cardíaco foi de 23,3% e a maior redução da resistência vascular sistêmica foi de 19,3% no grupo tratado com calor. A partir do terceiro dia não houve mais benefício da termoterapia. Da mesma forma, não verificamos diferença entre os níveis de BNP dosados entre o primeiro e quinto dias de seguimento entre os grupos. Conclusões: o calor como vasodilatador foi capaz de aumentar o índice cardíaco e diminuir a resistência vascular sistêmica nos primeiros dias de tratamento na ICD. Entretanto, não houve benefício adicional em sessões repetidas por cinco dias consecutivos ou melhora dos níveis de BNP. Os dados sugerem que a termoterapia pode vir a representar uma abordagem terapêutica adjuvante para o tratamento dos pacientes com ICD. No entanto, um ensaio clínico randomizado com número maior de pacientes é necessário para explorar sua potencial efetividade clínica / Background: adjuvant measures have been proposed for the treatment of heart failure patients, some non-pharmacological, such as the use of heat. Despite the positive results for clinically stable patients, there are no studies related to use thermal therapy in patients with decompensated heart failure (DHF) and in use of vasoactive drugs. Objectives: To evaluate the acute hemodynamic effects of heat applied through the thermal blanket in patients with refractory decompensated heart failure. It was established as outcomes the increase of cardiac index and decrease of systemic vascular resistance on the first day of follow-up. Secondary objective was to evaluate whether repeated sessions of heat for five consecutive days would promote or sustain the hemodynamic effects obtained acutely, and if it would reduce BNP levels during the follow-up. Methods: open label randomized clinical trial, with control group, in patients with DHF. The study was divided into two phases. In the first phase, patients were studied in a single day and the acute effects of heat were evaluated before and after intervention. In the second phase, the effects of heat were evaluated by daily sessions for five consecutive days. An infrared thermal blanket was used to heating the patients. Hemodynamic measurements were assessed through invasive Swan-Ganz catheter and noninvasively by the method of modelflow. The patients were receiving continuous intravenous inotropic therapy and were classified in the profile C according to Stevenson´s clinical and hemodynamic classification and were considered refractory after failure in the attempted of withdraw the vasoactive drugs. The study population was divided into 2 groups: group T (thermal therapy) and group C (control). Group T was submitted to vasodilation through the thermal blanket at 50 °C for 40 minutes in addition to drug treatment. Patients in group C maintained the drug treatment and the thermal blanket was positioned in the same way for 40 minutes, but turned off. Statistical analysis: The variables were analyzed by Fisher\'s exact test or likelihood ratio. Normality was assessed with Komogorov-Smirnov test. Quantitative variables were presented as mean and standard deviation. Means were evaluated using analysis of variance for repeated measures (ANOVA). When significant, contrasts were used to discriminate the differences between times. Measurements evaluated at a single time were compared with Student\'s t test. We used the Pearson correlation coefficient to analyze the correlation between the measurements. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: Between October 2007 and April 2013, 165 patients were evaluated for possible eligibility. Of these, 12 patients refused to participate in the study and 105 were excluded by the exclusion criteria. There were included 48 patients, however, 10 patients were excluded in the pre-randomization. Eight patients were initially evaluated and were submitted to heart sessions for security and validation of the method and 30 patients were randomized until the end of the study. In total, 38 patients were studied. There were no differences in the baseline characteristics between the study groups. In the first phase, 38 patients were analyzed pre and post-intervention. The thermal vasodilation was able to increase the cardiac index by 24.1% and to reduce the systemic vascular resistance by 16%. In the second phase, patients were followed up for 5 consecutive days according to randomization and showed significant hemodynamic improvement only in the first two days. The largest increase in cardiac index was 23.3 % and the greatest reduction in systemic vascular resistance was 19.3 % in the group treated with heat. From the third day there was no benefit of thermal therapy. Likewise, there was no difference in the levels of BNP measured in the first and fifth day of follow-up between groups. Conclusions: heat as a vasodilator was able to increase the cardiac index and lower the systemic vascular resistance in the first days of treatment in the DHF. However, there was no additional benefit in repeated sessions for five consecutive days or improvement in the BNP levels. The data suggest that thermal therapy may come to represent a therapeutic approach for the adjuvant treatment of patients with DHF. Nonetheless, a randomized clinical trial with a larger number of patients is needed to explore its potential clinical effectiveness

Fundamento: medidas adjuvantes têm sido propostas para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca, algumas não farmacológicas, como o uso do calor. Apesar dos resultados positivos para pacientes clinicamente estáveis, não existem trabalhos relacionados ao tratamento com calor na fase descompensada da insuficiência cardíaca em pacientes em uso de drogas vasoativas. Objetivos: avaliar os efeitos hemodinâmicos agudos do calor aplicado através da manta térmica em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada (ICD) refratária. Para isso foi estabelecido como desfechos o aumento do índice cardíaco e a redução da resistência vascular sistêmica no primeiro dia de seguimento. Como objetivo secundário, avaliar se sessões repetidas de calor por cinco dias consecutivos promoveria ou sustentaria os efeitos hemodinâmicos obtidos agudamente e, se reduziria os níveis de BNP ao longo do seguimento. Métodos: ensaio clínico randomizado aberto, prospectivo, com grupo controle em pacientes portadores de ICD. O estudo foi dividido em duas fases. Na primeira fase foram estudados pacientes em um único dia e foi avaliado o efeito agudo do calor antes e após a intervenção. Na segunda fase o calor foi avaliado através de sessões diárias por cinco dias consecutivos. Foi utilizada a manta térmica por radiação infravermelha para o aquecimento dos pacientes. As medidas hemodinâmicas foram avaliadas por método invasivo através do cateter de Swan-Ganz e de maneira não invasiva pelo método de modelflow. Os pacientes estavam em uso de inotrópico endovenoso contínuo, no perfil hemodinâmico C segundo a classificação clínico-hemodinâmica de Stevenson e foram considerados refratários após tentativa de retirada da droga vasoativa sem sucesso. A população do estudo foi dividida em 2 grupos: grupo T (termoterapia) e grupo C (controle). O grupo T foi submetido à vasodilatação térmica através da manta térmica na temperatura de 50°C por 40 minutos adicionalmente ao tratamento medicamentoso. Os pacientes do grupo C mantiveram o tratamento medicamentoso e a manta térmica foi posicionada da mesma maneira por 40 minutos, porém desligada. Análise estatística: as variáveis foram analisadas pelo teste exato de Fisher ou razão de verossimilhança. A normalidade foi avaliada com o teste de Komogorov-Smirnov. As variáveis quantitativas foram apresentadas por média e desvio padrão. As médias foram avaliadas com análise de variância para medidas repetidas (ANOVA). Quando significante, utilizou-se contrastes para discriminar as diferenças entre os momentos. As medidas avaliadas em um único momento foram comparadas com teste t-Student. Foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson para a análise da correlação entre as medidas. Foram considerados estatisticamente significantes os valores de p < 0,05. Resultados: entre outubro de 2007 e abril de 2013, 165 pacientes foram avaliados para possível elegibilidade. Destes, 12 pacientes recusaram participar do estudo e 105 foram excluídos pelos critérios de exclusão. Foram incluídos 48 pacientes, entretanto, 10 pacientes foram excluídos prérandomização. Foram avaliados inicialmente 8 pacientes que foram submetidos a sessões de calor para segurança e validação do método e 30 pacientes foram randomizados até o término do estudo. No total, 38 pacientes foram estudados. Não houve diferença nas características basais entre os grupos estudados. Na primeira fase foram avaliados 38 pacientes, pré e pós-intervenção. A vasodilatação térmica foi capaz de aumentar o índice cardíaco em 24,1% e de reduzir a resistência vascular sistêmica em 16%. Na segunda fase os pacientes foram seguidos por 5 dias consecutivos conforme randomização e apresentaram melhora hemodinâmica significativa somente nos primeiros dois dias. O maior aumento do índice cardíaco foi de 23,3% e a maior redução da resistência vascular sistêmica foi de 19,3% no grupo tratado com calor. A partir do terceiro dia não houve mais benefício da termoterapia. Da mesma forma, não verificamos diferença entre os níveis de BNP dosados entre o primeiro e quinto dias de seguimento entre os grupos. Conclusões: o calor como vasodilatador foi capaz de aumentar o índice cardíaco e diminuir a resistência vascular sistêmica nos primeiros dias de tratamento na ICD. Entretanto, não houve benefício adicional em sessões repetidas por cinco dias consecutivos ou melhora dos níveis de BNP. Os dados sugerem que a termoterapia pode vir a representar uma abordagem terapêutica adjuvante para o tratamento dos pacientes com ICD. No entanto, um ensaio clínico randomizado com número maior de pacientes é necessário para explorar sua potencial efetividade clínica / Background: adjuvant measures have been proposed for the treatment of heart failure patients, some non-pharmacological, such as the use of heat. Despite the positive results for clinically stable patients, there are no studies related to use thermal therapy in patients with decompensated heart failure (DHF) and in use of vasoactive drugs. Objectives: To evaluate the acute hemodynamic effects of heat applied through the thermal blanket in patients with refractory decompensated heart failure. It was established as outcomes the increase of cardiac index and decrease of systemic vascular resistance on the first day of follow-up. Secondary objective was to evaluate whether repeated sessions of heat for five consecutive days would promote or sustain the hemodynamic effects obtained acutely, and if it would reduce BNP levels during the follow-up. Methods: open label randomized clinical trial, with control group, in patients with DHF. The study was divided into two phases. In the first phase, patients were studied in a single day and the acute effects of heat were evaluated before and after intervention. In the second phase, the effects of heat were evaluated by daily sessions for five consecutive days. An infrared thermal blanket was used to heating the patients. Hemodynamic measurements were assessed through invasive Swan-Ganz catheter and noninvasively by the method of modelflow. The patients were receiving continuous intravenous inotropic therapy and were classified in the profile C according to Stevenson´s clinical and hemodynamic classification and were considered refractory after failure in the attempted of withdraw the vasoactive drugs. The study population was divided into 2 groups: group T (thermal therapy) and group C (control). Group T was submitted to vasodilation through the thermal blanket at 50 °C for 40 minutes in addition to drug treatment. Patients in group C maintained the drug treatment and the thermal blanket was positioned in the same way for 40 minutes, but turned off. Statistical analysis: The variables were analyzed by Fisher\'s exact test or likelihood ratio. Normality was assessed with Komogorov-Smirnov test. Quantitative variables were presented as mean and standard deviation. Means were evaluated using analysis of variance for repeated measures (ANOVA). When significant, contrasts were used to discriminate the differences between times. Measurements evaluated at a single time were compared with Student\'s t test. We used the Pearson correlation coefficient to analyze the correlation between the measurements. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: Between October 2007 and April 2013, 165 patients were evaluated for possible eligibility. Of these, 12 patients refused to participate in the study and 105 were excluded by the exclusion criteria. There were included 48 patients, however, 10 patients were excluded in the pre-randomization. Eight patients were initially evaluated and were submitted to heart sessions for security and validation of the method and 30 patients were randomized until the end of the study. In total, 38 patients were studied. There were no differences in the baseline characteristics between the study groups. In the first phase, 38 patients were analyzed pre and post-intervention. The thermal vasodilation was able to increase the cardiac index by 24.1% and to reduce the systemic vascular resistance by 16%. In the second phase, patients were followed up for 5 consecutive days according to randomization and showed significant hemodynamic improvement only in the first two days. The largest increase in cardiac index was 23.3 % and the greatest reduction in systemic vascular resistance was 19.3 % in the group treated with heat. From the third day there was no benefit of thermal therapy. Likewise, there was no difference in the levels of BNP measured in the first and fifth day of follow-up between groups. Conclusions: heat as a vasodilator was able to increase the cardiac index and lower the systemic vascular resistance in the first days of treatment in the DHF. However, there was no additional benefit in repeated sessions for five consecutive days or improvement in the BNP levels. The data suggest that thermal therapy may come to represent a therapeutic approach for the adjuvant treatment of patients with DHF. Nonetheless, a randomized clinical trial with a larger number of patients is needed to explore its potential clinical effectiveness

[ES] Los ultrasonidos se han empleado desde los años 90 para el tratamiento de múltiples patologías gracias a su carácter no invasivo y no ionizante, desde el tratamiento localizado del cáncer hasta terapias neurológicas. La focalización de estas ondas de presión y la conformación del haz ha sido un problema que desde varias perspectivas se ha intentado abordar, con el uso de lentes focalizadoras, transductores focalizados y los más sofisticados sistemas phased-array compuestos por múltiples transductores con control electrónico de amplitud y fase. Estos sistemas presentan varios inconvenientes, como el escaso control del haz que ofrecen los transductores focalizados, con un foco fijo y sin control de las posibles distorsiones del campo que puede introducir el medio, o el elevado coste derivado de la compleja electrónica de los sistemas phased-arrays, aunque proporcionan un mejor control del foco y compensación de aberraciones. La revolucionaria idea de los hologramas acústicos como elementos pasivos impresos con tecnología 3D llegó como una alternativa de bajo coste a los previos sistemas. En primer lugar se describió su uso en medios homogéneos para generar las más diversas imágenes acústicas, pero pronto se empezó a estudiar su viabilidad para focalizar haces de ultrasonidos en el interior del cerebro, resultando ser muy útiles en la corrección de las aberraciones que el cráneo introduce en el frente de ondas. Las lentes holográficas son capaces de codificar tanto el campo que se desea generar como las distorsiones de fase que puede introducir el medio en el que se propagan los ultrasonidos. En esta tesis se estudia el diseño de hologramas acústicos y su aplicación en el ámbito biomédico. La tesis puede ser dividida en tres grandes partes: una primera en la cual se describen nuevos métodos para el diseño de lentes holográficas, una segunda en la que se emplean los hologramas ultrasónicos para generación de hipertermia, y una tercera en la que se estudia su uso para terapias transcraneales. En la primera parte de la tesis se investiga el diseño de lentes holográficas para transductores con geometría esférica como alternativa a las lentes planas ya descritas previamente. Además, se estudia un nuevo método para codificar el campo acústico en las lentes de forma que se mejore la imagen producida por ellas, ajustándose más a la deseada. En la segunda parte se estudia cómo es el patrón térmico que genera el campo acústico producido por una lente holográfica cuando se aplica sobre un material con absorción acústica y cómo afecta la difusión térmica a éste. Esta difusión tiene como efecto que el patrón térmico con el tiempo no se parezca al acústico, y que las lentes deban tener en cuenta este proceso en su diseño para aplicaciones térmicas, especialmente si se desean regiones uniformes de calentamiento. Se demuestra cómo la hipertermia generada por ultrasonidos es más dañina en esferoides de células tumorales que la hipertermia tradicional. En la tercera parte se demuestra la viabilidad de los hologramas ultrasónicos para tratamientos neurológicos, aplicados desde la ventana temporal para reducir el eventual calentamiento del hueso que se produce. Además, se estudia en experimentos ex-vivo el campo acústico producido por lentes holográficas a través de un cráneo de macaco, aplicando técnicas de proyección holográfica para obtener aún más información de estas medidas y se diseña un sistema para aplicar estos hologramas en experimentos in-vivo con macacos y comprobar la viabilidad de la apertura de la barrera hematoencefálica de forma localizada. Esta tesis se enfoca a un mejor diseño y entendimiento de las emergentes lentes holográficas, así como a estudiar su validez en aplicaciones biomédicas de gran interés como son la hipertermia, la neuromodulación y la apertura de la barrera hematoencefálica para la administración de fármacos en el cerebro. / [CA] Els ultrasons s'han emprat des dels anys 90 per al tractament de múltiples patologies gràcies al seu caràcter no invasiu i no ionitzant, des del tractament localitzat del càncer fins a teràpies neurològiques. La focalització d'estes ones de pressió i la conformació del feix acústic ha sigut un problema que des de diverses perspectives s'ha intentat abordar, amb l'ús de lents focalizadores, transductors focalitzats i els més sofisticats sistemes phased-array compostos per múltiples transductors amb control individual d'amplitud i fase. Estos sistemes presenten diversos inconvenients, com l'escàs control del feix que ofereixen els transductors focalitzats, amb un focus fix i sense control de les possibles distorsions del camp que pot introduir el medi, o l'elevat cost derivat de la complexa electrònica dels sistemes phased-array, encara que proporcionen un millor control del focus i compensació d'aberracions. La revolucionària idea dels hologrames acústics com a elements passius impresos amb tecnologia 3D va arribar com una alternativa de baix cost als previs sistemes. En primer lloc es va descriure el seu ús en medis homogenis per a generar les més diverses imatges acústiques, però prompte es va començar a estudiar la seua viabilitat per a focalitzar feixos d'ultrasons a l'interior del cervell, resultant ser molt útils en la correcció de les aberracions que el crani introduïx en el front d'ones. Les lents hologràfiques són capaces de codificar tant el camp que es desitja generar com les distorsions de fase que pot introduir el medi en el qual es propaguen els ultrasons. En esta tesi s'estudia el disseny d'hologrames acústics i la seua aplicació en l'àmbit biomèdic. La tesi pot ser dividida en tres grans parts: una primera en la qual se descriuen nous mètodes per al disseny de lents hologràfiques, una segona en la qual s'empren els hologrames ultrasònics per a generació d'hipertèrmia i una tercera en la qual s'estudia el seu ús per a teràpies transcranials. En la primera part de la tesi s'investiga el disseny de lents hologràfiques per a transductors amb geometria esfèrica com a alternativa a les lents planes ja descrites prèviament. A més, s'estudia un nou mètode per a codificar el camp acústic en les lents de manera que es millore la imatge produïda per elles, ajustant-se més a la desitjada. En la segona part s'estudia com és el patró tèrmic que genera el camp acústic produït per una lent hologràfica quan s'aplica sobre un material absorbent i com afecta la difusió tèrmica a aquest. Esta difusió té com a efecte que el patró tèrmic amb el temps no se semble a l'acústic, i les lents hagen de tindre en compte aquest procés en el seu disseny per a aplicacions tèrmiques, especialment si es desitgen regions uniformes de calfament. Es demostra com la hipertèrmia generada per ultrasons és més nociva en esferoides tumorals que la hipertèrmia tradicional. En la tercera part es demostra la viabilitat dels hologrames ultrasònics per a tractaments neurològics, aplicats des de la finestra temporal per a reduir el calfament de l'os que es produïx. A més, s'estudia en experiments ex-vivo el camp acústic produït per lents hologràfiques a través d'un crani de macaco, aplicant tècniques de projecció hologràfica per a obtindre encara més informació d'estes mesures i es dissenya un sistema per a aplicar estos hologrames en experiments in-vivo amb macacos i comprovar la viabilitat de l'obertura de la barrera hematoencefàlica de forma localitzada. Esta tesi s'enfoca a un millor disseny i enteniment de les emergents lents hologràfiques, així com en l'estudi de la seua validesa en aplicacions biomèdiques de gran interès com són la hipertèrmia, la neuromodulació i l'obertura de la barrera hematoencefàlica per a l'administració de fàrmacs en el cervell. / [EN] Ultrasound has been used since the 1990s for the treatment of multiple pathologies thanks to its non-invasive and non-ionising nature, from localised cancer treatment to neurological therapies. The focusing of these pressure waves and beam shaping has been a problem that has been tackled from various perspectives, with the use of focusing lenses, focused transducers and the more sophisticated phased-array systems composed of multiple transducers with electronic amplitude and phase control. These systems have several drawbacks, such as the poor beam control offered by focused transducers, with a fixed focus and no control of possible field distortions introduced by the medium, or the high cost due to the complex electronics of phased-array systems, although they provide better focus control and aberration compensation. The revolutionary idea of acoustic holograms as passive 3D printed elements came as a low-cost alternative to these previous systems. They were first described to be used in homogeneous media to generate a wide range of acoustic images, but their feasibility for focusing ultrasound beams inside the brain was soon studied and proved to be very useful in correcting the aberrations that the skull introduces into the wavefront. Holographic lenses are capable of encoding both the field to be generated and the phase distortions that may be introduced by the medium in which the ultrasound propagates. This thesis studies the design of acoustic holograms and their application in the biomedical field. The thesis can be divided into three main parts: a first one in which new methods for the design of holographic lenses are described, a second one in which ultrasonic holograms are used for hyperthermia generation, and a third one in which their use for transcranial therapies is studied. The first part of the thesis investigates the design of holographic lenses for transducers with spherical geometry as an alternative to the previously described flat lenses. In addition, a new method is studied to encode the acoustic field in the lenses in order to improve the image produced by them, adjusting it more closely to the desired image. The second part studies the thermal pattern generated by the acoustic field produced by a holographic lens when it is applied to an absorbing material and how thermal diffusion affects it. This diffusion has the effect that the thermal pattern over time does not resemble the acoustic pattern, and lenses must take this process into account in their design for thermal applications, especially if uniform regions of heating are desired. The method is tested on multiple tumour spheroids, and results show that ultrasound-mediated hyperthermia is shown to be more damaging to tumour cell spheroids than traditional hyperthermia. The third part demonstrates the feasibility of ultrasonic holograms for neural treatments, applied from the temporal window to reduce the bone heating that occurs. In addition, the acoustic field produced by holographic lenses through a macaque skull is studied in ex-vivo experiments, applying holographic projection techniques to obtain even more information from these experiments. A system is designed to apply these holograms in in-vivo experiments with macaques to test the feasibility of opening the blood-brain barrier in a localized manner. This thesis focuses on a better design and understanding of the emerging holographic lenses, as well as on studying their validity in biomedical applications of great interest such as hyperthermia, neuromodulation and the opening of the blood-brain barrier for drug delivery to the brain. / Andrés Bautista, D. (2024). Acoustic Holograms for Hyperthermia and Transcranial Ultrasound [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205788