A esporotricose, micose subcutânea causada pelo fungo dimórfico Sporothrix schenckii, acomete o homem e várias espécies de animais, sendo os felinos domésticos a espécie mais comumente envolvida nos relatos zoonóticos da enfermidade. Considerando as dificuldades terapêuticas no tratamento da micose, incluindo toxicidade e o desenvolvimento de resistência aos antifúngicos disponíveis, o estudo objetivou avaliar a eficácia in vivo do imunomodulador (1-3) glucana e em associação ao Itraconazol no tratamento da esporotricose sistêmica experimental, além de avaliar a presença do S. schenckii na cavidade oral e a produção de óxido nítrico. Foram utilizados 96 ratos Wistar, machos, os quais foram divididos em seis grupos de 16 animais, sendo eles G1: 0,5mg de glucana previamente (três doses) e pós a inoculação; G2: 0,5 mg glucana pós inoculação; G3: grupo controle; G4: 0,5mg de glucana associada a 10mg/kg de itraconazol; G5: 10mg/kg de itraconazol; e grupo G6: duas doses de 0,5mg de glucana associado a 10mg/kg de itraconazol. Os animais foram inoculados com 0,1ml do inóculo fúngico pela via intraperitoneal e veia lateral da cauda, após uma semana iniciou-se o tratamento dos grupos, quando estes apresentavam sinais clínicos da enfermidade. Após acompanhamento clínico durante a cinco semanas de tratamento e isolamento do agente na cavidade oral dos animais, estes foram eutanasiados e necropsiados para a coleta de sangue, avaliação anatomopatológica dos órgãos, retroisolamento do agente, quantificação das unidades formadoras de colônias (UFC) do baço e quantificação de óxido nítrico. Na primeira avaliação foi observado no grupo G1, uma prevenção da enfermidade desencadeada pela glucana, uma vez que, os animais pertencentes a esse grupo não apresentaram sinais clínicos, lesões anatomopatológicas e obtiveram a menor quantificação de UFC (p<0,5). No entanto no final do período experimental o G4 foi significativamente melhor dentre os grupos de tratamento, pois, findou o período com 70% dos animais sem qualquer alteração clínica, lesões macroscópicas nos órgãos e retroisolamento do agente, além de demonstrar menor quantificação nas UFCs e não ocorrer nenhum óbito decorrente da enfermidade. Os grupos G2, G5 e G6 foram significativamente melhor que o grupo controle uma vez que este grupo apresentou uma mortalidade de 31,25%, além de que 100% dos animais permanceram com alterações clínicas, lesões em órgão como fígado, baço e testículo e demonstraram maior quantificação de UFC (p<0,5). Quanto á produção de óxido nítrico foi verificado maior quantidade nos grupos que receberam a glucana em detrimento aos demais grupos. Em vista dos resultados obtidos conclui-se que a glucana induz a produção de óxido nítrico e os cinco tratamentos demostraram resultados satisfatórios, no entanto, a associação do antifúngico e (1-3) glucana propiciou uma regressão mais precoce das lesões no tratamento da esportricose sistêmica experimental. / Sporotrichosis is a subcutaneous mycosis caused by the dimorphic fungus Sporothrix schenckii, which affects humans and a wide variety of animals, domestic cats involved in reports of zoonotic illness. Considering the difficulties in the therapeutic treatment of ringworm, including toxicity and the development of resistance to antifungals available, the study aimed to evaluate the efficacy of the immunomodulator in vivo (1-3) glucan and in combination with Itraconazole in the treatment of experimental systemic sporotrichosis, beyond to evaluate the presence of S. Schenckii in the oral cavity of experimental animals and the production of oxide nitric. Were used 96 male Wistar rats, which were divided into 6 groups of 16 animals, and they were G1: 0.5 mg of glucan in advance (three doses) and after inoculation G2: 0.5 mg glucan after inoculation; G3: control group; G4: 0.5 mg of glucan associated with 10mg/kg of itraconazole; G5: 10mg/kg of itraconazole, and G6: two doses of 0.5 mg of glucan associated 10mg/kg of the itraconazole. The animals were inoculated with 0.1 ml of fungal inoculum by intraperitoneal and lateral tail vein, after one week started treatment groups when they showed clinical signs of disease. After clinical monitoring during the five weeks of treatment and isolation of the agent in the oral cavity of animals, they were euthanized and necropsied to collect blood, anatomopathological evaluation of organs, organ cultures of the agent, and quantification of colony forming units (CFU) of spleen. In the first evaluation was observed in G1, a prevention of the disease triggered by glucan, since the animals from this group showed no clinical signs, anatomopathologicals lesions and obtained the smaller number of CFU (p <0.5). However at the end of experimental period the G4 was significantly better among the treatment groups, therefore, ended the period with 70% of animals without any clinical alteration, macroscopic lesions in organs and organ cultures of the agent, beyond to demonstrate smaller number in CFUs and not occur any deaths resulting from illnes .The groups G2, G5 and G6 were significantly better than the control group since this group had a mortality rate of 31.25%, besides that 100% of the animals remained with clinical changes, lesions in organs such as liver, spleen and testis and demonstrated greater quantification of CFU (p <0,5). As the production of nitric oxide has been found much in the groups receiving the glucan rather than to the other groups. In view of these obtained results it is concluded that glucan induces the production of nitric oxide and the five treatments demonstrated efficacy to the reference sporotrichosis experimental systemically, however, the combination of antifungal (1-3) glucan provided an early regression of the lesions.

A esporotricose, micose subcutânea causada pelo fungo dimórfico Sporothrix schenckii, acomete o homem e várias espécies de animais, sendo os felinos domésticos a espécie mais comumente envolvida nos relatos zoonóticos da enfermidade. Considerando as dificuldades terapêuticas no tratamento da micose, incluindo toxicidade e o desenvolvimento de resistência aos antifúngicos disponíveis, o estudo objetivou avaliar a eficácia in vivo do imunomodulador (1-3) glucana e em associação ao Itraconazol no tratamento da esporotricose sistêmica experimental, além de avaliar a presença do S. schenckii na cavidade oral e a produção de óxido nítrico. Foram utilizados 96 ratos Wistar, machos, os quais foram divididos em seis grupos de 16 animais, sendo eles G1: 0,5mg de glucana previamente (três doses) e pós a inoculação; G2: 0,5 mg glucana pós inoculação; G3: grupo controle; G4: 0,5mg de glucana associada a 10mg/kg de itraconazol; G5: 10mg/kg de itraconazol; e grupo G6: duas doses de 0,5mg de glucana associado a 10mg/kg de itraconazol. Os animais foram inoculados com 0,1ml do inóculo fúngico pela via intraperitoneal e veia lateral da cauda, após uma semana iniciou-se o tratamento dos grupos, quando estes apresentavam sinais clínicos da enfermidade. Após acompanhamento clínico durante a cinco semanas de tratamento e isolamento do agente na cavidade oral dos animais, estes foram eutanasiados e necropsiados para a coleta de sangue, avaliação anatomopatológica dos órgãos, retroisolamento do agente, quantificação das unidades formadoras de colônias (UFC) do baço e quantificação de óxido nítrico. Na primeira avaliação foi observado no grupo G1, uma prevenção da enfermidade desencadeada pela glucana, uma vez que, os animais pertencentes a esse grupo não apresentaram sinais clínicos, lesões anatomopatológicas e obtiveram a menor quantificação de UFC (p<0,5). No entanto no final do período experimental o G4 foi significativamente melhor dentre os grupos de tratamento, pois, findou o período com 70% dos animais sem qualquer alteração clínica, lesões macroscópicas nos órgãos e retroisolamento do agente, além de demonstrar menor quantificação nas UFCs e não ocorrer nenhum óbito decorrente da enfermidade. Os grupos G2, G5 e G6 foram significativamente melhor que o grupo controle uma vez que este grupo apresentou uma mortalidade de 31,25%, além de que 100% dos animais permanceram com alterações clínicas, lesões em órgão como fígado, baço e testículo e demonstraram maior quantificação de UFC (p<0,5). Quanto á produção de óxido nítrico foi verificado maior quantidade nos grupos que receberam a glucana em detrimento aos demais grupos. Em vista dos resultados obtidos conclui-se que a glucana induz a produção de óxido nítrico e os cinco tratamentos demostraram resultados satisfatórios, no entanto, a associação do antifúngico e (1-3) glucana propiciou uma regressão mais precoce das lesões no tratamento da esportricose sistêmica experimental. / Sporotrichosis is a subcutaneous mycosis caused by the dimorphic fungus Sporothrix schenckii, which affects humans and a wide variety of animals, domestic cats involved in reports of zoonotic illness. Considering the difficulties in the therapeutic treatment of ringworm, including toxicity and the development of resistance to antifungals available, the study aimed to evaluate the efficacy of the immunomodulator in vivo (1-3) glucan and in combination with Itraconazole in the treatment of experimental systemic sporotrichosis, beyond to evaluate the presence of S. Schenckii in the oral cavity of experimental animals and the production of oxide nitric. Were used 96 male Wistar rats, which were divided into 6 groups of 16 animals, and they were G1: 0.5 mg of glucan in advance (three doses) and after inoculation G2: 0.5 mg glucan after inoculation; G3: control group; G4: 0.5 mg of glucan associated with 10mg/kg of itraconazole; G5: 10mg/kg of itraconazole, and G6: two doses of 0.5 mg of glucan associated 10mg/kg of the itraconazole. The animals were inoculated with 0.1 ml of fungal inoculum by intraperitoneal and lateral tail vein, after one week started treatment groups when they showed clinical signs of disease. After clinical monitoring during the five weeks of treatment and isolation of the agent in the oral cavity of animals, they were euthanized and necropsied to collect blood, anatomopathological evaluation of organs, organ cultures of the agent, and quantification of colony forming units (CFU) of spleen. In the first evaluation was observed in G1, a prevention of the disease triggered by glucan, since the animals from this group showed no clinical signs, anatomopathologicals lesions and obtained the smaller number of CFU (p <0.5). However at the end of experimental period the G4 was significantly better among the treatment groups, therefore, ended the period with 70% of animals without any clinical alteration, macroscopic lesions in organs and organ cultures of the agent, beyond to demonstrate smaller number in CFUs and not occur any deaths resulting from illnes .The groups G2, G5 and G6 were significantly better than the control group since this group had a mortality rate of 31.25%, besides that 100% of the animals remained with clinical changes, lesions in organs such as liver, spleen and testis and demonstrated greater quantification of CFU (p <0,5). As the production of nitric oxide has been found much in the groups receiving the glucan rather than to the other groups. In view of these obtained results it is concluded that glucan induces the production of nitric oxide and the five treatments demonstrated efficacy to the reference sporotrichosis experimental systemically, however, the combination of antifungal (1-3) glucan provided an early regression of the lesions.

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2014-12-16T19:58:48Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Percília de Andrade Lucena - 2014.pdf: 1506404 bytes, checksum: c895c029b3a1ac62acf42cd19fad7214 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-12-22T10:32:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Percília de Andrade Lucena - 2014.pdf: 1506404 bytes, checksum: c895c029b3a1ac62acf42cd19fad7214 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-22T10:32:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Percília de Andrade Lucena - 2014.pdf: 1506404 bytes, checksum: c895c029b3a1ac62acf42cd19fad7214 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-03-19 / Polymeric nanoparticles have been used as carriers of drugs that are able to increase the efficacy of many active ingredients. Among the nanocarriers include nanocapsules (NCs), which are vesicular structures containing oil inside surrounded by a polymer wall and nanospheres (NSs) that are impregnated with polymer matrices drug throughout its surface. These structures have many applications such as optimizing drug delivery and reducing the toxic potential of drugs. Itraconazole family of a drug Azole has a broad spectrum of action against fungi and has appropriate pharmacokinetic characteristics for a drug. Thus, this study aims to develope and characterize nanostructured systems containing Itraconazole. Polymeric nanoparticles were obtained by the nanoprecipitation technique, lyophilized, characterized, and evaluated physical-chemically incorporated into mucoadhesive topical formulation. Nanocapsules containing Itraconazole showed encapsulation efficiency rate of 99 ± 6.9%, a mean diameter of 190 ± 10.1 nm, PDI 0.1 ± 0:06 and zeta potential -15 ± 2.5 mV. The nanospheres exhibited rate of encapsulation efficiency of 97 ± 2.8%, mean diameter 120 ± 0.8 nm, 0.1 ± 0.01 PDI and zeta potential -10 ± 3.5 mV. Lyophilization was carried out with 10% trehalose + 10% sucrose, achieving satisfactory results. The drug release after 30 days at 37 °C was 99% for the NCs and 92% for the NEs. The mucoadhesive topical formulation has in its composition 60% Poloxamer 188, 20% polyethylene glycol 400 and 5mg nanostructured itraconazole were incorporated homogeneously. The results indicate that the formulation of Itraconazole in polymeric nanoparticles has potential for in vivo use in the topical treatment of fungal infections. / Nanopartículas poliméricas têm sido utilizadas como carreadores de fármacos capazes de aumentar a eficácia de muitos insumos ativos. Dentre os nanocarreadores, destacam-se: nanocápsulas (NCs), que são estruturas vesiculares, contendo óleo no interior, circundadas por uma parede polimérica e nanoesferas (NEs) que são matrizes poliméricas impregnadas com fármaco por toda sua superfície. Essas estruturas possuem diversas aplicações como otimizar a entrega de fármacos e reduzir o potencial tóxico. O Itraconazol um fármaco da família dos azóis possui um amplo espectro de ação contra fungos e apresenta características farmacocinéticas apropriadas para um fármaco. Sendo assim, o presente trabalho tem como objetivo desenvolver e caracterizar sistemas nanoestruturados contendo Itraconazol. As nanopartículas poliméricas foram obtidas através da técnica da nanoprecipitação, liofilizadas, caracterizadas, avaliadas físicoquimicamente e incorporadas em formulação tópica mucoadesiva. As nanocápsulas contendo Itraconazol apresentaram taxa de eficiência de encapsulação de 99±6.9%, diâmetro médio de 190±10.1 nm, PDI 0.1±0.06 e potencial zeta -15±2.5 mV. As nanoesferas exibiram taxa de eficiência de encapsulação de 97±2.8%, diâmetro médio de 120±0.8 nm, PDI 0.1±0.01 e potencial zeta -10±3.5 mV. A liofilização foi realizada com 10% de trealose + 10% de sacarose, alcançando resultados satisfatórios. A liberação do fármaco após 30 dias a 37°C foi de 99% para as NCs e 92% para as NEs. A formulação tópica mucoadesiva possui em sua composição 60% Poloxamer 188 e 20% de Polietilenoglicol 400 e 5mg de itraconazol nanoestruturado foram incorporados homogeneamente. Os resultados indicam que a formulação de itraconazol em nanopartículas poliméricas apresenta potencial para utilização in vivo no tratamento tópico de infecções fúngicas.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2018-08-03T12:16:33Z No. of bitstreams: 1 gabriellafreitasferreira.pdf: 1111733 bytes, checksum: 4b8a7e3965e36b834dcb1890165ad008 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-08-03T12:21:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 gabriellafreitasferreira.pdf: 1111733 bytes, checksum: 4b8a7e3965e36b834dcb1890165ad008 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-03T12:21:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 gabriellafreitasferreira.pdf: 1111733 bytes, checksum: 4b8a7e3965e36b834dcb1890165ad008 (MD5) Previous issue date: 2015-07-03 / PROQUALI (UFJF) / Embora os principais mecanismos de ação do fluconazol, itraconazol e anfotericina B estejam relacionados ao egosterol, é possível que essas drogas tenham outros efeitos nas células fúngicas. Além dos mais, a heterorresistência é considerada um mecanismo de adaptação frente a um estresse induzido por concentrações crescentes de antifúngicos no ambiente. Sendo o itraconazol um dos azólicos usados no tratamento da criptococose, o objetivo desse estudo foi avaliar a influência do estresse oxidativo e nitrosativo gerado pelos antifúngicos em células de C. gattii e sua influência no surgimento de clones heterorresistentes. Foram estudados distintos parâmetros para avaliar os estresses oxidativo e nitrosativo induzidos pelo fluconazol, itraconazol e anfotericina B em C. gattii. Já os efeitos da heterorresistência ao itraconazol foram estudados por meio de ensaios in vitro e em modelo murino. O itraconazol simultaneamente reduziu o conteúdo de ergosterol das células de C. gattii e induziu a produção de espécies reativas de oxigênio no início do tratamento, o que levou ao aumento da atividade das enzimas peroxidase e superoxidodismutase. O mesmo não aconteceu com o fluconazol. Já a anfotericina B promoveu grande estresse oxidativo e nitrosativo nas células de C. gattii, o que levou a uma elevada peroxidação lipídica e ineficiente ativação do sistema antioxidante celular. A heterorresistência ao itraconazol foi intrínseca para todas as linhagens testaddas, alterou parâmetros farmacodinâmicos, diminuiu o diâmetro celular e o tamanho da cápsula e ativação do sistema antioxidante celular. Observou-se uma correlação positiva entre a razão superfície/volume e o nível de heterorresistência ao itraconazol. Além do mais, a heterorresistência levou a maior internalização das células criptocócicas pelos macrófagos, mas também a uma maior proliferação dentro dessa célula fagocítica, o que culminou com o aumento da virulência dos clones heterorresistentes e alta carga fúngica nos pulmões e cérebro dos camundongos. Diante desses resultados, concluiu-se que o estresse oxidativo possuiu um importante papel no mecanismo de ação do itraconazol e pode ser um dos mecanismos que levam a heterorresistência e o aumento da virulência das células de C. gattii. / Although the most accepted mechanisms of action of amphotericin B and azoles are related to ergosterol, it is possible that these drugs have other effects on the fungal cell. Moreover, heteroresistance is an adaptive mechanism developed by the microorganism to counteract the stress of increasing drug concentration in the environment. Since itraconazole is used in the therapy of cryptococcosis, the aim of this study was to evaluate the role of endogenous reactive oxygen species (ROS) and peroxynitrite produced by azoles and amphotericin B in the fungus C. gattii and its influence on emergence of heteroresistante clones to itraconazole. We studied distinct parameters to evaluate the effect of oxidative and nitrosative stresses induced by fluconazole, itraconazole and amphotericin B in C. gattii cells. The effects of the heteroresistance to itraconazole were studied by performing tests in vitro and in a murine model. Itraconazole reduces the level of ergosterol and led to ROS production in C. gattii cells in the early stages of the treatment, enhancing the antioxidant activity. The same did not happen with fluconazole. Amphotericin B caused lipid peroxidation in C. gattii cells through a greatly enhanced production of oxidative and nitrosative radicals with increased lipid peroxidation and inefficient ativaction of antioxidant cellular system. Heteroresistance to itraconazole was intrinsic in all strains tested and changed pharmacodynamics parameters, diminished cell and capsule sizes, reduced ergosterol content and enhanced the antioxidant system of heteroresistant clones. Indeed, heteroresistance to itraconazole led to the increased internalization of cryptococcal cells by macrophages, but also to a prominent proliferation inside these phagocytic cells, culminating in the higher virulence of heteroresistant clones. Based on these results, we conclude that oxidative bursts play an important role in the antifungal activity of itraconazole and may be one of the mechanisms that lead to heteroresistance and the increased virulence of C. gattii.

Pythium insidiosum, um micro-organismo do Reino Stramenopila, é o agente etiológico da pitiose em mamíferos, uma doença difícil de tratar. O presente estudo investigou a atividade inibitória in vitro da terbinafina, itraconazol, caspofungina, fluvastatina e ibuprofeno contra 15 isolados brasileiros de P. insidiosum em combinações duplas e triplas e determinou as correlações in vivo usando coelhos com pitiose experimental. Além disso, este estudo objetivou relatar o crescimento paradoxal de isolados de P. insidiosum quando submetidos a testes de suscetibilidade in vitro com caspofungina. A concentração inibitória mínima (CIM) foi determinada pelo protocolo M 38-A2 do Clinical and Laboratory Standards Institute, e as interações in vitro foram avaliadas usando um método de microdiluição checkerboard. Para o estudo in vivo, 20 coelhos inoculados com zoósporos de P. insidiosum foram divididos em quatro grupos: o grupo 1 foi tratado com terbinafina e itraconazol; o grupo 2 foi tratado com terbinafina, itraconazol e fluvastatina; o grupo 3 foi tratado com terbinafina e caspofungina; e o grupo 4 foi o grupo controle. As combinações de terbinafina com caspofungina ou ibuprofeno foram sinérgicas para 47% dos isolados, e antagonismo não foi observado em nenhuma das combinações duplas. As combinações triplas foram principalmente indiferentes, mas sinergismo e antagonismo também foram observados. O crescimento paradoxal foi observado em 50% dos isolados testados a concentrações acima da CIM variando de 16 a 128 mg/ml. No estudo in vivo, o aspecto histológico das lesões foi similar entre os grupos, mas o grupo 2 mostrou a menor quantidade de hifas e diferiu significativamente dos outros grupos. Os melhores resultados in vivo foram observados quando utilizada a combinação tripla de terbinafina, itraconazol e fluvastatina (grupo 2). O presente estudo foi o primeiro estudo de suscetibilidade in vitro e in vivo com P. insidiosum usando combinações de três fármacos, e o fenômeno do efeito paradoxal envolvendo oomicetos foi descrito aqui pela primeira vez.

Made available in DSpace on 2011-03-23T21:19:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Item created via OAI harvest from source: http://www.bdtd.ufpa.br/tde_oai/oai2.php on 2011-03-23T21:19:38Z (GMT). Item's OAI Record identifier: oai:bdtd.ufpa.br:275 / Chromoblastomycosis is a subcutaneous mycosis caused by deployment transcutaneous of several species of dematiaceous fungi, that is, melanized fungi. Considering the incidence of this disease in the state of Pará and the resulting morbidity of patients affected, with economic and social repercussions, it was made to the optimization of therapeutic schemes adopted, to the best knowledge of the relation dose x response. The itraconazole is one of the few drugs available for treatment, which has marked variability kinetic intra and inter individual, which compromises the establishment of the relation dose and response, as well as tissue and plasma concentrations achieved. In this sense, this work aimed at validation of analytical methodology by High Performance Liquid Chromatography and subsequent determination of itraconazole in samples of plasma and tissue in 20 patients with chromoblastomycosis, assisted in the laboratory of dermatoimmunology Dr. Marcello Candia, Marituba, Pará, who used the drug in doses of 200mg/day and 400mg/day. The technique employed was validated and proved adequate results in accordance with applicable law. Concentrations of plasma and tissue of itraconazole in the dose of 200mg/day were 121.3 87.9 ng/mL and 5.36 5.9 μg/g. The average plasma concentration of itraconazole in patients using 400mg/day was 290 234 ng/mL, and the plasma and tissue mean concentrations of itraconazole in patients who showed no clinical favourable, at doses of 200mg, making it necessary to increase to 400mg were 217 216 and 304 173 ng/mL; 14.87 12.94 e 21.80 6.62 μg/g. The average of relation between tissue and plasma concentrations in patients who had positive developments in clinical in the doses of 200mg/day was 44.29 67.12 and those that did not show positive developments in clinical in the doses of 200mg/day, making necessary to increase to 400mg/day were 68.52 59.90 and 71.71 38.26 respectively. / Cromoblastomicose é micose subcutânea causada pela implantação transcutânea de diversas espécies de fungos demáceos, isto é, fungos melanizados. Considerando a incidência desta doença no estado do Pará e a conseqüente morbidade dos pacientes afetados, com repercussões sociais e econômicas, fez-se necessário a otimização dos esquemas terapêuticos adotados, objetivando o melhor conhecimento da relação dose x resposta. O itraconazol é um dos poucos fármacos disponíveis para o tratamento, que apresenta marcada variabilidade cinética intra e inter individual, que compromete o estabelecimento da relação dose e resposta, bem como as concentrações plasmáticas e teciduais alcançadas. Neste sentido, este trabalho objetivou a validação da metodologia analítica por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência e posterior determinação de itraconazol em amostras de plasma e tecido em 20 pacientes com cromoblastomicose, atendidos no laboratório de Dermato-Imunologia Dr. Marcello Candia, Marituba, Pará, que utilizaram o medicamento nas doses de 200mg/dia e 400mg/dia. A técnica validada demonstrou resultados adequados de acordo com a legislação vigente. As concentrações plasmáticas e teciduais de itraconazol na dose de 200mg/dia foram 121.3 87.9 ng/mL e 5.36 5.9 μg/g a concentração plasmática média de itraconazol em pacientes usando 400mg/dia foi de 290 234 ng/mL, e as concentrações plasmáticas e teciduais médias de itraconazol nos pacientes que não apresentaram evolução clínica favorável, nas doses de 200mg, tornando-se necessário o aumento para 400mg foram 217 216 e 304 173 ng/mL ; 14.87 12.94 e 21.80 6.62 μg/g. A média das relações entre as concentrações teciduais e plasmáticas nos pacientes que apresentaram evolução clínica favorável nas doses de 200mg/dia foi 44.29 67.12 e as que não apresentaram evolução clínica favorável nas doses de 200mg/dia, sendo necessário o aumento para 400mg/dia foram 68.52 59.90 ; 71.71 38.26 respectivamente.

O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.

O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.

Safety, tolerability and efficacy of itraconazole and amphotericin B (AMB) were compared for empirical antifungal treatment of febrile neutropenic cancer patients. Patients and Methods: In an open, randomised study, 162 patients with at least 72 h of antimicrobial treatment received either intravenous followed by oral itraconazole suspension or intravenous AMB for a maximum of 28 days. Permanent discontinuation of study medication due to any adverse event was the primary safety parameter. Efficacy parameters included response and success rate for both treatment groups. Results: Significantly fewer itraconazole patients discontinued treatment due to any adverse event (22.2 vs. 56.8% AMB; p < 0.0001). The main reason for discontinuation was a rise in serum creatinine (1.2% itraconazole vs. 23.5% AMB). Renal toxicity was significantly higher and more drug-related adverse events occurred in the AMB group. Intention-to-treat (ITT) analysis showed favourable efficacy for itraconazole: response and success rate were both significantly higher than for AMB (61.7 vs. 42% and 70.4 vs. 49.3%, both p < 0.0001). Treatment failure was markedly reduced in itraconazole patients (25.9 vs. 43.2%), largely due to the better tolerability. Conclusions: Itraconazole was tolerated significantly better than conventional AMB and also showed advantages regarding efficacy. This study confirms the role of itraconazole as a useful and safe agent in empirical antifungal therapy of febrile neutropenic cancer patients. / Hintergrund: Es wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Itraconazol und Amphotericin B (AMB) in der antimykotischen Therapie der persistierend febrilen Neutropenie verglichen. Patienten und Methoden: In einer offenen, randomisierten Studie erhielten 162 Patienten mit mindestens 72-stündiger antibiotischer Therapie entweder Itraconazol (erst intravenös, dann oral) oder AMB (intravenös) für maximal 28 Tage. Primärer Sicherheitsparameter war die dauerhafte Unterbrechung der Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen. Die Wirksamkeitsparameter umfassten die Ansprech- und Erfolgsrate für beide Behandlungsgruppen. Ergebnisse: Signifikant weniger Itraconazol-Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab (22,2 vs. 56,8% AMB; p < 0,0001). Hauptursache für Studienabbrüche war der Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels (1,2% Itraconazol vs. 23,5% AMB). Nephrotoxische und weitere Nebenwirkungen traten im AMB-Studienarm signifikant häufiger auf. Intention-to-Treat (ITT)-Analysen zeigten eine bessere Wirksamkeit von Itraconazol: Ansprech- und Erfolgsrate waren signifikant höher als unter AMB (61,7 vs. 42% und 70,4 vs. 49,3%, beide p < 0,0001). Behandlungsversagen trat bei Itraconazol-Patienten merklich weniger auf (25,9 vs. 43,2%). Schlussfolgerungen: Die Verträglichkeit von Itraconazol war signifikant höher als beim herkömmlichen AMB. Itraconazol zeigte ebenfalls Vorteile in der Wirksamkeit. Diese Studie bestätigt die Rolle von Itraconazol als sinnvolles und sicheres Medikament in der empirischen antimykotischen Therapie von fiebrigen neutropenischen Tumorpatienten. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Safety, tolerability and efficacy of itraconazole and amphotericin B (AMB) were compared for empirical antifungal treatment of febrile neutropenic cancer patients. Patients and Methods: In an open, randomised study, 162 patients with at least 72 h of antimicrobial treatment received either intravenous followed by oral itraconazole suspension or intravenous AMB for a maximum of 28 days. Permanent discontinuation of study medication due to any adverse event was the primary safety parameter. Efficacy parameters included response and success rate for both treatment groups. Results: Significantly fewer itraconazole patients discontinued treatment due to any adverse event (22.2 vs. 56.8% AMB; p < 0.0001). The main reason for discontinuation was a rise in serum creatinine (1.2% itraconazole vs. 23.5% AMB). Renal toxicity was significantly higher and more drug-related adverse events occurred in the AMB group. Intention-to-treat (ITT) analysis showed favourable efficacy for itraconazole: response and success rate were both significantly higher than for AMB (61.7 vs. 42% and 70.4 vs. 49.3%, both p < 0.0001). Treatment failure was markedly reduced in itraconazole patients (25.9 vs. 43.2%), largely due to the better tolerability. Conclusions: Itraconazole was tolerated significantly better than conventional AMB and also showed advantages regarding efficacy. This study confirms the role of itraconazole as a useful and safe agent in empirical antifungal therapy of febrile neutropenic cancer patients. / Hintergrund: Es wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Itraconazol und Amphotericin B (AMB) in der antimykotischen Therapie der persistierend febrilen Neutropenie verglichen. Patienten und Methoden: In einer offenen, randomisierten Studie erhielten 162 Patienten mit mindestens 72-stündiger antibiotischer Therapie entweder Itraconazol (erst intravenös, dann oral) oder AMB (intravenös) für maximal 28 Tage. Primärer Sicherheitsparameter war die dauerhafte Unterbrechung der Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen. Die Wirksamkeitsparameter umfassten die Ansprech- und Erfolgsrate für beide Behandlungsgruppen. Ergebnisse: Signifikant weniger Itraconazol-Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab (22,2 vs. 56,8% AMB; p < 0,0001). Hauptursache für Studienabbrüche war der Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels (1,2% Itraconazol vs. 23,5% AMB). Nephrotoxische und weitere Nebenwirkungen traten im AMB-Studienarm signifikant häufiger auf. Intention-to-Treat (ITT)-Analysen zeigten eine bessere Wirksamkeit von Itraconazol: Ansprech- und Erfolgsrate waren signifikant höher als unter AMB (61,7 vs. 42% und 70,4 vs. 49,3%, beide p < 0,0001). Behandlungsversagen trat bei Itraconazol-Patienten merklich weniger auf (25,9 vs. 43,2%). Schlussfolgerungen: Die Verträglichkeit von Itraconazol war signifikant höher als beim herkömmlichen AMB. Itraconazol zeigte ebenfalls Vorteile in der Wirksamkeit. Diese Studie bestätigt die Rolle von Itraconazol als sinnvolles und sicheres Medikament in der empirischen antimykotischen Therapie von fiebrigen neutropenischen Tumorpatienten. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.