Abstract Deficiency of pulmonary surfactant is the main cause of respiratory distress syndrome (RDS) in premature newborn infants, which is often complicated by chronic lung disease (CLD). Preterm birth is often associated with intra-amniotic infection (IUI), which is characterized by increased proinflammatory cytokines, such as interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), in the amniotic fluid. In very preterm birth due to IUI, the incidence of RDS is decreased, while the incidence of CLD is increased. Maternal glucocorticoids are used in imminent preterm birth to prevent RDS. This study was designed to clarify the contrasting association of these perinatal pulmonary diseases with IUI and the pathogenesis of these lung diseases using an in vitro rabbit model. IL-1 increased the expression of surfactant protein (SP)-A and SP-B in very immature lung. Contrariwise, in transitional and mature fetal lung as well as in newborn lung, IL-1 additively with TNF-α decreased the expression of SP-B and SP-C. Bacterial lipopolysaccharide (LPS) decreased SP-A, -B and -C mRNAs in mature fetal and newborn lung, but had no effect on SP expression in immature lung. Interferon-γ (IFN-γ) had no effect on SP expression at any gestational age, but it modified the effects of the other cytokines. Dexamethasone (Dx) and IL-1 in combination additively increased SP-A and SP-B mRNAs in immature lung. Dx abolished the inhibitory effect of IL-1 on SP-B and SP-C in mature lung. Dx and IL-1 together tended to stabilize SP mRNAs. The present findings provide additional evidence of the role of the transcription factors nuclear factor-κB (NF-κB) and C/CAAT enhancer-binding protein δ (C/EBPδ) in the upregulation of SP-A by IL-1 in immature lung. Proinflammatory cytokines profoundly influence the expression of surfactant proteins in a manner that is strictly dependent on the length of gestation. The present findings help to explain the differences in the incidence of RDS and CLD in preterm births caused by IUI, and they may clarify further the role of surfactant in the pathogenesesis of lung diseases in neonatal infants. / Tiivistelmä Keuhkosurfaktantin puute aiheuttaa ennenaikaisesti syntyville keskosille vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymää eli RDS-tautia (Respiratory Distress Syndrome). Toinen keskosilla esiintyvä keuhkosairaus on krooninen keuhkosairaus eli CLD (Chronic Lung Disease). Glukokortikoideja käytetään hoitona ennenaikaisen synnytyksen uhatessa, koska niiden tiedetään vähentävän RDS-taudin riskiä. Kohdunsisäinen infektio on huomattava ennenaikaisen synnytyksen aiheuttaja. Infektiossa tulehduksen välittäjäaineet, kuten sytokiinit interleukiini-1 (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) lisääntyvät lapsivedessä. Infektiosta aiheutunut ennenaikainen synnytys vähentää RDS-taudin ilmaantumista pienille keskosille ja toisaalta lisää kroonisen keuhkosairauden riskiä. Tutkimuksen oli tavoitteena selvittää, miksi RDS ja CLD ilmaantuvat eriävästi infektion vuoksi ennenaikaisesti syntyneille vauvoille. Viljelemällä eri-ikäisten kanin sikiöiden sekä vastasyntyneiden kanin poikasten keuhkon kappaleita tutkittiin tulehduksen välittäjäaineiden sekä anti-inflammatorisen glukokortikoidin (deksametasonin) vaikutusta surfaktantin toiminnalle tarpeellisten surfaktanttiproteiinien (SP) ilmentymiseen. IL-1 lisäsi SP-A:n ja SP-B:n ilmentymistä erittäin epäkypsässä kanin sikiön keuhkossa. Toisaalta IL-1 ja TNF-α vähensivät SP-B:n ja SP-C:n ilmentymistä kypsemmässä sikiön sekä vastasyntyneen kanin keuhkossa. Interferoni-gamma (IFN-γ) ei vaikuttanut surfaktanttiproteiinien ilmentymiseen missään gestaatioiässä, mutta se muunsi muiden sytokiinien surfaktanttivaikutusta. Gram-negatiivisten bakteerien soluseinän tuote, lipopolysakkaridi (LPS) vähensi SP-A:n, SP-B:n ja SP-C:n ilmentymistä kypsässä kanin sikiön ja vastasyntyneen kanin keuhkossa. IL-1:llä ja deksametasonilla oli positiivinen yhteisvaikutus surfaktanttiproteiinien ilmentymiseen. Tämän surfaktanttiproteiineja lisäävän vaikutuksen mekanismiksi havaittiin pääasiallisesti lisääntynyt mRNA:n stabiliteetti. Lisäksi tutkimus antaa lisätietoa kahden transkriptiofaktorin, NF-κB:n (nuclear factor kappa B) ja C/EBPγ:n (C/CAAT enhancer binding protein delta), osuudesta IL-1:n aiheuttamassa SP-A:n ilmentymisen lisääntymisessä. Sytokiinien vaikutukset surfaktanttiproteiinien ilmentymiseen ovat riippuvaisia gestaatioiästä. Tutkimuksen löydökset auttavat ymmärtämään RDS:n ja CLD:n vastakohtaista esiintymismäärää keskosilla, joiden ennenaikainen synnytys on aiheutunut kohdunsisäisestä tulehduksesta. Edelleen tutkimus selittää glukokortikoidien positiivista vaikutusta hengitysvajaukseen johtavassa keuhkotulehduksessa.

Abstract Urinary tract infections (UTIs) are among the most common bacterial infections in childhood and have a tendency to recur. The ability of uropathogens to form biofilm may be important in the pathogenesis of UTI. Although childhood UTIs are thought to increase the risk of chronic kidney disease (CKD), evidence showing this association is scarce. Cranberry juice has been shown to prevent UTIs in women, but evidence of its efficacy in children is lacking. The aim of this work was to evaluate the significance of biofilm formation for the clinical presentation of UTI, the long-term consequences of UTI in childhood and the efficacy, safety and acceptability of cranberry juice in the prevention of UTIs in children. The formation of biofilm in clinical samples was assessed in vitro with optical density measurements and verified by scanning electron microscopy and confocal scanning laser microscopy. A systematic literature search on the association between childhood UTIs and CKD was conducted, and data on patients with CKD treated or monitored at Oulu University Hospital were reviewed. The efficacy of cranberry juice in preventing recurrences of UTIs in children and its effects on the normal flora were evaluated with two randomized controlled trials. About one third of the uropathogenic E. coli strains were capable of forming biofilm, and the strains isolated from patients having pyelonephritis formed biofilm better than those from cystitis cases. We did not find any cases among the 1576 reviewed in the literature search or the 366 in our patient series who had structurally normal kidneys in their first kidney imaging and in whom childhood UTIs could have been the cause of subsequent CKD. The aetiological fraction of childhood UTIs as a cause of CKD was at most 0.3%. The administering of cranberry juice did not reduce the number of children who experienced a recurrence of UTI, but it did reduce the number of recurrences per person year at risk by 39% (0.25 vs. 0.41 episodes, 95% CI for difference -0.31 to -0.01) and the number of days on antimicrobials per patient year by 34% (11.6 vs. 17.6 days, 95% CI for difference -7 to -5). Cranberry juice was well accepted and tolerated by the children and did not cause harmful changes in the normal flora. The ability of bacteria to persist and grow in a biofilm seems to be one of the significant factors in the pathogenesis of UTIs. A child with normal kidneys is not at risk of developing CKD because of UTIs in childhood, so that imaging procedures after the first UTI can be focused on finding severe urinary tract abnormalities. Taking into account the relatively innocent nature of childhood UTIs, cranberry juice offers an alternative to antimicrobials for preventing UTIs in children. The mechanism of action of cranberry juice may be associated with biofilm formation by uropathogens. / Tiivistelmä Virtsatieinfektio (VTI) on yksi tavallisimpia lasten bakteeri-infektioita, ja sillä on taipumus uusiutua. Bakteerien biofilminmuodostuskyky voi olla merkittävä tekijä VTI:n synnyssä. Lapsuudessa sairastetun VTI:n ajatellaan lisäävän kroonisen munuaisten vajaatoiminnan riskiä, mikä ei kuitenkaan perustu tieteelliseen näyttöön. Karpalomehu ehkäisee aikuisten naisten VTI:n uusiutumisia, mutta sen tehoa lapsilla ei tiedetä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää bakteerien biofilminmuodostuskyvyn yhteyttä VTI:n kliiniseen kuvaan, lapsuudessa sairastetun VTI:n pitkäaikaisvaikutuksia sekä karpalomehun tehoa, turvallisuutta ja käyttökelpoisuutta lasten VTI:n ehkäisyssä. Kliinisistä virtsanäytteistä viljeltyjen E. coli –kantojen muodostama biofilmi mitattiin optisen tiheyden perusteella, ja elävien biofilmirakenteiden muodostuminen varmistettiin elektronimikroskooppi- ja konfokaalimikroskooppikuvauksilla. Lapsena sairastetun VTI:n yhteyttä munuaisten vajaatoimintaan tutkittiin systemaattisella kirjallisuuskatsauksella ja selvittämällä OYS:ssa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi hoidossa olevien potilaiden munuaissairauden etiologia. Karpalomehun tehoa, turvallisuutta ja käyttökelpoisuutta lasten VTI:n ehkäisyssä selvitettiin kahdella lumekontrolloidulla tutkimuksella. Kolmasosa E. coli –kannoista muodosti biofilmiä, ja pyelonefriittipotilailta eristetyt kannat olivat parempia biofilminmuodostajia kuin kystiittipotilailta eristetyt. Kirjallisuuskatsauksen 1576:n ja OYS:n 366:n tapauksen joukossa ei ollut potilaita, joilla olisi ollut ensimmäisessä kuvantamistutkimuksessa rakenteeltaan normaalit munuaiset ja lapsuuden VTI:t olisivat johtaneet munuaisten vajaatoimintaan. Lapsuuden VTI:n etiologinen fraktio munuaisten vajaatoiminnan syynä oli teoriassakin korkeintaan 0.3 %. Karpalomehu ei vähentänyt uusintainfektion saaneiden lasten määrää, mutta se vähensi uusintaepisodeja 39 % riskiaikaa kohti (0,25/vuosi vs. 0,41/vuosi) ja antibioottipäiviä 34 % potilasvuotta kohti (11,6 vs. 17,6 päivää). Lapset joivat karpalomehua mielellään, eikä sillä ollut haitallisia vaikutuksia normaaliflooraan. Aiheuttajabakteerien biofilminmuodostuskyky vaikuttaa olevan merkittävä tekijä VTI:n patogeneesissä. Lapsi, jolla on rakenteellisesti normaalit munuaiset, ei ole lapsuuden VTI:n vuoksi riskissä sairastua munuaisten vajaatoimintaan. Siten ensimmäisen VTI:n jälkeiset kuvantamistutkimukset voidaan suunnata toteamaan vaikeat rakenteelliset poikkeavuudet. Koska lapsuuden VTI on suhteellisen vaaraton sairaus, karpalomehu on hyvä vaihtoehto VTI:n ehkäisyyn myös lapsilla. Biofilminmuodostuksen esto on sen yksi mahdollinen vaikutusmekanismi.

Abstract Although smoking in adolescents and young adults has been declining in the 21st century in Finland, about 17% of 18-year-olds still smoke on a daily basis. Young adults are in fact one of the age groups that are most likely to smoke in several countries. Nevertheless, a large proportion of them are known to want to quit smoking. Relatively little is known about the smoking habits of young adults. There are no evidence-based guidelines for smoking cessation in this age group. In many cases, they have been included within studies of adolescents or older adults without any separate analysis. Consequently, smoking cessation interventions demonstrated to be effective in middle-aged smokers are often adapted for young adults even though their culture, somatic features and smoking habits in many ways are different from those of middle-aged people. This study focused on 18–26-year-olds in northern parts of Finland. Specific aims were 1) to describe their smoking habits, 2) to compare health and lifestyle in tobacco users and non-tobacco users, 3) to study their nicotine dependence and motivation to quit smoking, and 4) to examine the use and effectiveness of smoking cessation pharmacotherapy in this age group. A total of 1163 male military recruits from northern parts of Finland filled in the study questionnaire. The survey study revealed that young adult males in northern parts of the country used tobacco products relatively often. Their smoking was associated with lower education, higher body mass index, inactivity in sports and impaired physical fitness. In addition, a great part of young smokers displayed symptoms of chronic bronchitis. Although most daily smokers were clearly dependent on nicotine and had previously tried to quit smoking, only 47% of the quitters had utilized any pharmacological aids in their attempts. Snus use seemed to be related to more severe nicotine dependence in smokers. The prospective study consisted of 314 voluntary young adult daily smokers who were motivated to quit smoking. The study was a randomised, placebo-controlled clinical trial, and the results indicated that varenicline might be more effective than nicotine patches in smoking cessation of young adult heavy smokers, at least in short term. Abstinence rates during the follow-up were similar when the nicotine patch and placebo patch were compared in young adult light smokers. / Tiivistelmä Suomessa nuorten keskuudessa tupakointi on ollut 2000-luvun aikana laskusuuntainen. Kuitenkin arviolta n. 17 % 18-vuotiaista tupakoi edelleen päivittäin. Nuoret aikuiset ovatkin useissa maissa yksi eniten tupakoivia ikäryhmiä. Silti suuren osan tupakoivista nuorista aikuisista on todettu olevan halukkaita llopettamaan tupakoinnin. Nuorten aikuisten tupakointia on tutkittu verrattain vähän. Heille suunnattuja tieteelliseen näyttöön perustuvia hoitomuotoja tupakoinnin lopettamiseen ei ole. He ovat usein osana teini-ikäisten tai vaihtoehtoisesti vanhempien aikuisten ryhmää tupakointiin liittyvissä tutkimuksissa, eikä heitä yleensä ole analysoitu erikseen. Usein heitä hoidetaankin keski-ikäisiltä aikuisilta saadun tutkimusnäytön pohjalta. Kuitenkin nuorten kulttuuri, biologinen pohja ja tupakointitavat eroavat merkittävästi vanhemmista tupakoitsijoista. Tämä työ on keskittynyt tutkimaan 18–26-vuotiaita nuoria aikuisia Pohjois-Suomessa. Sen tavoitteina on ollut 1) kuvata heidän tupakointitottumuksiaan, 2) selvittää tupakoinnin yhteyttä terveyteen ja elämäntapaan, 3) tutkia heidän nikotiiniriippuvuuttaan sekä motivaatiota lopettaa tupakointi, sekä 4) selvittää tupakkavieroituslääkkeiden käyttöä ja niiden tehoa tässä ikäryhmässä. Terveystottumuskyselyymme vastasi 1163 Pohjois-Suomen varusmiestä. Selvisi, että varusmiehet käyttivät tupakkatuotteita Pohjois-Suomessa valtakunnallisia arvioita enemmän. Tupakoinnin todettiin liittyvän varusmiehillä alempaan koulutustasoon, suurentuneeseen painoindeksiin, vähäisempään fyysiseen aktiivisuuteen ja huonompaan aerobiseen suorituskykyyn. Lisäksi tupakoivilla varusmiehillä kroonisen bronkiitin oireet olivat yleisiä. Vaikka valtaosa heistä oli selvästi nikotiiniriippuvaisia ja oli yrittänyt lopettaa tupakointinsa, vain 47% lopetusta yrittäneistä oli kokeillut tupakkavieroituslääkettä. Nuuskan käyttö vaikutti liittyvän vahvempaan nikotiiniriippuvuuteen tupakoitsijoilla. Prospektiiviseen, satunnaistettuun ja lumekontrolloituun kliiniseen kokeeseen osallistui 314 vapaaehtoista päivittäin tupakoivaa nuorta aikuista, jotka olivat halukkaita tupakoinnin lopetukseen. Tulokset viittasivat siihen, että varenikliini saattaa olla nikotiinilaastaria tehokkaampi tupakoinnista vieroituksessa vahvasti nikotiiniriippuvaisilla nuorilla aikuisilla ainakin lyhyellä aikavälillä. Kevyemmin tupakasta riippuvaisilla nikotiinilaastari ei ollut lumelaastaria tehokkaampi.

Abstract Coronary artery disease is the leading cause of death in the world. The outcome of patients at a very high operative risk undergoing coronary artery bypass surgery has not been thoroughly investigated. Cohorts of patients underwent coronary surgery between January 1997 and December 2013 at the Oulu University Hospital, Finland. Data was acquired from electronic patient records. Statistical analysis was performed on the collected data to evaluate outcome and identify predictors of adverse events. Very high-risk patients who underwent isolated coronary artery bypass surgery had a high 30-day mortality (16.2%), but their 5-year survival was satisfactory (66.8%). Survivors of out-of-hospital cardiac arrest were compared to a control group. Immediate postoperative mortality was slightly higher in out-of-hospital cardiac arrest patients (6.3% vs. 0%, p = 0.24), but the overall 5-year survival rates were similar (80.7% vs. 84.5%). Patients with preoperative stage 3 chronic kidney disease have a higher mortality than patients with stage 1-2 chronic kidney disease. Kidney function decline/year was predictive of all-cause mortality, cardiovascular mortality and also tended to predict fatal and non-fatal cardiovascular events. The E-CABG postoperative complication grading system was used to stratify the severity and prognostic impact of postoperative complications and was shown to predict early and late mortality for these patients. The outcome of emergency coronary artery bypass surgery was studied in a multi-center setting. Increasing emergency classes, left ventricular ejection fraction ≤30%, on-pump surgery, and participating centers were independent predictors of in-hospital mortality. Survival rates at 1, 3 and 5 years were 86.4%, 81.6%, and 76.1%. Despite the high preoperative risk of these patients, the long-term outcome for coronary surgery is satisfactory. Patients with stage 3 chronic kidney disease may experience a significant decline in kidney function and poor outcome. Early referral to a nephrologist may be beneficial for these patients. The E-CABG complication grading system seems to be a promising tool for stratifying the severity and prognostic impact of complications occurring after coronary surgery. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti on johtavia kuolinsyitä Maailmassa. Ohitusleikkauksen tuloksia ei ole täysin selvitetty erittäin korkean riskin potilailla. Potilaat leikattiin vuosina 1997-2013. Potilastiedot hankittiin sairauskertomuksista ja kuolinsyytiedot kansallisista rekistereistä. Erittäin korkean riskin potilaiden välitön kuolleisuus ohitusleikkauksen jälkeen on korkea (30 päivän kuolleisuus 16,2 %). Viiden vuoden kuluttua leikkauksesta elossa oli 66,8% leikatuista. Ohitusleikkausta edeltävästi elvytettyjä potilaita verrattiin kontrolliryhmään. Välittömät leikkauksen jälkeinen kuolleisuus oli 6,3% vs. 0% (p = 0,24). Viiden vuoden kuluttua leikkauksesta elossa oli tutkimusryhmästä 80,7% ja kontrolliryhmästä 80,7%. Leikkausta edeltävästi keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan omaavilla potilailla on korkeampi kuolleisuus verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaalia tai lievästi heikentynyt. Munuaisten vajaatoiminnan eteneminen ennusti kokonaiskuolleisuutta, sydän- ja verisuonikuolleisuutta ja enteili sydän- ja verisuonitapahtumia. E-CABG leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden luokittelujärjestelmällä luokiteltiin leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden vaikeusastetta ja ennusteellista vaikutusta. E-CABG luokat ja pisteytys ennustivat 1kk, 3kk kuolleisuutta ja kuolleisuutta pidemmällä aikavälillä. Päivystysohitusleikkauksen tuloksia tutkittiin monikeskusasetelmassa. Sairaalakuolleisuutta ennustivat päivystysleikkausluokitteluluokan vakavuus, vasemman kammion ejektiofraktio ≤30%, perfuusiossa tehty leikkaus ja leikkaava keskus. Potilaiden elossaololuvut olivat 1, 3 ja 5 vuoden kohdalla 86,4%, 81,6%, and 76,1%. Leikkaustulokset erittäin korkean riskin potilailla ohitusleikkauksesta ovat kohtuullisia leikkausta edeltävään riskiarvioon suhteutettuna. Näin ollen tämän potilasryhmän sepelvaltimotaudin hoito leikkaamalla on perusteltua. Keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan omaavien potilaiden munuaissairauden etenemiseen seuranta-aikana liittyy kuolleisuutta ja sydän- ja verisuonitapahtumia. Aikaisessa vaiheessa tehty nefrolgin konsultaatio voi parantaa näiden potilaiden munuaisfunktiota. E-CABG komplikaatioiden luokittelujärjestelmä vaikuttaa lupaavalta työkalulta ohitusleikkauksen jälkeisten komplikaatioiden luokitteluun ja ennustevaikutuksien arviointiin.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the important role of the locus determining the ABO blood types in the regulation of the soluble adhesion molecule levels. To conclude, this thesis successfully complements the knowledge of the molecular mechanisms involved in metabolic syndrome-related traits and provides examples of how to couple omics technologies in the study of complex traits or in the evaluation of drug effects. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat ABO-veriryhmän määräävän geenin vaikutusta liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksiin. Kaiken kaikkiaan väitöskirjan osatyöt tuovat uutta tietoa metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien molekyylimekanismeihin. Projektit havainnollistavat, miten omiikka-tekniikoita voidaan hyödyntää monitekijäisten fenotyyppien tutkimuksessa sekä lääkeaineiden aineenvaihduntavaikutusten arvioinnissa.

Abstract Advances over the past few decades in ante- and neonatal care have led to the survival of a growing number of premature infants of extremely low gestational age. However, the occurrence of serious diseases, particularly those affecting the most immature infants, remains high. Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a chronic lung disease of premature infants, is one such disease. Our current understanding of the molecular pathogenesis of BPD is incomplete; consequently, there are few preventive and therapeutic options for BPD. Moreover, it is challenging to predict the risk of BPD. Previous studies of BPD in twins revealed that the heritability of BPD is quite high. However, the individual genes that predispose premature infants to BPD are largely unknown. The aim of this study was to identify and study genes associated with BPD in order to investigate its pathogenesis. An additional aim was to add to knowledge of the risk of BPD in newborn premature infants, with an emphasis on twins. A candidate gene study found no consistent association between common polymorphisms of vascular endothelial growth factor receptor 2 and BPD. A second candidate gene study noted an association between the gene encoding Kit ligand and BPD. A genome-wide association study found a suggestive association between a locus close to the gene encoding C-reactive protein (CRP) and BPD, and in subsequent analyses, plasma levels of CRP during the first week of life predicted BPD. Finally, a nationwide register study found that the risk of BPD was lower in twins than in singletons. The results of this study add to what is known of the genetics and pathogenesis of BPD. They also provide new data on the risk of BPD, which may be used to improve early identification of infants for whom the risk of developing BPD is high. / Tiivistelmä Ennenaikaisen syntymän ja keskoslasten hoidon kehittymisen myötä yhä useammat huomattavan epäkypsinä syntyneet lapset jäävät henkiin. Samalla erityisesti juuri näitä lapsia uhkaavien sairauksien esiintyvyys on pysynyt korkeana. Bronkopulmonaalinen dysplasia (BPD, keskosen krooninen keuhkosairaus) on yksi näistä sairauksista. BPD:n molekyylitasoinen tautimekanismi on vielä osin tuntematon, eikä BPD:tä tehokkaasti estävää tai siitä parantavaa hoitoa ole. Myös BPD riskin arvioiminen vastasyntyneen keskoslapsen kohdalla on vaikeaa. BPD on huomattavan perinnöllinen tauti. BPD:lle altistavista geeneistä on kuitenkin vasta vähän tietoa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli lisätä tietoa BPD:n tautimekanismista tutkimalla BPD:lle altistavia geenejä. Lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin BPD:n esiintyvyyttä ja syntymää edeltäviä riskitekijöitä erityisesti kaksosten osalta. Ehdokasgeenitutkimuksessa verisuonten endoteelikasvutekijää koodaava geeni ei assosioitunut toistuvasti BPD:hen. Kit ligandia koodaava geeni sen sijaan assosioitui. Koko genomin assosiaatiotutkimuksessa C-reaktiivista proteiinia (CRP) koodaavan geenin lähistöltä löydettiin BPD:hen mahdollisesti assosioituva alue. Lisäksi ensimmäisen viikon CRP-arvojen osoitettiin ennakoivan myöhemmin kehittyvää BPD:tä. BPD-riskin todettiin olevan matalampi kaksi- kuin yksisikiöisistä raskauksista syntyneillä lapsilla. Tutkimuksen tulokset lisäävät tietoa BPD:n perinnöllisyydestä ja sitä kautta BPD:n tautimekanismista. Tutkimus toi myös uutta tietoa BPD:n riskitekijöistä parantaen vastasyntyneen keskoslapsen BPD-riskin arviota.

Abstract The aim of this study was to evaluate the results of lumbar spine surgery and determine which factors modify outcome. A follow-up questionnaire, the Beck Depression Inventory (BDI, the Short Form 36 Health Survey (SF-36) and the Oswestry Low Back Disability Questionnaire (ODI) were sent to working-aged patients who had undergone lumbar spine surgery in the Oulu University Hospital between June, 2005 and May, 2008. Those with a BDI ≥ 10 were further classified into either non-melancholic (NmDS) or melancholic depression (MDS) groups. Potential spinal cord stimulation (SCS) candidates were interviewed via telephone. The postal survey was sent to 814 patients, of which 537 (66%) replied. Of these, 361 had undergone disc surgery, 85 stabilizing surgery and 91 decompression. Pain intensity was milder, the frequency of pain more rare, functional disability minimal and quality of life better after disc surgery compared to stabilizing surgery and decompression, which are technically more demanding operations and the patients’ condition are often more serious. Altogether, 213 patients presented with depressive symptoms (DS) defined as having a BDI ≥ 10, and these were further classified into NmDS (n = 153) and MDS (n = 60) subtypes. ODI differed between DS subtypes: those without DS had minimal, NmDS moderate and MDS severe functional disability. Pain was more frequent and more intense among DS patients. In particular, MDS patients suffered from pain, used more pain medication, but received less benefit from it. Disc surgery patients were divided according to body mass index (BMI): normal, pre-obese and obese. Pre-obese and obese patients gained weight during the follow-up. Obese patients had more DS and a worse functional outcome than normal-weighted or pre-obese patients. Of the entire cohort (n = 814), 21 patients received SCS. Eleven respondents underwent SCS treatment after they had replied. Features predicting SCS treatment were daily or continuous pain, higher pain intensity with predominant radicular pain, more severe pain-related functional disability, more DS and reduced benefit from pain medication. The time between lumbar surgery and implantation of a SCS device was extensive. Based on data from phone interviews, it appears that SCS was not offered to all potential candidates. In conclusion, the outcome of lumbar spine surgery was good after disc surgery but less favourable after more demanding stabilizing surgery or decompression. DS, especially of the MDS subtype, and obesity were more often seen in patients with a poorer surgical outcome. SCS treatment was used late and only for patients with very severe pain. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoitus oli arvioida tuloksia lannerangan kirurgiassa ja kartoittaa tekijöitä, jotka vaikuttavat leikkaustulokseen. Seurantakysely, Beckin depressio¬kysely (BDI), SF-36 elämänlaatukysely ja Oswestryn toiminta¬kyky¬kysely (ODI), lähetettiin työikäisille Oulun yliopistollisessa sairaalassa kesäkuu 2005 - maaliskuu 2008 alaselkäleikatuille potilaille. Beckin depressioasteikko > 10 luokiteltiin ei-melankolisesti masentuneisiin (NmDS) ja melankolisesti masen¬tuneisiin (MDS). Mahdolliset takajuostestimulaatio (TJS) -ehdokkaat haastateltiin puhelimitse. Postikysely lähetettiin 814 potilaalle, joista 537 (66%) vastasi. Näistä 361:lle tehtiin välilevytyräleikkaus, 85:lle stabiloiva leikkaus ja 91:lle juurikanavan avarrusleikkaus. Välilevytyräleikatuilla kipu oli lievempää, harvemmin esiintyvää, toiminnallinen haitta vähäisempää ja elämänlaatu parempaa verrattuna potilaisiin, joille tehtiin vaativampi stabiloiva tai juurikanavan avarrusleikkaus. Kaikkiaan 213 potilaalla oli depressio-oireita (DS, BDI ≥ 10) ja nämä luokiteltiin edelleen NmDS (n = 153) ja MDS (n = 60) alaryhmiin. ODI erottui eri DS alatyyppien välillä: ei-DS-potilailla oli minimaalinen, NmDS-potilailla kohtuullinen ja MDS-potilailla vaikea toiminnallinen haitta. Kipua oli useammin ja voimakkaampana DS-potilailla. Erityisesti MDS-potilaat kärsivät kivuista, käyttivät enemmän kipulääkkeitä ja hyötyivät niistä vähemmän. Välilevytyräleikatut luokiteltiin painoindeksin (BMI) pohjalta normaaleihin, ylipainoisiin ja lihaviin. Ylipainoiset ja lihavat lihoivat seuranta-aikana. Lihavilla potilailla oli enemmän masennusta ja huonompi toiminnallinen tulos verrattuna normaaleihin ja ylipainoisiin. Koko tutkimusryhmässä (n = 814) 21 potilasta oli saanut TJS:n. Yksitoista vastaajaa sai TJS:n kyselytutkimuksen jälkeen. TJS:n saaneilla oli päivittäistä tai jatkuvaa, kovempaa ja pääasiassa jalkaan säteilevää kipua. Kipu aiheutti enemmän toiminnallista haittaa, enemmän masennusta ja nämä saivat vähemmän apua kipulääkityksestä. Aika leikkauksen ja TJS:n asennuksen välillä oli pitkä. Puhelinhaastattelun avulla saatu tieto osoittaa, ettei TJS-hoitoa tarjota kaikille potentiaalisille hyötyjille. Yhteenvetona voidaan todeta, että välilevytyräleikkauksen jälkeen tulos oli hyvä ja vaativampien stabiloivan ja juurikanavan avarrusleikkauksen jälkeen heikompi. DS, etenkin MDS ja lihavuus korostuivat huonommin toipuneissa. TJS-hoitoa käytettiin vain vaikeimmille tapauksille ja odotusajat olivat pitkät.