O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

O transtorno por uso de álcool (TUA) é um transtorno crônico e recorrente, caracterizado pelo uso frequente, perda do controle sobre o uso e sintomas de abstinência quando ocorre a retirada, sendo este processo crítico para a recaída. Durante a síndrome de abstinência de álcool se observam, além de alterações comportamentais, alterações no sistema glutamatérgico, hormônios, neuroinflamação e estresse oxidativo. A N-acetilcisteína (NAC), um modulador do sistema glutamatérgico com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, vem sendo considerado um fármaco com potencial efeito sobre a adição a algumas drogas de abuso. Entretanto, seus efeitos sobre a abstinência de álcool são pouco explorados. Desta forma, o objetivo principal desta tese foi avaliar os efeitos do tratamento de curto prazo com NAC sobre o comportamento de ratos abstinentes, bem como sobre alterações na concentração de corticosterona e leptina sérica, citocinas inflamatórias e glutationa além da atividade da enzima glutamina sintetase no tecido encefálico durante a abstinência de álcool em ratos. Para isso, se utilizou dois modelos de exposição crônica ao álcool, com diferentes tempos de abstinência e regimes de administração com NAC. No primeiro experimento, ratos Wistar machos adultos foram administrados com 2 g/kg de álcool ou solução glicosada durante 30 dias, 2 vezes ao dia, via gavagem e tratados com NAC (60 e 90 mg/kg), via intraperitoneal (i.p) ou solução salina (n=10/grupo) durante 4 dias após a cessação das administrações de álcool. Após 24 horas da última administração de NAC ou salina (5 dias de abstinência) os animais foram testados no campo aberto por 5 min, logo após eutanasiados e o sangue coletado para a análise de corticosterona e leptina. Em um segundo experimento, foi executado o mesmo protocolo de tratamento do primeiro experimento, entretanto, após a eutanásia foram coletadas estruturas encefálicas para a análise de citocinas inflamatórias, glutationa e atividade da glutamina sintetase. No terceiro experimento, utilizou-se modelo de administração crônica intermitente, sendo os ratos administrados com 2 g/kg de álcool ou salina, via gavagem, 2 vezes ao dia, 5 dias por semana, durante 3 semanas. Quatro dias antes da retirada do álcool os ratos foram tratados com NAC (60 e 90 mg/kg, i.p) ou salina concomitantemente com álcool ou solução glicosada (n=10/grupo). Vinte quatro horas após a última administração de NAC (1 dia de abstinência) os animais foram testados no campo aberto e após eutanasiados para a análise de corticosterona e leptina. Nossos resultados mostraram que o tratamento com NAC instituído após ou prévio ao início da abstinência preveniu hipolocomoção (5 dias de abstinência) ou ansiedade (24 horas de abstinência) em ratos. NAC também preveniu aumento de costicosterona e leptina após abstinência em ratos independentemente do modelo de exposição crônica utilizado. Adicionalmente, NAC preveniu aumento de citocinas inflamatórias no hipocampo e no córtex frontal de ratos abstinentes, além de prevenir a diminuição da atividade da glutamina sintetase no hipocampo durante a abstinência. O presente estudo mostrou que o os modelos de administração crônico-moderados de álcool induziram sinais e sintomas de abstinência em ratos compatíveis com os observados em humanos e, ambos os esquemas de tratamento com NAC, foram eficazes na prevenção de alterações produzidas pela abstinência de álcool. Tais resultados sugerem a indicação da NAC como um adjuvante na terapia para retirada do álcool e consequente prevenção de recaída. / Alcohol use disorder (AUD) is a chronic and recurrent disorder characterized by frequent use, loss of control of drug intake and the withdrawal symptoms when alcohol is withdrawn, being this process critical for relapse. During alcohol withdrawal syndrome behavioral changes, as well as changes in the glutamatergic system, hormones levels, neuroinflammation and oxidative stress are observed. N-acetylcysteine (NAC), a glutamate-modulating agent, with antioxidant and anti-inflammatory properties has been considered a putative anti-addictive drug. However, its effects on alcohol withdrawal are poorly understood. Thus, the aim of this thesis was to evaluate the short-term effects of NAC treatment on behaviors, leptin and corticosterone serum levels, as well as brain levels of pro-inflammatory cytokines, glutathione and glutamine synthetase activity during alcohol withdrawal in rats. Two different models of chronic alcohol exposure were used. In the first experiment, male Wistar rats were administered with 2 g/kg of alcohol, or glucose solution, during 30 days, twice daily, by gavage and treated with NAC (60 and 90 mg/kg, ip) or saline for 4 days after alcohol cessation. Twenty-four hours after the last NAC administration animals were tested in the open field test and euthanized for later corticosterone and leptin. In the second experiment, we used the same protocol of treatment as the first experiment, however, after euthanasia, brain structures were dissected for inflammatory cytokines, glutathione and glutamine synthetase activity analysis. In the third experiment, we used a model of chronic intermittent administration. Rats were administered with 2 g/kg of alcohol, by gavage, twice daily, 5 days/week, for 3 weeks. Four days before alcohol cessation rats were concomitantly treated with NAC (60 and 90 mg/kg, ip) or saline and alcohol or glucose solution. Twenty four hours after the last administration with NAC rats were tested in the open field test and euthanized for serum corticosterone and leptin analyses. Treatment with NAC during alcohol withdrawal prevented hypolocomotion and the increases of leptin and corticosterone serum levels in abstinent rats. The same treatment also prevented changes of frontal and hippocampal levels of inflammatory cytokines and hipocampal glutamine synthetase activity during withdrawal. When administered prior to alcohol withdrawal, treatment with NAC prevented anxiety and again prevented increases in leptin and corticosterone serum levels during early withdrawal. The present thesis showed that the model of moderate chronic alcohol administration induced alcohol withdrawal signs and symptoms in rats consistent with those observed in humans. and NAC treatment, in two different regimens, was effective in preventing these alcohol withdrawal-related alterations. These results suggest the indication of NAC as an adjuvant therapy for alcohol withdrawal and relapse.

Introdução: Adiponectina e leptina são produzidas no ambiente intrauterino, e estão envolvidas no crescimento fetal. Contudo, poucos estudos apresentaram dados de níveis de adiponectina e leptina comparando recém-nascidos (RN) pequenos e adequados para idade gestacional, prematuros de muito baixo peso e a termo. Objetivo: Comparar níveis de adiponectina e leptina em sangue de cordão umbilical de recém-nascidos prematuros muito baixo peso (MBP) e recém-nascidos a termo, e determinar sua relação com peso ao nascer (PN) e ser pequeno (PIG) ou adequado (AIG) para idade gestacional. Métodos: Estudo transversal com recém-nascidos prematuros de muito baixo peso (MBP), com idade gestacional <32 semanas e peso ao nascer <1500g, e recém-nascidos a termo com idade gestacional >37 semanas, nascidos em um hospital terciário, no período de Janeiro de 2010 à Maio de 2011. Critérios de exclusão: presença de malformações congênitas maiores, erros inatos do metabolismo, anomalias cromossômicas. Níveis de adiponectina e leptina em sangue de cordão umbilical foram determinados por enzimoimunoensaio com kit ELISA (R&D Systems). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa da instituição sob número (09460). Empregados teste t de Student, Mann-Whitney e regressão linear, e aceito nível de significância p<0.05. Resultados: Ao todo foram estudados 127 recém-nascidos, 55 RNPTMBP e 72 a termo. Gênero, diabetes gestacional, infeção do trato urinário, idade e IMC maternos foram similares em ambos os grupos. Os níveis de adiponectina foram significativamente mais baixo nos recém-nascidos pré-termo do que nos recém-nascidos a termo: 1.57±0.74pg/mL versus 2.4±0.22pg/mL (p<0.001), respectivamente. Os níveis de leptina foram similares entre os grupos: 1.25±0.90pg/mL e 1.38±0.99pg/mL (p=0,481) nos recém-nascidos a termo e prematuros respectivamente. Independente de serem adequados ou pequenos para idade gestacional, RNPTMBP apresentaram níveis de adiponectina mais baixos (p<0,001). Os níveis de leptina e insulina foram similares em ambos os grupos, independentemente de serem AIG ou PIG. Na regressão linear com adiponectina como variável dependente, apenas prematuridade foi estatisticamente significativo. Conclusão: Prematuridade é o principal fator determinante para os baixos níveis de adiponectina em sangue de cordão umbilical em recém-nascidos. / Background: Adiponectin and leptin are produced in the intrauterine environment and are involved in fetal growth. However, few studies present data on adiponectin and leptin leves comparing adequate and small for gestational age very low birth weight preterm newborns. Aim: Compare the levels of adiponectin and leptin in cord blood of full term newborns and very low birth weight preterm, and determine its relation with birth weight and being small for gestational age. Methods: Cross sectional study with cord blood adipocytokines dosage in very low birth weight preterm (VLBW), with gestational age (GA) ≤32 weeks and birth weight ≤1500 grams, full term newborns, with GA ≥37 weeks, born at tertiary hospital between January 2010 and May 2011. Exclusion criteria were presence of major congenital malformation, metabolism innate errors, chromosomal anomalies. All includes newborn had a protocol filled with maternal and neonatal data. Adiponectin and leptin levels were determined by ELISA kits (R & D Systems). The study protocol was approved by the institutional review boards and hospital’s ethics committee under the number 09-460. Applied student T test, Mann- Whitney and linear regression. Accepted p <0,05 as significant level. Results: Included 127 newborns, being 55 VLBW preterm and 72 full term. There were no statistic difference regarding gender, maternal gestational diabetes, urinary tract infection, age and BMI. Adiponectin levels were significantly lower in preterm than in full term newborns (1.57±0.74 pg/mL versus 2.4±0.22pg/mL (p<0,001), respectively. Leptin levels were similar in both groups: 1.25 ±0.90pg/mL in full term infants and e 1.38±0.99pg/mL in preterm (p=0,481). When we evaluate adequacy for gestational age inside groups, despite being adequate or small for gestational age, VLBW preterm showed lower levels of adiponectin (p<0,001) and again, there was no statistically significant difference for leptin levels. In the linear regression, prematurity was the only independent variable associated to the low levels of adiponectin (p <0,001). Conclusion: our data suggests that been born prematurely is the main determinant factor for adiponectin levels in umbilical cord of newborns. It’s important to know perinatal factors that may interfere in the secretion of adipocytokines so that it’s possible to develop preventive strategies of metabolic syndrome, not only in adulthood but also in early childhood.

Dentre os fatores contribuintes para o desenvolvimento do câncer de mama estão o sedentarismo, a alta ingesta calórica, o sobrepeso e a obesidade, entre outros. O objetivo do presente estudo foi avaliar a relação entre os níveis séricos de IGF-1, IGFBP3, insulina e leptina com fatores prognósticos clínicos e patológicos do câncer de mama. Foi realizado um estudo transversal com 77 pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama e indicação de quimioterapia, atendidas no Hospital Fêmina, em Porto Alegre, de agosto de 2009 a setembro de 2010. Foram coletados dados antropométricos e revisados os prontuários para a obtenção de dados clínicos e anátomo-patológicos. Foi realizada uma coleta de sangue antes da administração do primeiro ciclo de quimioterapia, para realizar dosagens de IGF-1, IGFBP3, insulina e leptina. Os níveis de IGFBP3 foram maiores em pacientes cujos tumores expressavam receptores hormonais, em comparação àquelas cujos tumores não expressavam tais receptores (p=0,004 e p=0,005, respectivamente). Não houve diferenças nos níveis de IGF-1 e IGFBP3 em relação às classes do índice de massa corporal (IMC). Houve correlação positiva entre níveis de insulina e leptina com IMC. Houve correlação negativa entre níveis de IGF-1 e relação cintura-quadril (RCQ) (correlação de Pearson = - 0,348; p=0,007). Houve correlação positiva entre níveis de insulina e leptina com circunferências abdominal, umbilical, da cintura e do quadril. Neste estudo, foram encontradas correlações positivas entre os níveis de fatores de crescimento e leptina com medidas antropométricas em pacientes com câncer de mama, sugerindo um papel de tais fatores no sobrepeso e na obesidade. Níveis mais elevados de IGFBP3 em pacientes com expressão de receptores hormonais no tumor sugerem que o estado hormonal possa contribuir para o comportamento deste fator de crescimento e de sua cascata, embora ainda não se conheça o significado clínico de tal associação. / Introduction: There is growing evidence that sedentary lifestyle, high caloric intake, overweight, obesity and its related growth factors have an important role in the risk of developing breast cancer. Objectives: to evaluate the relation among serum levels of insulin, IGF-1, IGFBP3, leptin and VEGF with clinical and pathologic breast cancer prognostic factors. Material and methods: a transversal study was performed at a public hospital in Southern Brazil, from August 2009 to September 2010. Body composition measurements were performed, pathologic review of specimens were done and blood samples were taken before chemotherapy to evaluate insulin, IGF-1, IGFBP3 and leptin. Results: 77 patients entered the study. There were higher levels of IGFBP3 in ER-positive and PR-positive tumors when compared to those ER-negative and PR-negative (p=0.004 and p=0.005, respectively). There were no differences in the levels of IGF-1 and IGFBP3 according to BMI classification. There was a positive correlation of insulin and leptin levels with BMI classification. There was a negative correlation of IGF-1 levels and waist-to-hip (WTH) ratio (Pearson’s correlation= - 0.348; p=0.007). There was a positive correlation of insulin and leptin levels with waist, hip, abdominal and umbilical circumferences. Conclusion: we found positive correlations of growth factors and leptin with anthropometric measurements in patients with breast cancer, suggesting a role of these factors in overweight and obese patients. Higher levels of IGFBP3 were found in patients with hormone receptor-positive breast cancer when compared with those with no expression of hormone receptors. Although we need further research on the clinical significance of this finding, we suggest that hormonal status may contribute to the behavior of IGFBP3 and its pathways.

Orientador: Prof. Dr. Marcelo Augusto Christoffolete / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biotecnociência, 2018. / A investigação da obesidade tornou-se sólida com a descoberta do gene ob, responsável por codificar o hormônio leptina e, com a deficiência de leptina (ob/ob), bem como pela identificação dos genes que codificam os receptores de leptina (lepr), assim, foi possível observar que pacientes obesos apresentavam níveis elevados de leptina sérica e desenvolvimento de resistência à leptina. Através da elucidação de sua ação no sistema nervoso central (SNC), observou-se que os sítios alvo da leptina no encéfalo, como o núcleo arqueado do hipotálamo (ARC), o núcleo hipotalâmico ventromedial (VMH) e núcleo hipotalâmico distomedial (DMH), ricos em receptores de leptina (LepR), representam um excelente modelo para circuitos neurais distintos que controlam a homeostase energética. A leptina é degradada por proteases de cisteínas lisossomais, mais precisamente pelas catepsinas B, K, L e S, as quais estão altamente relacionadas com a obesidade. O objetivo deste estudo é investigar o possível envolvimento das catepsinas B, K, L e S na resistência central à leptina em camundongos C57Bl/6J submetidos à HFD (dieta rica em gordura). Para tanto, foram utilizados 2 grupos de camundongos C57Bl/6J. Um grupo submetido ao tratamento com dieta HFD e outro grupo com dieta Chow, ambos tratados por 68 dias. Os hipotálamos dos animais foram submetidos à imunomarcação para avaliação dos níveis e localização de catepsinas B, K, L e S, bem como submetidos à investigação da expressão de mRNA das catepsinas mencionadas por RT-qPCR e dos níveis proteicos por Western Blot. Os camundongos do grupo HFD apresentaram obesidade e hiperleptinemia; porém, apesar de não haver diferença nos níveis de mRNA de LepR entre os grupos HFD e Chow, houve uma diminuição de aproximadamente 20% nos níveis de mRNA de MC4R no grupo HFD sugerindo dessensibilização desta via de sinalização da leptina. Os dois grupos apresentaram níveis semelhantes de mRNA das catepsinas B, K, L e S, assim como níveis proteicos semelhantes destas catepsinas. Portanto, com base nos resultados obtidos, verificou-se que no hipotálamo de camundongos C57Bl/6J, as catepsinas B, K, L e S, não parecem ser moduladas por HFD, diferente no que ocorre em tecido adiposo branco em modelo de animais DIO (diet-induced obesity). / Obesity research has become solid with the discovery of the gene ob, responsible for encoding the leptin hormone and, with leptin deficiency (ob/ob), as well as by the identification of the leptin receptor¿s genes (lepr), thus, it was possible to observe that obese patients would present high seric leptin levels and development of leptin resistence. Through the elucidation of its action in the central nervous system (CNS), it was observed that the leptin target sites in the brain, as the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC), the hypothalamic ventromedial nucleus (VMH) and distal hypothalamic nucleus (DMH), rich in leptin receptors (LepR), represent an excellent model for different neural circuits that control energy homeostasis. The leptin is degraded by lysosomal cysteine proteases, more precisely the catepsins B, K, L and S, which are highly related to obesity. The aim of this study is to investigate the possible involvement of the B, K, L and S cathepsins in the leptin central's resistance in C57Bl/6J mice submitted to HFD (high fat diet). For this, 2 groups of C57Bl/6J mice were used. One group underwent treatment with HFD diet and another group with Chow diet, both treated for 68 days. The hypothalamus of the animals were submitted to immunostaining to evaluate the levels and location of cathepsins B, K, L and S, as well as submitted to the investigation of mRNA expression of cathepsins mentioned by RT-qPCR and protein levels by Western Blot. The HFD mice presented obesity and hyperleptinemy; however, although there was no difference in LepR mRNA levels between the HFD and Chow groups, there was about 20% decrease in MC4R mRNA levels in the HFD group suggesting desensitization of this leptin signaling pathway. Both groups showed similar levels of cathepsin B, K, L and S mRNA, as well as similar protein levels of these cathepsins. Therefore, based on the results achivied, it was verified that in the hypothalamus of C57Bl/6J mice, cathepsins B, K, L and S do not appear to be modulated by HFD, different in what occurs in white adipose tissue of DIO animals model (diet-induced obesity).

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2016-06-13T12:38:16Z No. of bitstreams: 1 Juliana Ribeiro de Albuquerque.pdf: 1578907 bytes, checksum: ec8f261d099fa3465b9219c1ef3dbb95 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-13T12:38:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Juliana Ribeiro de Albuquerque.pdf: 1578907 bytes, checksum: ec8f261d099fa3465b9219c1ef3dbb95 (MD5) Previous issue date: 2015-06-15 / Currently, there have been search for molecular markers in animal selection programs which could help in the classic selection, anticipating the evaluations of the animals and optimizing the genetic selection system focused on production. The hormone leptin and its receptors are mainly expressed in adipocytes and related to the control of food intake, energy use and indicator of nutritional conditions of the body that influence the actions of other physiological systems, such as milk production. Thus the present study aims to investigate the existence of LEP 1620 polymorphism (A / C) in the gene encoding the hormone leptin in buffaloes and their possible association with milk production in the Northeast region of Brazil. DNA was extracted from blood samples collected from the tails of animals. Blood samples were collected from 139 buffaloes from two farms in the Pernambuco and Alagoas. After DNA extraction, the samples were genotyped by PCR-RFLP technique. The AA, AG, GG were found. Since the AG genotype was associated with a higher milk production for the farm A when compared to farm Pernambuco. However, the genotypes presented in this study were not associated with variables for days in milk and average daily production. However, other leptin gene polymorphisms can be studied with a view to search for a marker, since there are few studies associated with this type buffalo. / Atualmente, tem havido busca por marcadores moleculares a serem utilizados em programas de seleção para que atuem de forma complementar a seleção clássica, o que permite uma antecipação das avaliações nos animais, otimizando o sistema de seleção genética voltada à produção animal. O hormônio leptina e seus receptores são expressos principalmente nos adipócitos e estão relacionados com o controle da ingestão de alimentos, uso da energia e indicador da condição nutricional do organismo que influenciam em ações de outros sistemas fisiológicos, como produção de leite. Diante disso foi objetivado investigar a existência do polimorfismo LEP-1620 (A/G) no gene que codifica o hormônio da leptina em búfalas e suas possíveis associações com a produção leiteira em dois estados do Nordeste do Brasil, Pernambuco e Alagoas. O DNA foi extraído a partir de amostras de sangue coletado por venopunção da veia coccigea dos 139 búfalas das duas fazendas da região Nordeste. Após a extração de DNA, essas amostras foram genotipadas pela técnica PCR-RFLP. Foram encontrados os genótipos AA(21%), AG(50%), GG(29%). Sendo que o genótipo AG associado com uma maior produção de leite para a fazenda Alagoas quando comparada com a fazenda Pernambuco (p= 0,001). Porém, os genótipos apresentados neste estudo, não foram associados às variáveis analisadas para dias de lactação e produção média diária.

Orientadora: Profa. Dra. Maria Camila Almeida / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, 2018. / Mentol é um agonista do canal TRPM8 que mimetiza a sensação de frio e recruta mecanismos termorregulatórios de defesa ao frio em mamíferos, promovendo hipertermia e aumentando gasto energético. Por esse motivo, mentol tem sido sugerido como um medicamento para o tratamento da obesidade. Neste estudo, buscamos avaliar a influência do tratamento diário com mentol sobre a massa corporal e sobre os efetores termorregulatórios em ratos Wistar e em camundongos deficientes em leptina (ob/ob). Os animais foram tratados topicamente com mentol 5% por 1, 3 ou 9 dias consecutivos, enquanto a massa corporal, ingestão alimentar, concentração de leptina sérica, temperatura abdominal, consumo de oxigênio, vasoconstricção cutânea, comportamento de preferência térmica e morfologia de adipócitos brancos e marrons foram analisados. Além disso, a expressão de c-Fos foi quantificada no núcleo parabraquial lateral (LPB) e na área pré-óptica mediana (MPA). Em ratos, mentol promoveu hipertermia em todos os dias de tratamento, devido ao aumento do metabolismo e vasoconstrição cutânea, sem afetar a ingestão de alimento ou a concentração sérica de leptina, resultando em menor ganho de tecido adiposo branco e, consequentemente, menor ganho de massa corporal. À medida que o tratamento progrediu, o aumento do metabolismo e a hipertermia induzidos por mentol foram atenuados, mas não abolidos. Além disso, a vasoconstrição cutânea foi potencializada e um aumento no comportamento de busca por calor foi induzido. No entanto, nenhum efeito sobre o ganho de massa corporal foi observado em camundongos ob/ob tratados com mentol, embora em camundongos C57Bl (controles), observamos diminuição no ganho de massa corporal após tratamento com mentol. Além disso, a expressão de c-Fos induzida por mentol no LPB e no MPA não foi alterada ao longo do tratamento. Em conjunto, esses resultados sugerem que, embora mudanças ocorram no recrutamento dos termoefetores durante o tratamento de curto prazo, mentol aumenta o metabolismo sem afetar o consumo de alimento em roedores não obesos em crescimento, o que resulta na inibição do ganho normal de massa corporal ao reduzir o ganho de tecido adiposo branco. Além disso, corroborando com estudos prévios, a estimulação periférica dos canais TRPM8 recruta termoefetores de defesa ao frio via LPB-POA, uma vez que mentol ativa neurônio nestas áreas encefálicas. Contudo, as alterações no recrutamento dos termoefetores em resposta ao tratamento de curto prazo com mentol não é devido a uma alteração na ativação neuronal no LPB ou na MPA. / Menthol is a TRPM8 channel agonist that mimics cold sensation and activates thermoregulatory cold-defense mechanisms in mammals, promoting hyperthermia and increasing energy expenditure. For this reason, menthol has been suggested as an anti-obesity drug. In this study, we aimed at evaluating the influence of daily repeated menthol treatments on body mass and thermoregulatory effectors in Wistar rats and leptin-deficient ob/ob mice. Animals were topically treated with 5% menthol for 1, 3 or 9 consecutive days, while body mass, food intake, serum leptin, abdominal temperature, oxygen consumption, cutaneous vasoconstriction, thermal preference and brown and white adipocyte morphology were analysed. Also, c-Fos expression was quantified in the lateral parabrachial nucleus (LPB) and in the medial preoptic area (MPA). In rats, menthol promoted hyperthermia on all days of treatment, due to an increase in metabolism and cutaneous vasoconstriction, without affecting food intake or serum leptin concentration, resulting in less white adipose tissue gain and, consequently, reduced body mass gain in menthol-hyperthermic rats. As the treatment progressed, the menthol-induced increases in metabolism and hyperthermia were attenuated, but not abolished. Moreover, cutaneous vasoconstriction was potentiated and an increase in the warmth-seeking behavior was induced. However, no effect on body mass gain was observed in menthol-treated ob/ob mice, although C57Bl mice (controls) also presented reduced body mass gain after menthol treatment. Also, menthol-induced c-Fos expression in the MPA and in the LPB was not altered along the treatment. Taken together, the results suggest that, although changes occur in thermoeffector recruitment during the course of shortterm treatment, menthol increases metabolism without affecting food consumption in growing, non-obese rodents, which results in inhibition of normal body mass gain by reducing white adipose tissue gain. Also, in agreement with the previous studies, the peripheral stimulation of the TRPM8 channels recruits cold defense thermoeffectors via LPB-POA, since menthol activates neuron in these encephalic areas. However, changes in the thermoeffectors recruitment in response to short-term menthol treatment are not due to a change in neuronal activity in the LPB or in the MPA.

Orientadores: Regina Célia Spadari-Bratfisch, Liana Lins Melo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-17T01:30:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ortolani_Daniela_M.pdf: 878515 bytes, checksum: 58ed0bef684d47e4db3d155c0cdefc11 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Tem sido proposto que o acesso a alimentos palatáveis atenua a resposta de estresse. O objetivo deste estudo foi examinar o efeito de uma dieta palatável sobre parâmetros comportamentais e hormonais de ratos submetidos a estresse por choque nas patas. Ratos controles e estressados preferiram dieta palatável à comercial e a diminuição da ingestão alimentar induzida pelo estresse foi abolida em ratos com acesso a dieta palatável. Como conseqüência das diferenças de ingestão alimentar entre os grupos, ratos estressados e alimentados com dieta comercial consumiram quantidade inferior de calorias quando comparados com os controles, enquanto que ratos com acesso a dieta palatável ingeriram quantidade maior de calorias, não sendo alterado pelo estresse. Apesar dessas diferenças o peso corporal não se alterou. Ratos submetidos ao estresse aumentaram o número de entradas e o tempo de permanência no braço aberto do labirinto em cruz elevado (LCE), e também o número de imersões de cabeça. O número de estiramentos e de avaliações de risco foi diminuído pelo estresse por choque nas patas. A dieta palatável também diminuiu o número de avaliações de risco. Os animais submetidos ao estresse e com acesso ao alimento palatável apresentaram maior latência para o primeiro cruzamento e permaneceram mais tempo no centro do campo aberto. O número de levantamentos avaliado no campo aberto aumentou com a ingestão de dieta palatável, e o número de cruzamentos, auto-limpezas e bolos fecais não foi alterado pelo estresse nem pela composição da dieta. O aumento da concentração sérica de corticosterona induzido pelo estresse foi atenuado pela ingestão de dieta palatável. O estresse aumentou as concentrações de glicose e de insulina, e diminuiu as concentrações de triacilgliceróis. O consumo de dieta palatável aumentou a concentração de glicose, de leptina e de triacilgliceróis. Esses resultados mostram que o estresse reduz a ingestão alimentar e que esta redução é prevenida pelo acesso a dieta palatável. Este protocolo de estresse induziu à diminuição da ansiedade, com atenuação da concentração de corticosterona pelo alimento palatável. A combinação de dieta palatável e estresse afeta parâmetros metabólicos que podem levar à resistência a insulina. O efeito anorexigênico do estresse aconteceu independente da concentração de leptina, portanto outros fatores devem estar envolvidos com o controle do comportamento alimentar, como por exemplo, CRF e outros peptídeos, devendo ser estudados neste modelo experimental. / Abstract: It has been proposed that the access to palatable foods attenuates the stress response. The aim of this study was to examine the effect of a palatable diet on behavioral and hormonal parameters of rats submitted to footshock stress. Both control and stressed rats preferred the palatable than commercial diet and the stress-induced decrease in food intake was abolished in rats with access to palatable diet. As a consequence of the differences in food intake between the groups, rats submitted to stress and fed with commercial diet consumed a lower amount of calories than control rats, whereas rats with access to palatable diet ingested a higher amount of calories that was not altered by stress. Despite these differences, the body weight not altered. Rats submitted to stress increased the number of entries and the time spent in the open arms in the elevated plus maze (EPM), and also the number of head dipping. The number of stretched-attend posture and the risk assessment were decreased by footshock stress. The palatable diet also decrease the number of risk assessment. The rats submitted to stress with access to palatable diet showed a higher latency to the first crossing, and spent more time in the centre in the open field. The number of rearing increased with palatable diet intake, and the number of crossing, grooming and fecal bolus were not altered by stress neither diet composition. The stress-induced increase in serum corticosterone concentration was attenuated by palatable diet. The stress increased the serum glucose and insulin concentrations, and decreased the triacylglycerols concentrations. The access to palatable diet increased the glucose, leptin and triacylglycerols concentrations. These results showed that the stress reduces the intake food and that this reduction is prevented by access to palatable diet. This protocol of stress induced less anxiety-like behaviors with attenuation of corticosterone concentration induced by palatable diet. It is concluded that stress associated with palatable diet intake affect metabolic parameters that may lead to insulin resistance. Moreover, footshock stress had an anorexigenic effect that was independent of leptin, therefore other factors involved with the control of feeding behavior, such as CRF or other peptides, must be investigated in this experimental model. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientadores: Antonio de Azevedo Barros Filho, Bruno Geloneze / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-05T16:19:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pardo_InesMariaCrespo_D.pdf: 5151239 bytes, checksum: 03536eb07592c78257289d3776ee195c (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O tecido adiposo secreta uma série de proteínas com importância metabólica, como a leptina e adiponectina. A leptina é uma proteína de 16-kDa, sintetizada pelos adipócitos e também pela placenta. Em camundongos, a leptina apresenta papel importante na função neuroendócrina, na fertilidade, na obesidade e diabetes. Nos seres humanos, a leptina está correlacionada com a massa gorda corpórea e balanço energético, além de apresentar variações conforme o sexo e o desenvolvimento puberal. Estudos recentes apontam que a leptina está diretamente relacionada com o processo de regulação de ganho de peso perinatal. No entanto, não existem estudos no Brasil sobre a variabilidade da leptina conforme o crescimento perinatal. A adiponectina é uma proteína com 244 aminoácidos que está paradoxalmente reduzida em pacientes obesos e está inversamente relacionada com os níveis de leptina. Estudos demonstram que a adiponectina possui propriedades anti-inflamatórias e anti-aterogênicas. Há carências de estudos que avaliem suas concentrações em recém-nascidos. Os objetivos deste estudo mediante a apresentação de quatro artigos foram: avaliar a influência da leptina e da adiponectina do sangue do cordão umbilical no crescimento perinatal, por meio da comparação dos seus valores conforme sexo do recém-nascido, idade gestacional, índice ponderal, peso e comprimento de nascimento; verificar se existe corrrelação entre leptina e hormônios sexuais (estradiol e testosterona do cordão umbilical) e determinar se o tabagismo matemo altera os níveis de leptina e adiponectina do cordão umbilical. Em todos os artigos realizou-se pesquisa transversal, em recém-nascidos adequados para idade gestacional, sendo dosados os níveis das adipocitoquinas do cordão umbilical. A análise dos resultados do primeiro artigo ..J .I demonstrou que a leptina do cordão umbilical correlaciona-se positivamente com a idade gestacional, peso, comprimento e índice ponderal do recém-nascimento, sugerindo sua participação no processo de crescimento perinatal. Além disso, os recém-nascidos do sexo feminino têm níveis séricos de leptina maiores que os do sexo masculino, sugerindo que provavelmente o dimorfismo sexual relacionado à composição corporal já existe em recém-nascidos. No segundo artigo, por sua vez, observa-se que o tabagismo matemo durante a gestação não influencia os níveis de leptina em recém-nascidos adequados para a idade gestacional e com parâmetros antropométricos semelhantes. No terceiro artigo, observou-se que os níveis de adiponectina do cordão umbilical encontram-se superiores aos encontrados nas populações adultas, possivelmente tanto pelo aumento da produção pelo tecido fetal quanto pela redução de algum fator supressor de sua produção. O último artigo apresenta uma relação inversa entre o número de cigarros fumados pela gestante e os níveis de adiponectina, tendo os recém-nascidos prematuros de mães fumantes apresentado níveis menores de adiponectina do cordão umbilical comparados com os níveis encontrados nos recém-nascidos prematuros de mães não-fumantes. Concluindo, observou-se que tanto a leptina quanto a adiponectina do cordão umbilical correlacionaram-se moderadamente com parâmetros antropométricos dos recém-nascidos. O tabagismo matemo parece não influenciar diretamente os níveis de leptina em recém-nascidos adequados para a idade gestacional. Por outro lado, há uma relação inversa entre o número de cigarros fumados pela gestante e os níveis de adiponectina do cordão umbilical / Abstract: The adipose tissue secretes a variety of honnones with metabolical importance,. such as leptin and adiponectin. Leptin is 16-kDa protein, produced by adipocytes and placenta. In rats, leptin plays an important role in the neuroendocrine function, fertility, obesity and diabetes. In the human beings, leptin is correlated with body fat mass and energy balance, besides this hormone presents variations according to gender and puberal development. Recent studies point that leptin is directly related with the regulation process of neonatal weight gain. However, there are no studies in Brazil about leptin variability in newborns. Adiponectin is a 244-amino acid adipocyte-derived protein that is paradoxically reduced in obese patients and inversely related to leptin concentrations. Some reports demonstrated that adiponectin is a adipokine with anti-inflammatory and antiatherogenic properties. There are very few reports about adiponectin concentrations in newborns. The aim of this . I I study by the presentation of four articles were: to evaluate the influence of cord blood leptin and adiponectin in the neonatal growth, through the comparison of their values according to gender, gestational age, birth weight, length and newborns ponderal index; to verify if there is a correlation between leptin and sexual hormones (estradiol and testosterone in the umbilical cord blood) and to detennine whether maternal smoking modifies leptin and adiponectin levels in the umbilical cord blood. Cross-sectional research had been done in all articles, the subjects selected were all appropriate for gestational age newborns and also the adipokines levels had been dosed in the umbilical cord blood. The analysis of the results on the first article demonstrated that the levels of leptin were correlated positively with gestational age, weight, length and newborns' ponderal index, suggesting leptin participation in the process of neonatal growth. Moreover, female newborns had higher levels of leptin compare to males, suggesting that probably the sexual dimorfismrelated to body compositionalready exists in newborns.In the second article, it was observed that maternal smoking during pregnancy could not influence leptin levels in tenn appropriate for gestational age infants with similar growth parameters. In the third article, it. was observed that adiponectin levels were higher than those found in adult populations, possible by the increase in the fetal tissue production and/or by the reduction in some unknown supression factor. The last article demonstrated an inverse relationship between the number of cigarettes smoked during pregnancy and adiponectin levels, when the preterm newborns of smokers mothers had presented lower adiponectin levels compared to the levels of preterm newborns of non-smokers mothers.Conc1uding, it was observed that leptin and adipoÍlectin in umbilical cord blood were moderately correlated with antropometrical parameters in newborns. Maternal smoking during pregnancy seems not influence directly leptin concentrations in term appropriate for gestational age newborns. Otherwise, there is an inverse relationship between the number of cigarettes smoked during pregnancy and adiponectin levels in newborns / Doutorado / Pediatria / Doutor em Saude da Criança e do Adolescente

Orientadores: Cristina Laguna Benetti Pinto, Heraldo Mendes Garmes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T23:30:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_NataliaCandidode_M.pdf: 1440171 bytes, checksum: ba70316ce6dfa48ce3438b3df6c9ad84 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Mulheres com falência ovariana prematura (FOP) apresentam hipoestrogenismo por falência gonadal antes dos 40 anos de idade, o que se associa a diferentes riscos à saúde, incluindo maior risco para doença cardiovascular (DCV). Não é elucidado o mecanismo de associação entre hipoestrogenismo e leptina e adiponectina, adipocinas que têm sido estudadas, respectivamente, como fator preditor e protetor de DCV. Objetivo: Avaliar os níveis de leptina e adiponectina em mulheres hipoestrogênicas devido à FOP, comparativamente aos de mulheres normoestrogênicas. Sujeitos e Métodos: Estudo tipo coorte transversal realizado no Ambulatório de Ginecologia Endócrina do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP. Foram avaliadas 60 mulheres divididas em dois grupos: 30 mulheres com FOP sem uso de terapia hormonal há pelo menos três meses; e 30 mulheres eumenorreicas, pareadas por idade e índice de massa corpórea (IMC). Foram dosados os níveis de leptina e adiponectina através do método de "Elisa". Os resultados foram descritos como média, desvio padrão e mediana. Os grupos foram comparados utilizando-se testes estatísticos de t de Student e teste de Wilcoxon pareados. Através do coeficiente de Spearman analisou-se a correlação entre a leptina e adiponectina e as mulheres FOP e eumenorreicas, e as variáveis idade, peso e IMC. Resultados: As mulheres com FOP apresentaram idade média de 34,4 ± 5,3 anos e IMC de 24,7 ± 6,3 kg/m2. As mulheres em eumenorréia apresentaram idade média de 34,2 ± 5,6 anos e IMC de 24,5 ± 4,6 kg/m2. Os níveis de adiponectina não diferiram entre os grupos. Os níveis de leptina foram menores entre as com FOP do que no grupo de eumenorreicas (8,8 ± 12,2 e 12,2 ± 9,7ng/ml, respectivamente, p= 0,03). No grupo FOP observou-se uma correlação significativa, porém fraca, entre leptina e peso (r = 0,383, p =0,03). No grupo de mulheres eumenorreicas, a leptina correlacionou-se positivamente com a idade, peso e IMC (r =0,402, p=0,0275; r=0,638, p=0,0006 e r=0,590, p=0,0006, respectivamente). Não houve correlação entre a adiponectina e as variáveis estudadas entre os dois grupos. Conclusão: Os resultados deste estudo apontam para uma influência do estrógeno sobre os níveis de leptina, com redução em condição de hipoestrogenismo, independente da idade e do IMC. A adiponectina não esteve relacionada com o nível estrogênico. Palavras-chave: adipocinas, leptina, adiponectina, menopausa, hipoestrogenismo, falência ovariana prematura / Abstract: Women with FOP shows hypoestrogenism due gonadal function loss before the age of 40 years, is associated with a different health risks, included cardiovascular disease (CVD). It isn't not clear the relationship between hypoestrogen and leptin and adiponectin levels, adipokines that has bees studied, respectively, as risk and protection for CVD. Objective: To evaluate serum leptin levels and serum adiponectin levels in premature ovarian failure women (POF). Methods: A cross-sectional study that was carried out at University of Campinas. Sixty participants were divided into two groups. Group 1 was composed of 30 women with premature ovarian failure who hadn't received estrogen-progestin therapy, and group 2 was composed of 30 age-matched and body mass index-matched women with regular menstrual cycles. We measured serum leptin and serum adiponectin levels by "Elisa" methods. The results were expressed as media ± SD and the groups were compared by Student t and Wilcoxon test. Correlation was analyzed by Spearman coefficient between estrogen status and leptin and adiponectin. Results: The media of age in group 1 was 34.4± 5.3 years and in group 2 was 34.2± 5.6 years. The BMI in group 1 was 24.7± 6.3 kg/m2 and in group 2 was 24.5± 4.6 kg/m2. Serum leptin levels (ng/ml) were significantly lower in group 1 in comparison to group 2 (8.8 ± 12.2 e 12.2 ± 9.7 P = 0.03). Serum adiponectin levels (ng/ml) were not significantly different among the two groups. Serum leptin concentration showed a positive, significant correlation with weight (p = 0.03) and had no correlation with age and BMI in the women with POF (group 1). There were no correlation between serum adiponectin level and BMI, weight or age in all studied groups. In the group 2, leptin concentration correlated positively with BMI (r = 0.59, P = 0.0006), weight (r = 0.638, P = 0.0006) and age (r = 0.40, P =0.02). Conclusions: Our results show an influence of estrogen in the leptin levels, with a decreased leptin levels in hypoestrogenism, independently of age and BMI. Adiponectin levels had no correlation with estrogen status / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia