Pour comprendre et diagnostiquer des pathologies telles que la scoliose qui affectent l'organisation spatiale de notre squelette, il est essentiel d'aborder ces problématiques en trois dimensions. Dans le cadre de leur collaboration franco-canadienne, le Laboratoire de Biomécanique et le Laboratoire de recherche en Imagerie et Orthopédie ont développé des méthodes de reconstruction 3D du squelette à partir de radiographies biplanes, notamment à partir du système de radiographie base dose EOS (Biospace Med, Paris). Ces techniques permettent une analyse clinique globale du patient, en position debout et avec très peu d'irradiations. Néanmoins, le temps de reconstruction reste contraignant pour une utilisation en routine clinique. L'objectif de cette thèse est donc de progresser dans l'automatisation des méthodes de reconstruction 3D à partir de radiographies biplanes. Les méthodes développées seront appliquées au rachis thoracique et lombaire, dans le contexte spécifique de l'étude de la scoliose. Une méthode de reconstruction s'appuyant sur une description paramétrée du rachis et sur des inférences statistiques longitudinales et transversales a été proposée et évaluée. Cette méthode permet, à partir de la saisie opérateur de quelques repères anatomiques dans les radiographies, d'obtenir très rapidement (2min 30s) une reconstruction 3D pré-personnalisée du rachis ainsi que des paramètres cliniques dédiés au diagnostic de la scoliose. Une reconstruction 3D plus précise peut être obtenue en un temps relativement réduit (10min) à partir d'ajustement opérateurs du modèle, qui s'auto-améliore par inférences au fur et à mesure des retouches. Afin de poursuivre la semi-automatisation de cette méthode, des techniques de recalage 2D/3D par traitement d'image, basées sur la segmentation des radiographies mais également sur des mesures de similarités entre des radiographies simulées et les clichés réels ont été proposées. Ces algorithmes s'appuient sur des modèles pseudo-volumiques de vertèbres, plus réalistes que les modèles surfaciques couramment utilisés. Les techniques de recalage ont été intégrées dans le protocole de reconstruction utilisant une description paramétrée du rachis et des inférences, pour proposer et évaluer une nouvelle méthode de reconstruction. Ce travail de thèse ouvre des perspectives concrètes en termes d'utilisation de telles méthodes en routine clinique et permet de poser des bases importantes pour automatiser les méthodes de reconstruction 3D à partir de radiographies biplanes de l'ensemble du squelette.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Introduction Les mécanismes sous-jacents à la relation entre la fonction ventilatoire et l'incidence de pathologies cardiovasculaires restent incertains. Le syndrome métabolique, cluster des principaux facteurs de risque cardiovasculaire dont l'obésité abdominale, pourrait jouer un rôle dans cette relation. Le lien entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire est méconnu. Parallèlement, peu de données ont été publiées sur la relation entre l'obésité abdominale et le risque d'asthme. De nombreuses études ont rapporté une relation positive entre l'indice de masse corporelle (IMC) et l'incidence de l'asthme en particulier chez la femme. L'IMC est un indice global qui ne permet pas de distinguer la masse maigre de la masse grasse ni d'estimer la distribution régionale de l'adiposité. L'adiposité, en particulier abdominale, tend à augmenter avec l'âge au détriment de la masse maigre. Chez le sujet âgé, bien que fréquent et souvent sévère, l'asthme reste peu étudié.Matériel et Méthodes La relation entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire (Volume Expiratoire Maximal Seconde, Capacité Vitale Forcée) a été étudiée à partir des données de 121965 sujets ayant bénéficié d'un examen périodique de santé au centre IPC à Paris entre 1999 et 2006. Une analyse en composantes principales a permis d'évaluer la part respective de chacun des paramètres du syndrome dans cette relation. Puis, l'étude du déclin de la fonction ventilatoire (VEMS) et de son lien avec l'adiposité abdominale a été conduite chez près de 10000 sujets du centre IPC réexaminés à 5 ans. Enfin, la relation entre l'adiposité abdominale et la prévalence et l'incidence de l'asthme a été analysée au sein de la cohorte des 3 Cités chez 7643sujets âgés de 65 ans et plus. Principaux résultats Le syndrome métabolique était associé à l'altération de la fonction ventilatoire (Odds Ratio ajusté, Intervalle de Confiance à 95%=1,28 [1,20-1,37] et ORa=1,41 [1,31-1,51], respectivement pour le VEMS et la CVF

Partant de problématiques statistiques rencontrées dans l'étude du traitement antirétroviral des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en Afrique subsaharienne, cette thèse cherche, d'une part, à favoriser la vulgarisation d'outils méthodologiques relativement récents auprès d'un public d'utilisateurs moins avertis et, d'autre part, à participer au développement de nouveaux outils. Le premier chapitre présente différentes méthodes de modélisation des données longitudinales dont des méthodes d'analyse de l'évolution d'un critère au cours du temps (les modèles linéaires mixtes généralisés et les modèles d'équations d'estimation généralisées) ou de la survenue d'un évènement au cours du temps (le modèle semi-paramétrique de Cox et ses extensions à la prise en compte des covariables dépendantes du temps et de la censure informative). Le deuxième chapitre s'intéresse aux tests de non-infériorité et propose deux développements de la procédure classique de ces tests pour les cas où la marge de non-infériorité est relative. Enfin, le troisième chapitre aborde la question des données manquantes et propose une extension de la méthode d'imputation multiple par les distributions conditionnelles univariées qui consiste à prendre en compte des effets non-linéaires des covariables dans les modèles d'imputation par des fonctions B-splines. Ces méthodes sont illustrées par des études sur le VIH au Cameroun et au Sénégal. / On the basis of statistical challenges encountered in study of antiretroviral treatment of adults infected with human immunodeficiency virus (HIV) in sub-Saharan Africa, this thesis aims to promote the dissemination of relatively recent methodological tools of less aware audience of users on one hand and to participate to development of new tools on the other hand. The first chapter presents various methods for modeling longitudinal data of which analysis methods for changing of a criterion over time (the generalized linear mixed models and models of generalized estimating equations) or the occurrence of an event over time (the semi-parametric Cox model and its extensions to take into account time-dependent covariates and informative censoring). The second chapter focuses on non-inferiority test and provides two developments of the classical procedure of these tests in cases where the non-inferiority margin is relative. The third chapter addresses the question of missing data and proposes an extension of the multiple imputation method based on fully conditional specification, to take into account nonlinear effects of covariates in the imputation models using B-splines functions. These methods are illustrated by studies on HIV in Cameroon and Senegal.

En parallèle des facteurs cliniques et biologiques, de nombreux déterminants psychologiques, dont l’adhésion et la qualité de vie, peuvent influencer la survie des greffons et des patients transplantés. Dans ce contexte notre objectif était d’étudier l’hétérogénéité des profils d’évolution de la qualité de vie et d’adhésion chez les patients transplantés rénaux et d’en identifier les déterminants. Dans un premier temps, l’étude de la qualité de vie a permis d’identifié deux sous-populations homogènes de patients: une majorité présentaient une qualité de vie semblable à la population générale alors que 40% des patients montraient une qualité de vie dégradée associé à une augmentation d’épisodes d’anxiété et de faiblesse musculaire. Nous avons pu montrer, dans un deuxième temps, qu’il existait deux profils d’évolution de l’adhésion : la majorité des patients étaient adhérents alors que 15 % des patients présentaient une non-adhésion en constante augmentation, une qualité de vie mentale dégradée et de plus nombreux épisodes de dépression. Enfin, nous présentons dans ce travail un nouvel outil dédié à l'évaluation de l’adhésion aux immunosuppresseurs des patients transplantés francophones. Cette thèse fournit de nouveaux outils, facile à utiliser précocement ou à distance de la greffe, permettant de détecter les patients présentant une qualité de vie et/ou une adhésion dégradée afin de mettre en place, pour ces patients, une prise en charge personnalisée. / In parallel to clinical and biological factors, many psychological determinants could influence transplant patient grafts survival and contributes to patients’ morbidity and mortality. Among them, adherence and quality of life were largely reported. In this context, our objective was to study, in kidney transplant patients, quality of life and adherence time-profiles heterogeneity and to identify determinants of distinct time-course. First, we identified two homogeneous subpopulations of patients: a majority presented a quality of life similar to the general population, while 40% of patients showed a poor quality of life associated with more episodes of anxiety and muscle weakness. Secondly, we found two distinct adherence time-profiles: the majority of patients were adherent while 15% presented a non-adherence constantly increasing associated with a poor mental quality of life and more depressive episodes. Finally, we proposed in this work a new tool dedicated to the evaluation of adherence in French-speaking transplant patients. This thesis provides new tools, easy to use even early on after transplantation, to detect patients with poor quality of life and / or adhesion in order to individualize the management of these patients with appropriate interventions.

L’épidémie du VIH/SIDA a particulièrement touché l’Afrique Sub-Saharienne. En 1998, le gouvernement sénégalais a mis en place une cohorte observationnelle d’adultes infectés par le VIH-1 afin d’évaluer l’impact des antirétroviraux donnés au sein de l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux (ISAARV). Plus spécifiquement, cette évaluation portait sur l’efficacité clinique et biologique des traitements, leur tolérance clinique et biologique, l’observance et l’émergence de résistances virales. La cohorte ANRS 1215 a été mise en place entre 1998 et 2002 à partir des 404 premiers patients inclus dans l’ISAARV. Cette thèse a utilisé les données recueillies au sein de cette cohorte pour analyser certains aspects de la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux en Afrique. Dans la première partie de ce travail, différents aspects de l’infection par le VIH en Afrique Sub-Saharienne et les questions relatives à la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux ont été passés en revus. Dans la seconde partie, les aspects méthodologiques de l’analyse des données longitudinales de cohorte ainsi que les problématiques associées ont été étudiés. Enfin, différents aspects de la réponse bio-cliniques après initiation des antirétroviraux ont été analysés au travers de 5 articles portant sur la mortalité précoce, la reconstitution immunologique, la survenue d’évènements classant, la réponse et la tolérance à deux régimes thérapeutiques différents. / Sub-Saharan Africa has been heavily affected by the HIV/AIDS epidemic. In 1998, the Sengalese government launched an observational cohort of HIV-1 infected adults that aimed to assess the impact of antiretroviral therapy (ART) provided by the “l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux” (ISAARV). This assessment focused more specifically on the clinical and biological effectiveness of ART, on the clinical and biological tolerance and on the emergence of virological resistances. The cohort was made of the first 404 patients included in the ISAARV between 1998 and 2002. The data collected through this cohort have been used to analyse in this work various aspects of biological and clinical answer to ART in Africa. In the first section, different aspects of the HIV/AIDS infection in Sub-Saharan countries have been reviewed with an emphasis put on the remaining bio-clinical questions. In the second, methodological aspects of the analysis of longitudinal data and related questions have been studied. Then, various aspects of the biological and clinical answer to ART have been analysed through five articles about early mortality, immune reconstitution, AIDS-defining illness occurrence, and the effectiveness and tolerance of two regimen.

Objetivo: Determinar la duración de horas sueño en la adolescencia como factor de riesgo para el desarrollo de sobrepeso/obesidad (sp/ob) en la adultez en cuatro países (Etiopía, India, Vietnam, Perú). Materiales y métodos: Análisis secundario de la cohorte mayor del estudio longitudinal Young Lives. Se analizaron los sujetos que en la R2 no tenían sp/ob (IMC/edad: > 2DE) y se evaluó la incidencia de sp/ob en la R5 (>25Kg/m2). Las horas de sueño se categorizaron de acuerdo con las recomendaciones por edad: menos de lo adecuado, adecuado y más de lo adecuado. Se evaluó el cambio de horas de sueño entre la R5 vs la R2: duerme lo adecuado en ambas rondas, duerme más en la R5 y duerme menos en la R5 o poco en ambas rondas. Resultados: A nivel global la incidencia de sp/ob fue de 9,5%, siendo Perú el que mostró la mayor tasa (26,6%). El 29,7% de la población dormía menos de lo adecuado en la R2 y disminuyó a 8,1% en la R5, en todos los países hubo una reducción notable, menos en Perú que pasó de 20,8% en la R2 a 19,1% en la R5. Los que durmieron menos o poco en ambas rondas tuvieron mayor probabilidad marginal de tener sp/ob (RR:1,47, IC95%:0,97-2,20; p=0,066). Conclusión: Se encontró asociación entre los que no durmieron suficiente en ambas rondas y el desarrollo de sobrepeso y obesidad en la etapa adulta. Sin embargo, esta asociación desaparece en el modelo ajustado. / Objective: The aim of this study is to determine the sleep hours in teenagers as a risk factor for the development of overweight/obesity (ow/ob) among adulthood in four developing countries (Ethiopia, India, Vietnam and Perú). Methods: Secondary longitudinal analysis of the older cohort of the Young Lives study. Subjects who did not have ow/ob in the R2 were analyzed and the ow/ob incidence (>25kg/m2) was evaluated in the R5. The sleep hours were categorized according to age recommendations: less than adequate, adequate, and more than adequate. The change in sleep hours between the R5 vs the R2 was evaluated and categorized in sleeps the adequate in both rounds, sleeps more in the R5, and sleeps less in the R5 or fewer in both rounds. Results: At a global level, the incidence of ow/ob was 9,5%, with Peru showing the highest incidence (26,6%). 29,7% of the population slept less than the adequate in the R2 and it decreased to 8,1% in the R5. There was a notable reduction in all countries except in Peru going from 20,8% in the R2 to 19,1% in the R5. Those who had short sleep in both rounds or less in the R5 were more likely to have ow/ob (RR: 1,47, CI: 0,97-2,20), with a marginal difference (p=0,066). Conclusion: An association was found between the few hours of sleep and the development of overweight and obesity in the adulthood. Nevertheless, this association disappears in the adjusted model. / Tesis

Le but de ce travail a été de proposer des méthodes d'inférence pour décrire l'histoire naturelle de la phase pré-diagnostic de la démence. Durant celle-ci, qui dure une quinzaine d'années, les trajectoires de déclin cognitif sont non linéaires et hétérogènes entre les sujets. Pour ces raisons, nous avons choisi un modèle à changement de pente aléatoire pour les décrire. Une première partie de ce travail a consisté à proposer une procédure de test pour l'existence d'un changement de pente aléatoire. En effet, dans certaines sous-populations, le déclin cognitif semble lisse et la question de l'existence même d'un changement de pente se pose. Cette question présente un défi méthodologique en raison de la non-identifiabilité de certains paramètres sous l'hypothèse nulle rendant les tests standards inutiles. Nous avons proposé un supremum score test pour répondre à cette question. Une seconde partie du travail concernait l'ordre temporel du temps de changement entre plusieurs marqueurs. La démence est une maladie multidimensionnelle et plusieurs dimensions de la cognition sont affectées. Des schémas hypothétiques existent pour décrire l'histoire naturelle de la démence mais n'ont pas été éprouvés sur données réelles. Comparer le temps de changement de différents marqueurs mesurant différentes fonctions cognitives permet d'éclairer ces hypothèses. Dans cet esprit, nous proposons un modèle bivarié à changement de pente aléatoire permettant de comparer les temps de changement de deux marqueurs, potentiellement non gaussiens. Les méthodes proposées ont été évaluées sur simulations et appliquées sur des données issues de deux cohortes françaises. Enfin, nous discutons les limites de ces deux modèles qui se concentrent sur une accélération tardive du déclin cognitif précédant le diagnostic de démence et nous proposons un modèle alternatif qui estime plutôt une date de décrochage entre cas et non-cas. / The aim of this work was to propose inferential methods to describe natural history of the pre-diagnosis phase of dementia. During this phase, which can last around fifteen years, the cognitive decline trajectories are nonlinear and heterogeneous between subjects. Because heterogeneity and nonlinearity, we chose a random changepoint mixed model to describe these trajectories. A first part of this work was to propose a testing procedure to assess the existence of a random changepoint. Indeed, in some subpopulations, the cognitive decline seems smooth and the question of the existence of a changepoint itself araises. This question is methodologically challenging because of identifiability issues on some parameters under the null hypothesis that makes standard tests useless. We proposed a supremum score test to answer this question. A second part of this work was the comparison of the temporal order of different markers changepoint. Dementia is a multidimensional disease where different dimensions of the cognition are affected. Hypothetic cascade models exist for describing this natural history but have not been evaluated on real data. Comparing change over time of different markers measuring different cognitive functions gives precious insight on this hypothesis. In this spirit, we propose a bivariate random changepoint model allowing proper comparison of the time of change of two cognitive markers, potentially non Gaussian. The proposed methodologies were evaluated on simulation studies and applied on real data from two French cohorts. Finally, we discussed the limitations of the two models we used that focused on the late acceleration of the cognitive decline before dementia diagnosis and we proposed an alternative model that estimates the time of differentiation between cases and non-cases.

L’analyse de mesures longitudinales –appelées trajectoires– est de plus en plus fréquente en recherche médicale. L’un des intérêts de cette analyse est d’identifier des groupes d’individus ayant des trajectoires similaires. La classification obtenue peut être utilisée pour mieux comprendre l’hétérogénéité des évolutions entre individus. La classification peut être déterminée à partir d’un modèle pour lequel les trajectoires des individus correspondent à la trajectoire du groupe auquel ils sont affectés. L’objectif de la thèse est de développer une extension de ce modèle de classification standard permettant une meilleure prise en compte de la variabilité au sein des groupes, (i) variabilité des valeurs du marqueur (variance résiduelle) et (ii) variabilité des profils d’évolution (variance inter-individuelle). Deux modèles de classification sont développés : 1) un premier modèle qui prend en compte une variance résiduelle au sein de chaque groupe variable d’un groupe à l’autre, et 2) un deuxième modèle qui prend en compte une variabilité des trajectoires au sein des groupes au lieu de de prédire la même trajectoire pour tous les individus d’un même groupe, variabilité qui peut être identique ou variable d’un groupe à l’autre. L’intérêt de ces deux modèles a été montré par des travaux de simulations et par des applications cliniques. Globalement, lorsque le nombre de mesures et de trajectoires est suffisant, ces modèles donnent de meilleures classifications que celles du modèle de classification standard. Par ailleurs, en dehors de plans expérimentaux très contrôlés, les deux sources de variabilité sont inhérentes à la recherche en santé. Ces modèles sont donc très pertinents d’un point de vue clinique / The analysis of longitudinal measures –called trajectories– is more and more frequent in clinical research. One of the interests of this analysis is to identify groups of individuals with similar trajectories. The obtained classification is used to understand and explore the heterogeneity of trajectories among subjects. The classification can be performed by a model that predicts the same trajectory for all the subjects that are classified in the same group. The objective of this thesis is to develop an extension to the standard classification model that gives greater consideration to the variability within groups, (i) the variability of marker values (residual variance), and (ii) the variability of the individual trajectories inside a group (between-individual variance). Two classification models were developed: 1) a first model that allows unequal residual variance across groups, and 2) a second model that takes into account a between-individual variance within each group instead of predicting the same trajectory for all subjects in the same group, a variance that can be equal or unequal across groups. The interest of these two models has been studied by simulations and through clinical applications. Overall, when the number of trajectories and measurements per trajectory is sufficient, these models gives better classification compared to the standard classification model. Moreover, except for highly controlled experimental designs, the two sources of variability are inherent to research in health. Therefore, these models are very relevant from a clinical point of view.

Ce mémoire s'inscrit dans l'émergente globalisation de l'intelligence artificielle aux domaines de la santé. Par le biais de l'application d'algorithmes modernes d'apprentissage automatique à deux études de cas concrètes, l'objectif est d'exposer de manière rigoureuse et intelligible aux experts de la santé comment l'intelligence artificielle exploite des données cliniques à la fois multivariées et longitudinales à des fins de visualisation et de prognostic de populations de patients en situation d'urgence médicale. Nos résultats montrent que la récente méthode de réduction de la dimensionalité PHATE couplée à un algorithme de regroupement surpasse d'autres méthodes plus établies dans la projection en deux dimensions de trajectoires multidimensionelles et aide ainsi les experts à mieux visualiser l'évolution de certaines sous-populations. Nous mettons aussi en évidence l'efficacité des réseaux de neurones récurrents traditionnels et conditionnels dans le prognostic précoce de patients malades. Enfin, nous évoquons l'analyse topologique de données comme piste de solution adéquate aux problèmes usuels de données incomplètes et irrégulières auxquels nous faisons face inévitablement au cours de la seconde étude de cas. / This thesis aligns with the trending globalization of artificial intelligence in healthcare. Through two real-world applications of recent machine learning approaches, our fundamental goal is to rigorously and intelligibly expose to the domain experts how artificial intelligence uses clinical multivariate time series to provide visualizations and predictions related to populations of patients in an emergency condition. Our results demonstrate that the recent dimensionality reduction tool PHATE combined with a clustering algorithm outperforms other more established methods in projecting multivariate time series in two dimensions and thus help the experts visualize sub-populations' trajectories. We also highlight traditional and conditional recurrent neural networks' proficiency in the early prognosis of ill patients. Finally, we allude to topological data analysis as a suitable solution to common problems related to data irregularities and incompleteness we inevitably face in the second case study.