L'objet de cette thèse est l'analyse de la rémunération des médecins généralistes français. Trois études microéconométriques sont menées à partir de données longitudinales. <br /><br />Un premier chapitre étudie l'impact de la régulation de la démographie médicale sur les carrières des médecins généralistes. Nous montrons que les inégalités intergénérationnelles sont considérables et que la régulation démographique influence fortement les honoraires des médecins. Les médecins installés dans les années 1980 subissent les impacts conjoints du baby-boom et d'un numerus clausus élevé : il perçoivent les honoraires les plus faibles. En revanche, la diminution progressive du numerus clausus a amélioré la situation financière des cohortes installées à partir du milieu des années 1990. <br /><br />Un deuxième chapitre s'intéresse à un phénomène remarquable dans la population des médecins généralistes : l'existence d'une importante minorité de médecins à faibles revenus. On observe que 5 à 7% des médecins généralistes ont des revenus mensuels inférieurs à 1,5 SMIC net. Nous montrons que ces faibles revenus résultent de la plus grande préférence de ces médecins pour le loisir. Cette très faible activité n'est pas le signe d'une dégradation du statut de médecin. Elle reflète plutôt un avantage de la profession de médecin libéral : les médecins peuvent choisir de travailler peu<br /><br /><br />Un troisième chapitre évalue le positionnement des médecins généralistes en comparant leurs revenus à ceux de salariés situés dans le haut de la hiérarchie salariale : les cadres supérieurs. La comparaison de la valeur des carrières des médecins et des cadres permet de mesurer l'avantage relatif à être médecin. L'analyse montre qu'il existe un très net avantage financier à être médecin généraliste et que cet avantage s'est accru au cours du temps. L'existence d'une rente pour les médecins résulte du concours à l'entrée des études de médecine. Cette rente a évolué positivement avec les restrictions sur le numerus clausus.

Este trabalho busca compreender a história de vida de jovens pobres em Florianópolis/ SC, em uma perspectiva longitudinal, por um período de 10 anos (entre os anos 1998-2008). A pesquisa foi realizada com oito jovens (cinco moças e três rapazes) que tiveram em sua infância e adolescência uma longa vivência de rua. Este estudo tem o intuito de problematizar a seguinte questão: quais mediadores foram fundamentais na sua constituição como sujeito jovem? Qual a importância, nessa constituição, das experiências vividas na rua, na família, na escola, nos programas de atendimento e no trabalho? São pressupostos deste estudo: as diferentes formas de organização familiar e a vivência na rua como espaços significativos, produz, nesses jovens, especificidades no que se refere à mobilidade e à provisoriedade nas relações; há um hiato entre a constituição de sua juventude e as expectativas das instituições - trabalho, escola e os programas e projetos de atendimento - em relação e estes jovens. fazem parte do seu cotidiano movimentos que transcendem o modelo imposto pela sociedade, eles criam e recriam outras formas de viver e sobreviver. Com relação ao aporte teórico, na perspectiva conceitual da juventude, dialoga-se com Melucci, Abad, Sposito, Margulis & Urresti, Pais. Na perspectiva sociológica e antropológica os autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti., Telles auxiliaram a ampliar o espectro de análise de categorias-chave neste trabalho, como pobreza, exclusão. Na perspectiva dos estudos sobre processos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Na perspectiva metodológica, Becker, Bosi, Pais contribuem na discussão acerca das histórias de vida e os estudos longitudinais. Ao concluir o estudo, constata-se que, na atualidade, em algumas das histórias temos a experiência com a maternidade como um momento de ruptura com o mundo da rua, procurando com isso oferecer aos seus filhos alternativas que diferem das que tiveram quando crianças; em outras histórias, no entanto, constatamos que os jovens oscilam entre a possibilidade de manter uma sociabilidade fixa e a mobilidade, o movimento pelas ruas da cidade, inclusive como espaço de convivência e moradia. Nesses casos, há a manutenção do trabalho informal/ilegal, já experimentado desde a infância. Constata-se que eles reinventam (se) através de estratégias e técnicas de sobrevivência, criando alternativas nas lacunas do poder instituído; como saltimbancos, na correria da vida, eles constroem alternativas, dentro do seu campo de possibilidades, que é limitado muito mais por nós, fazedores das políticas e construtores do saber acadêmico, por nossa incapacidade, não pela deles. Foi possível identificar, ainda, que as políticas públicas ainda se mantêm com propostas assistencialistas e controladoras, inviabilizando deste modo sua constituição como sujeitos jovens de direitos e partícipes. A exigência dessa juventude é de visibilidade e participação efetiva. / Esse trabajo intenta comprender historias de vida de jóvenes de origen humilde de la ciudad de Florianópolis - SC, bajo una perspectiva longitudinal, por un período de 10 años (entre los años 1998 y 2008). La investigación fue realizada con ocho jóvenes (cinco de sexo femenino y tres de sexo masculino) que durante su infancia y adolescencia tuvieron una vasta experiencia como "chicos de la calle". Este estudio tiene la intención de problematizar las siguientes preguntas: ¿Cuáles fueron los principales mediadores de su constitución como sujeto joven? ¿Cuál es la importancia, en esa constitución, de las experiencias vividas en las calles, en la familia, en la escuela, en los programas de atención y en el trabajo? Algunos de los presupuestos de este estudio son: Las diferentes formas de organización familiar y la vida en la calle como espacios significativos produce, en esos jóvenes, especificidades en lo que a la movilidad y la provisoriedad de las relaciones se refiere; hay un hiato entre la constitución de su juventud y las expectativas de las instituciones - el trabajo, la escuela y los programas de atención - en relación a esos jóvenes; movimientos que trascienden el modelo impuesto por la sociedad forman parte de su cotidiano, haciendo que ellos críen y re-críen otras formas de vivir y sobrevivir. Con relación al aporte teórico, desde una perspectiva conceptual de la juventud se dialoga con Melucci, Abad, Spósito, Margulis & Urresti, Pais. Desde una perspectiva sociológica y antropológica los autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti, Telles, propiciaron auxilio en la ampliación del espectro de análisis de categorías claves como pobreza y exclusión. Desde una perspectiva de los estudios sobre procesos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Metodológicamente hablando, Becker, Bosi y Pais contribuyen en la discusión sobre las historias de vida y los estudios longitudinales. Al concluir el estudio se constata, en algunas de las historias, la vivencia de la maternidad como un momento de ruptura con el mundo de la calle buscando, con eso, ofrecer a sus hijos alternativas que difieren de las que tuvieron cuando eran niños. Sin embargo, en otras historias constatamos que los jóvenes oscilan entre la posibilidad de mantener una sociabilidad fija y la movilidad, el movimiento por las calles de la ciudad, incluso como espacio de convivencia y residencia. En esos casos se mantiene el trabajo informal/ilegal experimentado en la infancia. Se constata también que ellos reinventan y se reinventan por medio de estrategias y técnicas de supervivencia, creando alternativas en las lagunas del poder instituido. Dentro de sus posibilidades, como saltimbancos en la corrida de la vida, construyen alternativas que son limitadas mucho más por nosotros, hacedores de las políticas y constructores del saber académico (por nuestra incapacidad) que por ellos mismos. Incluso ha sido posible identificar que las políticas públicas destinadas a la atención de esos sujetos todavía se mantienen con propuestas asistencialistas y controladoras, inviabilizando así su constitución como sujetos de derecho participantes de los proyectos o programas. Esa juventud exige visibilidad y participación efectiva.

Este trabalho busca compreender a história de vida de jovens pobres em Florianópolis/ SC, em uma perspectiva longitudinal, por um período de 10 anos (entre os anos 1998-2008). A pesquisa foi realizada com oito jovens (cinco moças e três rapazes) que tiveram em sua infância e adolescência uma longa vivência de rua. Este estudo tem o intuito de problematizar a seguinte questão: quais mediadores foram fundamentais na sua constituição como sujeito jovem? Qual a importância, nessa constituição, das experiências vividas na rua, na família, na escola, nos programas de atendimento e no trabalho? São pressupostos deste estudo: as diferentes formas de organização familiar e a vivência na rua como espaços significativos, produz, nesses jovens, especificidades no que se refere à mobilidade e à provisoriedade nas relações; há um hiato entre a constituição de sua juventude e as expectativas das instituições - trabalho, escola e os programas e projetos de atendimento - em relação e estes jovens. fazem parte do seu cotidiano movimentos que transcendem o modelo imposto pela sociedade, eles criam e recriam outras formas de viver e sobreviver. Com relação ao aporte teórico, na perspectiva conceitual da juventude, dialoga-se com Melucci, Abad, Sposito, Margulis & Urresti, Pais. Na perspectiva sociológica e antropológica os autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti., Telles auxiliaram a ampliar o espectro de análise de categorias-chave neste trabalho, como pobreza, exclusão. Na perspectiva dos estudos sobre processos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Na perspectiva metodológica, Becker, Bosi, Pais contribuem na discussão acerca das histórias de vida e os estudos longitudinais. Ao concluir o estudo, constata-se que, na atualidade, em algumas das histórias temos a experiência com a maternidade como um momento de ruptura com o mundo da rua, procurando com isso oferecer aos seus filhos alternativas que diferem das que tiveram quando crianças; em outras histórias, no entanto, constatamos que os jovens oscilam entre a possibilidade de manter uma sociabilidade fixa e a mobilidade, o movimento pelas ruas da cidade, inclusive como espaço de convivência e moradia. Nesses casos, há a manutenção do trabalho informal/ilegal, já experimentado desde a infância. Constata-se que eles reinventam (se) através de estratégias e técnicas de sobrevivência, criando alternativas nas lacunas do poder instituído; como saltimbancos, na correria da vida, eles constroem alternativas, dentro do seu campo de possibilidades, que é limitado muito mais por nós, fazedores das políticas e construtores do saber acadêmico, por nossa incapacidade, não pela deles. Foi possível identificar, ainda, que as políticas públicas ainda se mantêm com propostas assistencialistas e controladoras, inviabilizando deste modo sua constituição como sujeitos jovens de direitos e partícipes. A exigência dessa juventude é de visibilidade e participação efetiva. / Esse trabajo intenta comprender historias de vida de jóvenes de origen humilde de la ciudad de Florianópolis - SC, bajo una perspectiva longitudinal, por un período de 10 años (entre los años 1998 y 2008). La investigación fue realizada con ocho jóvenes (cinco de sexo femenino y tres de sexo masculino) que durante su infancia y adolescencia tuvieron una vasta experiencia como "chicos de la calle". Este estudio tiene la intención de problematizar las siguientes preguntas: ¿Cuáles fueron los principales mediadores de su constitución como sujeto joven? ¿Cuál es la importancia, en esa constitución, de las experiencias vividas en las calles, en la familia, en la escuela, en los programas de atención y en el trabajo? Algunos de los presupuestos de este estudio son: Las diferentes formas de organización familiar y la vida en la calle como espacios significativos produce, en esos jóvenes, especificidades en lo que a la movilidad y la provisoriedad de las relaciones se refiere; hay un hiato entre la constitución de su juventud y las expectativas de las instituciones - el trabajo, la escuela y los programas de atención - en relación a esos jóvenes; movimientos que trascienden el modelo impuesto por la sociedad forman parte de su cotidiano, haciendo que ellos críen y re-críen otras formas de vivir y sobrevivir. Con relación al aporte teórico, desde una perspectiva conceptual de la juventud se dialoga con Melucci, Abad, Spósito, Margulis & Urresti, Pais. Desde una perspectiva sociológica y antropológica los autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti, Telles, propiciaron auxilio en la ampliación del espectro de análisis de categorías claves como pobreza y exclusión. Desde una perspectiva de los estudios sobre procesos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Metodológicamente hablando, Becker, Bosi y Pais contribuyen en la discusión sobre las historias de vida y los estudios longitudinales. Al concluir el estudio se constata, en algunas de las historias, la vivencia de la maternidad como un momento de ruptura con el mundo de la calle buscando, con eso, ofrecer a sus hijos alternativas que difieren de las que tuvieron cuando eran niños. Sin embargo, en otras historias constatamos que los jóvenes oscilan entre la posibilidad de mantener una sociabilidad fija y la movilidad, el movimiento por las calles de la ciudad, incluso como espacio de convivencia y residencia. En esos casos se mantiene el trabajo informal/ilegal experimentado en la infancia. Se constata también que ellos reinventan y se reinventan por medio de estrategias y técnicas de supervivencia, creando alternativas en las lagunas del poder instituido. Dentro de sus posibilidades, como saltimbancos en la corrida de la vida, construyen alternativas que son limitadas mucho más por nosotros, hacedores de las políticas y constructores del saber académico (por nuestra incapacidad) que por ellos mismos. Incluso ha sido posible identificar que las políticas públicas destinadas a la atención de esos sujetos todavía se mantienen con propuestas asistencialistas y controladoras, inviabilizando así su constitución como sujetos de derecho participantes de los proyectos o programas. Esa juventud exige visibilidad y participación efectiva.

Este trabalho busca compreender a história de vida de jovens pobres em Florianópolis/ SC, em uma perspectiva longitudinal, por um período de 10 anos (entre os anos 1998-2008). A pesquisa foi realizada com oito jovens (cinco moças e três rapazes) que tiveram em sua infância e adolescência uma longa vivência de rua. Este estudo tem o intuito de problematizar a seguinte questão: quais mediadores foram fundamentais na sua constituição como sujeito jovem? Qual a importância, nessa constituição, das experiências vividas na rua, na família, na escola, nos programas de atendimento e no trabalho? São pressupostos deste estudo: as diferentes formas de organização familiar e a vivência na rua como espaços significativos, produz, nesses jovens, especificidades no que se refere à mobilidade e à provisoriedade nas relações; há um hiato entre a constituição de sua juventude e as expectativas das instituições - trabalho, escola e os programas e projetos de atendimento - em relação e estes jovens. fazem parte do seu cotidiano movimentos que transcendem o modelo imposto pela sociedade, eles criam e recriam outras formas de viver e sobreviver. Com relação ao aporte teórico, na perspectiva conceitual da juventude, dialoga-se com Melucci, Abad, Sposito, Margulis & Urresti, Pais. Na perspectiva sociológica e antropológica os autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti., Telles auxiliaram a ampliar o espectro de análise de categorias-chave neste trabalho, como pobreza, exclusão. Na perspectiva dos estudos sobre processos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Na perspectiva metodológica, Becker, Bosi, Pais contribuem na discussão acerca das histórias de vida e os estudos longitudinais. Ao concluir o estudo, constata-se que, na atualidade, em algumas das histórias temos a experiência com a maternidade como um momento de ruptura com o mundo da rua, procurando com isso oferecer aos seus filhos alternativas que diferem das que tiveram quando crianças; em outras histórias, no entanto, constatamos que os jovens oscilam entre a possibilidade de manter uma sociabilidade fixa e a mobilidade, o movimento pelas ruas da cidade, inclusive como espaço de convivência e moradia. Nesses casos, há a manutenção do trabalho informal/ilegal, já experimentado desde a infância. Constata-se que eles reinventam (se) através de estratégias e técnicas de sobrevivência, criando alternativas nas lacunas do poder instituído; como saltimbancos, na correria da vida, eles constroem alternativas, dentro do seu campo de possibilidades, que é limitado muito mais por nós, fazedores das políticas e construtores do saber acadêmico, por nossa incapacidade, não pela deles. Foi possível identificar, ainda, que as políticas públicas ainda se mantêm com propostas assistencialistas e controladoras, inviabilizando deste modo sua constituição como sujeitos jovens de direitos e partícipes. A exigência dessa juventude é de visibilidade e participação efetiva. / Esse trabajo intenta comprender historias de vida de jóvenes de origen humilde de la ciudad de Florianópolis - SC, bajo una perspectiva longitudinal, por un período de 10 años (entre los años 1998 y 2008). La investigación fue realizada con ocho jóvenes (cinco de sexo femenino y tres de sexo masculino) que durante su infancia y adolescencia tuvieron una vasta experiencia como "chicos de la calle". Este estudio tiene la intención de problematizar las siguientes preguntas: ¿Cuáles fueron los principales mediadores de su constitución como sujeto joven? ¿Cuál es la importancia, en esa constitución, de las experiencias vividas en las calles, en la familia, en la escuela, en los programas de atención y en el trabajo? Algunos de los presupuestos de este estudio son: Las diferentes formas de organización familiar y la vida en la calle como espacios significativos produce, en esos jóvenes, especificidades en lo que a la movilidad y la provisoriedad de las relaciones se refiere; hay un hiato entre la constitución de su juventud y las expectativas de las instituciones - el trabajo, la escuela y los programas de atención - en relación a esos jóvenes; movimientos que trascienden el modelo impuesto por la sociedad forman parte de su cotidiano, haciendo que ellos críen y re-críen otras formas de vivir y sobrevivir. Con relación al aporte teórico, desde una perspectiva conceptual de la juventud se dialoga con Melucci, Abad, Spósito, Margulis & Urresti, Pais. Desde una perspectiva sociológica y antropológica los autores Elias, De Certeau, Fonseca, Lahire, Martins, Sarti, Telles, propiciaron auxilio en la ampliación del espectro de análisis de categorías claves como pobreza y exclusión. Desde una perspectiva de los estudios sobre procesos educativos: Charlot, Dayrell, Craidy, Carrano, Camacho, Fischer, D'ávila. Metodológicamente hablando, Becker, Bosi y Pais contribuyen en la discusión sobre las historias de vida y los estudios longitudinales. Al concluir el estudio se constata, en algunas de las historias, la vivencia de la maternidad como un momento de ruptura con el mundo de la calle buscando, con eso, ofrecer a sus hijos alternativas que difieren de las que tuvieron cuando eran niños. Sin embargo, en otras historias constatamos que los jóvenes oscilan entre la posibilidad de mantener una sociabilidad fija y la movilidad, el movimiento por las calles de la ciudad, incluso como espacio de convivencia y residencia. En esos casos se mantiene el trabajo informal/ilegal experimentado en la infancia. Se constata también que ellos reinventan y se reinventan por medio de estrategias y técnicas de supervivencia, creando alternativas en las lagunas del poder instituido. Dentro de sus posibilidades, como saltimbancos en la corrida de la vida, construyen alternativas que son limitadas mucho más por nosotros, hacedores de las políticas y constructores del saber académico (por nuestra incapacidad) que por ellos mismos. Incluso ha sido posible identificar que las políticas públicas destinadas a la atención de esos sujetos todavía se mantienen con propuestas asistencialistas y controladoras, inviabilizando así su constitución como sujetos de derecho participantes de los proyectos o programas. Esa juventud exige visibilidad y participación efectiva.

Pour de nombreuses pathologies chroniques,l’amélioration de la prise en charge des patients passe par une meilleure compréhension de la progression de la pathologie et par la capacité à pronostiquer précocement la survenue d’événements délétères.L’évolution de l’état de santé des patients peut être appréciée à travers des mesures répétées d’un marqueur longitudinal, comme la créatinine sérique en transplantation rénale.Ce travail de thèse en Epidémiologie et Biostatistique appliqué à la transplantation rénale s’intéresse aux modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d’évènement. Ces derniers présentent de nombreux avantages mais ils restent encore peu utilisés en pratique. Dans une première partie du travail, nous proposons d’utiliser cette méthodologie afin d’étudier le rôle spécifique des déterminants de santé sur l’évolution du sérum de créatinine et/ou sur le risque d’échec de greffe. Cette modélisation apporte une vision épidémiologique très riche et met en évidence certains facteurs qui pourraient être intéressants à intégrer dans la prise en charge des patients puisqu’ils semblent associés au risque d’échec de greffe sans reflet préalable sur le marqueur de suivi, la créatinine sérique.Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux prédictions dynamiques. Calculables à partir d’un modèle conjoint, les prédictions sont dites dynamiques car elles se mettent à jour tout au long du suivi en fonction de l’information longitudinale récoltée jusqu’au temps de prédiction. L’utilité clinique de ce type de score dynamique doit être évaluée et repose en partie sur des performances adéquates en termes de calibration et de discrimination. Des outils d’évaluation,tels que le Brier Score ou la courbe ROC, ont déjà été développés. En complément de ces indicateurs, nous proposons le développement d’un indicateur de type R² afin de pallier certaines de leurs limites / For many chronic diseases, the monitoring of patients can be improved by a better understanding of disease growth and the ability to predict the occurrence of major events. Health status evolution can be measured by repeated measurements of a longitudinal marker, as serumcreatinine in renal transplantation.This thesis work in epidemiology and biostatistics applied to renal transplantation focuses on jointmodels for longitudinal and time-to-event data.These models have various benefits but their use is still uncommon in practice. In a first part, we use this methodology to identify the specific role of risk factors on serum creatinine evolution and/or graftfailure risk. We give a rich epidemiological overview and highlights some features which deserve additional attention as they seemassociated with graft failure risk without previousmodification of the longitudinal marker, the serumcreatinine. In a second part, we focus on dynamic predictions, which can be estimated from a jointmodel. They are called dynamic because of an update performed at each new measurement of the longitudinal marker. The clinical usefulness of this type of predictions has to be evaluated and should be based on good accuracy in terms of discrimination and calibration. To assess the prognostic capacities, the Brier Score or the ROCcurve have already been developed. To complete them, we propose an R² type indicator in order to complement some limitations of previous tools.

Objetivo: Conocer si existen diferencias entre dos cohortes retrospectivas de pacientes con diagnóstico de tuberculosis pulmonar con y sin Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) en cuanto al sexo, la edad, tiempo de negativización del esputo, la presencia de cavitación, la tasa de curación, duración del tratamiento y la proporción del cambio en el esquema del tratamiento. Material y métodos: Estudio observacional, diseño cohorte retrospectiva. Se compararon las características de los pacientes con TB + DM2 vs los pacientes no expuestos a DM2 con TB pulmonar confirmado clínicamente, cultivo y/o un BK de esputo positivo. Se incluyeron en el estudio 34 expuestos y 133 no expuestos, atendidos por el Programa de Control de Tuberculosis entre 2010 y 2012 en la Red Asistencial Rebagliati (Lima, Perú). Se elaboró una base de datos en Microsoft Excel 2010, y el análisis se realizó en el programa Epi Info 7.0. Resultados: El promedio de edad entre los expuestos es 53,7 años, ± 15,2 y el promedio de edad entre los no expuestos es 42,9 años, ±18,5. Existen diferencias significativas en el análisis de supervivencia entre los expuestos y no expuestos en cuanto al tiempo de negativización mediante Log-rank (p-valor < 0.001). Se encontraron diferencias estadísticas significativas (p< 0,05) entre los pacientes con TB + DBM y los pacientes con TB en cuanto a la edad, la mediana en el número de síntomas, en la forma clínica de TB. Asimismo, existen diferencias significativas en la presencia de cavitación es más frecuente en los pacientes con TB-DM2 que en los pacientes solo con TB pulmonar. En el modelo de análisis de regresión ajustado de Cox, se identificó que ser paciente TB- DM2 retrasa la negativización del BK de esputo RR 0,24 IC 95 % (0,09 – 0,60) Conclusiones: Existen diferencias en las características demográficas, clínicas y radiológicas entre los expuestos y no expuestos. Además, el periodo de negativización del esputo es mayor en los pacientes expuestos. / Objetive: To observe if there are differences between two retrospective cohorts of patients with diagnosis of pulmonary tuberculosis with and without Diabetes Mellitus type 2(DM2) about sex, age, time of negativization of sputum, presence of cavitations, healing rate, duration of treatment and the proportion of change of treatment betweetn both groups. Materials and Methods: Observational study, retrospective cohort design. It was compared the characteristics of patients with TB and DM2 vs patients without DM2, TB was confirmed with clinical, culture and/or BK positive sputum smear. It was included in study 34 exposed and 133 not exposed, atended by Programa de Control de Tuberculosis between 2010 and 2012 in the Red Asistencial Rebagliati (Lima, Peru). It was made a database in Microsoft Excel 2010, and the analysis was made with STATA 10. It was estimated the hazard ratio (HR) of variables that adjusted in bivariate analysis from the Cox regression. Results: In the bivariate analysis was found that being younger than 45 years was associated with risk of having diabetes, also, having DM2 was associated to a lower expression of sympthoms of TB. Patients with DM2 have higher risk to develope cavitations, to change of treatment and a higher risk of duration of treatment for more than 6 months. The patients with TB and DM2 need a longer time for negativization of Bk sputum smear in comparison with patients with no DM2. In the analysis model adjusted Cox regression identified to be patient TB-DM2 delays negativization BK sputum RR 0,24 IC 95 % (0,09 – 0,60). Conclusions: There are demographical, clinical and radiological differences between exposed and not exposed patients. In addition, the period of negative sputum culture is higher in exposed patients.

La phase de primo-infection à VIH qui correspond aux premières semaines de l'infection est une phase cruciale qui détermine en partie l'évolution clinique de la maladie. La dynamique du virus et des lymphocytes T CD4+ (principale cible) durant cette phase est complexe. D'une part cette phase est asymptomatique dans plus de la moitié des cas et est semblable à un syndrome grippal; elle passe par conséquent très souvent inaperçue et peu de données sont disponibles. D'autre part la date d'infection est généralement inconnue ce qui complique l'étude de l'évolution au cours du temps des marqueurs viro-immunologiques. Les modèles dynamiques basés sur des systèmes d'équations différentielles permettent de prendre en compte l'interaction complexe et non-linéaire existant entre le VIH et le système immunitaire. De plus, leur aspect mécanistique peut être très utile pour la compréhension de la physiopathologie ou l'effet d'intervention. Cependant l'estimation de ces modèles est complexe et plusieurs méthodes sont disponibles à ce jour. Nous proposons dans cette thèse une méthode d'estimation pour des modèles dynamiques prenant en compte l'incertitude sur la date d'infection. Nous appliquons cette méthode à un jeu de données réelles de 761 séroconverteurs de la Collaboration CASCADE durant leur première année de suivi. Ces modèles possèdent un grand nombre de paramètres pouvant inclure des effets aléatoires et des variables explicatives. La sélection du meilleur modèle peut nécessiter l'estimation d'un grand nombre de modèles et peut s'avérer très longue. Nous proposons des tests du score pour sélectionner les effets aléatoires et les variables explicatives plus rapidement dans le cadre général des modèles non-linéaires à effets mixtes avec une illustration sur des modèles dynamiques. Enfin, nous proposons de comparer plusieurs modèles biologiques possibles de la primo-infection à VIH pour prédire la dynamique de la charge virale plasmatique et des CD4. / Primary HIV infection, which corresponds to the first weeks of infection, is a crucial phase which determines partly the clinical progression. The dynamics of HIV viral load and CD4 count during this phase is complex. First, as it is asymptotic in most of the cases, the primary HIV infection is not observed. Moreover, the date of infection is generally unknown and the evolution of markers with respect to the time of infection is difficult. Dynamical models based on systems of ordinary differential equations (ODE) allow to take into account complex non-linear between HIV and the immune system. Moreover, their mechanistic characteristic can be useful through the understanding of physiopathology or the effect of an intervention. However, the estimation of this kind of models is complex and several methods are currently available. We propose here a method of estimation for ODE models taking into account the uncertainty of the date of infection. This method is applied to real dataset of 761 seroconverters from the CASCADE Collaboration during their first year of follow-up. Dynamical models have many parameters on which we can include random effects and explanatory variables. The selection of the best model can be time-consuming if we consider the computation's time issues met during estimation. We develop score tests for exploring complex models with an application to HIV dynamics models. Finally, we compare different biological models of primary HIV infection to predict the dynamics of plasma viral load and CD4 count.

La maladie de Huntington est neurodégénérative, génétique, rare, multifacette et de durée d'évolution longue, induisant une grande. Les biothérapies en cours d'essai sont réalisées sur des petits effectifs, avec un effet mesurable à long terme et hétérogène. Identifier des marqueurs d'évolution de la maladie et de réponse au traitement permettrait de mieux comprendre et d'améliorer les résultats des futurs essais cliniques. Nous avons développé une méthode de clustering pour l'efficacité d'un traitement dans le cadre de données longitudinales afin de définir des répondeurs et non répondeurs au traitement. Notre méthode, robuste pour les petits effectifs, combine un modèle linéaire mixte à deux pentes et un algorithme de clustering. Le modèle mixte génère des effets aléatoires, associés à la réponse au traitement, propres à chaque patient. L'algorithme de clustering permet de définir des sous-groupes selon la valeur des effets aléatoires. Trouver des sous-groupes de patients répondeurs permet de définir des marqueurs prédictifs de la réponse au traitement qui seront utilisés pour donner le traitement le mieux adapté à chaque patient. Nous avons discuté de l'intégration (i) des marqueurs prédictifs dans les plans expérimentaux des essais cliniques, en évaluant leur impact sur la puissance de l'étude; et (ii) des marqueurs pronostiques, en étudiant l¿impact du polymorphisme COMT sur le déclin cognitif des patients. Enfin, nous avons évalué l'effet d'apprentissage des tests neuropsychologiques, et montré comment une double évaluation à l'inclusion dans un essai clinique permettait de s'en affranchir quand le critère de jugement principal est le déclin cognitif. / Huntington's disease is neurodegenerative, genetic, rare, multifaceted and has a long evolution, inducing heterogeneity of conditions and progression of the disease. Current biotherapy trials are performed on small samples of patients, with a treatment effect measurable in the long-term that is heterogeneous. Identifying markers of the disease progression and of the treatment response may help to better understand and improve results of biotherapy studies in Huntington's disease. We have developed a clustering method for the treatment efficacy in the case of longitudinal data in order to identify treatment responders and nonresponders. Our method combines a linear mixed model with two slopes and a classical clustering algorithm. The mixed model generates random effects associated with treatment response, specific to each patient. The clustering algorithm is used to define subgroups according to the value of the random effects. Our method is robust in case of small samples. Finding subgroups of responders may help to define predictive markers of treatment response which will be used to give the most appropriate treatment for each patient. We discussed integration of (i) the predictive markers in study design of future clinical trials, assessing their impact on the power of the study; and (ii) the prognostic markers of disease progression by studying the COMT polymorphism as a prognostic marker of cognitive decline in Huntington's disease. Finally, we evaluated the learning effect of neuropsychological tasks measuring cognitive abilities, and showed how a double baseline in a clinical trial could take it into account when the primary outcome is the cognitive decline.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

L'objectif principal de cette thèse est de documenter les associations entre les représentations d'attachement et l'adaptation psychologique chez l'adulte. L'adaptation psychologique est étudiée sous l'angle des symptômes anxieux, dépressifs et hostiles. Nous explorons aussi certains mécanismes sous-jacents à ces associations, notamment les capacités de flexibilité cognitive et les traits de personnalité. Premièrement, une méta-analyse a été réalisée. Celle-ci implique des études qui ont examiné l'association entre l'attachement, tel que mesuré par l'Entrevue d'Attachement Adulte (AAI; George et al., 1985), et l'anxiété. Sur la base de 37 échantillons indépendants (N = 2307), une association modérée et significative entre l'attachement insécurisant et les symptômes anxieux (d = 0,27, IC 0,08~0,47) a été soulevée. Les analyses de modération ont révélé que l'association était plus importante pour les mesures cliniques que pour les mesures auto-rapportées d'anxiété. De plus, les individus dont l'attachement est insécurisant-préoccupé ou non-résolu présentaient davantage d'anxiété que les individus sécurisant-autonomes, tandis que l'attachement insécurisant-évitant n'était pas associé à davantage de symptômes anxieux comparativement à l'attachement sécurisant-autonome. Cependant, l'association entre l'attachement évitant et l'anxiété était significative lorsque les symptômes d'anxiété étaient évalués par le biais d'entrevues cliniques. Deuxièmement, une étude longitudinale a été conduite afin de répliquer les résultats impliquant une association entre l'attachement insécurisant et l'anxiété et d'explorer le rôle de la flexibilité cognitive et des traits de personnalité comme mécanismes explicatifs de cette association. Des études ont documenté le lien entre l'attachement et l'adaptation psychologique, mais souvent à l'aide de devis transversaux et peu d'études ont évalué de potentiels médiateurs ou modérateurs de cette association. Ainsi, cette étude implique un devis longitudinal s'étalant sur plus de 20 ans et la contribution de deux variables a été examinée : la flexibilité cognitive et les traits de personnalité. Les résultats ont montré que la sécurité d'attachement à la fin de l'adolescence prédit l'adaptation psychologique 10 ans et 20 ans plus tard mais de façon contre-intuitive (c.-à-d., le lien est négatif). La flexibilité cognitive ne s'est avérée être ni modératrice ni médiatrice de ce lien, mais elle contribue significativement à l'adaptation psychologique mesurée au même moment. Enfin, un trait de personnalité, l'agréabilité, agit comme modérateur du lien entre l'attachement et l'adaptation.