Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.

La méta-analyse (MA) en réseau, en généralisant la MA conventionnelle, permet d'évaluer toutes les comparaisons deux à deux possibles entre interventions. Les biais de publication ont reçu peu d’attention dans ce contexte. Nous avons évalué l’impact des biais de publication en utilisant un réseau de 74 essais randomisés évaluant 12 antidépresseurs contre placebo enregistrés à la FDA et un réseau de 51 essais parmi les 74 dont les résultats étaient publiés. Nous avons montré comment les biais de publication biaisaient les quantités d'effet estimées et le classement des traitements. L'effet du biais de publication peut différer entre MA en réseau et MA conventionnelle en ce que les biais affectant un traitement peuvent affecter le classement de tous les traitements. Nous avons ensuite généralisé un test de détection des biais à la MA en réseau. Il est basé sur la comparaison entre les nombres attendu et observé d’essais avec résultats statistiquement significatifs sur l’ensemble du réseau. Nous avons montré par des études de simulation que le test proposé avait une puissance correcte après ajustement sur l’erreur de type I, excepté lorsque la variance inter-essais était élevée. Par ailleurs, le test indiquait un signal significatif de biais sur le réseau d’essais d’antidépresseurs publiés. Enfin, nous avons introduit deux modèles d’analyse de sensibilité des résultats d'une MA en réseau aux biais de publication: un modèle de méta-régression qui relie la quantité d’effet estimée à son erreur standard, et un modèle de sélection dans lequel on estime la propension d’un essai à être publié puis l’on redresse le poids des essais en fonction de cette propension. Nous les avons appliqués aux réseaux d’essais d’antidépresseurs. Ce test et ces modèles d'ajustement tirent leur force de tous les essais du réseau, sous l’hypothèse qu'un biais moyen commun opère sur toutes les branches du réseau. / Network meta-analysis (NMA), a generalization of conventional MA, allows for assessing all possible pairwise comparisons between multiple treatments. Reporting bias, a major threat to the validity of MA, has received little attention in the context of NMA. We assessed the impact of reporting bias empirically using data from 74 FDA-registered placebo-controlled trials of 12 antidepressants and their 51 matching publications. We showed how reporting bias biased NMA-based estimates of treatments efficacy and modified ranking. The effect of reporting bias in NMAs may differ from that in classical meta-analyses in that reporting bias affecting only one drug may affect the ranking of all drugs. Then, we extended a test to detect reporting bias in network of trials. It compares the number of expected trials with statistically significant results to the observed number of trials with significant p-values across the network. We showed through simulation studies that the test was fairly powerful after adjustment for size, except when between-trial variance was substantial. Besides, it showed evidence of bias in the network of published antidepressant trials. Finally, we introduced two methods of sensitivity analysis for reporting bias in NMA: a meta-regression model that allows the effect size to depend on its standard error and a selection model that estimates the propensity of trial results being published and in which trials with lower propensity are weighted up in the NMA model. We illustrated their use on the antidepressant datasets. The proposed test and adjustment models borrow strength from all trials across the network, under the assumption that conventional MAs in the network share a common mean bias mechanism.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'avènement des méthodes de séquençage moléculaire à large échelle a permis l'identification d'altérations du microbiote digestif spécifiquement associés à l'obésité notamment un ratio Bacteroidetes/Firmicutes diminué chez les obèses. Depuis, de nombreux travaux ont décrit de nouvelles altérations associées à l'obésité, notamment une augmentation des représentants du genre Lactobacillus mais l'ensemble de ces résultats sont souvent l'objet de controverses. Afin de clarifier si le genre Lactobacillus était associé à l'obésité, nous avons réalisé deux études cas témoins (la deuxième étant le prolongement de la première avec un effectif de 263 individus) qui nous ont permis d'identifier que les altérations du microbiote digestif sont plus reproductibles au niveau de l'espèce. A ce titre nous avons retrouvé une plus grande concentration de Lactobacillus reuteri dans le microbiote digestif de sujets obèses alors que les concentrations de Bifidobacterium animalis, Methanobrevibacter smithii et Escherichia coli étaient diminuées. Nous avons pu établir une relation dose-dépendante entre la concentration de Lactobacillus reuteri et l'indice de masse corporelle. Par ailleurs, nous avons réalisé une méta-analyse sur les résultats des études publiées et avons retrouvé une association entre les genres Bifidobacterium (6 études, 348 individus) et Methanobrevibacter (3 études, 195 individus) avec l'absence d'obésité (…) / The revolution of large scale molecular sequencing methods allowed the identification of specific alterations in the gut microbiota associated with obesity such as a decreased Bacteroidetes / Firmicutes ratio in obese individuals. Since then, many studies have described different alterations associated with obesity, including an increase in members of the Lactobacillus genus, but results are often controversial. To clarify whether the genus Lactobacillus was associated with obesity, we conducted two case-control studies (the second being the follow-up of the first study with a total of 263 individuals) allowing us to understand that gut microbiota alterations are more reproducible at the species level. We found a greater concentration of Lactobacillus reuteri in the gut microbiota of obese while concentrations of Bifidobacterium animalis, Methanobrevibacter smithii and Escherichia coli were reduced. We were able to establish a dose-dependent relationship between the concentration of Lactobacillus reuteri and body mass index. In addition, we performed a meta-analysis on the results of published studies and we found an association between the Bifidobacterium (6 studies, 348 individuals) and Methanobrevibacter (3 studies, 195 individuals) with absence of obesity. (…)

Les individus varient en termes de taux de survie et de taux de reproduction. Les variations de ces taux vitaux peuvent être reliées aux caractéristiques des individus tel que la masse et l’âge. Des modèles démographiques ont été développé pour prendre en compte ces variations dans les populations naturelles et permettre de faire des prédictions pour gérer les populations naturelles. Cependant, la quantité de données démographiques nécessaire pour construire ces modèles n’est pas disponible dans toutes les populations. Pour surmonter ce problème, j’ai pendant ma thèse décrit les patrons généraux des relations reliant l’âge et la masse aux taux vitaux chez les mammifères et les oiseaux. En utilisant les données de la littérature, j’ai pu décrire les patrons généraux de ces relations et mis en évidence les facteurs biologiques pouvant expliquer les variations de ces relations entre les espèces et les populations. Dans un premier temps je me suis concentrer sur le lien entre la masse des individus et leurs taux vitaux. J’ai montré un effet positif de la masse des jeunes sur la survie des jeunes. J’ai ensuite mis évidence l’effet des différentes causes de mortalité sur cette relation avec par exemple un effet négatif de la prédation sur l’intensité de cette relation. J’ai ensuite montré un effet positif de la masse de la mère sur la masse du jeune et enfin que la probabilité de reproduction d’une femelle est impactée positivement par sa masse. Dans une seconde partie, je me suis concentré sur le lien entre l’âge et la survie chez les mammifères. Pour décrire ce lien, nous avons construit une base de données MALDDABA compilant les relations reliant l’âge aux taux vitaux chez les populations naturelles de mammifères que nous avons extraits de tables de vie issues de la littérature. En utilisant ces données, nous avons démontré que les femelles vivent en moyenne plus longtemps que les mâles chez les mammifères en milieu naturelles. J’ai enfin décrit les avantages at les inconvénients des différentes métriques de longévité et proposé de nouvelles méthodes pour décrire la relation entre l’âge et le taux de mortalité. Avec cette thèse, je mets en avant l’utilisation des approches comparatives pour mieux comprendre quels sont les facteurs qui influence la dynamique des populations naturelles / Individuals varies in terms of survival and reproduction. Most of those variations in vital rates can be linked to individual characteristics such as age or body mass. Demographic models were developed to make prediction on those trait-structured populations and are now often used to manage wild populations. However, the amount of data needed to perform those models is not available for every populations. To overcome this issue, I tried in my thesis to assess the general patterns for the relationships linking age and body mass to the vital rates in birds and mammals. By comparing relationship extracted in the literature, I was then able to assess the general effect of body or age on vital rates as well as the biological factor explaining the variation of those relationships between species and populations. I first assess how body mass influence vital rates in birds and mammals. I demonstrated the positive effect of offspring body mass on offspring survival and showed how the relative importance of each causes of mortality influence this relationship, with for instance a negative effect of the predation rate on the intensity of the relationship. I also showed that mother body mass is positively related to offspring body mass and that heavier mother are also more likely to reproduce. On a second part I focused on describing the relationship between age and survival for mammals. We built a database MALDDABA compiling all relationships linking vital rates to age for wild mammals from life tables reported in the literature. Using life table data compiled in the database I was able to demonstrate that females live on average longer than males in wild populations of mammals. I then critically assess the metrics of longevity and provide new insight to describe the relationship between mortality and age. With my thesis I provided new views on the uses of comparative approach to highlight the major factors influencing the population dynamic in the wild

La graine de lin extrudée (GLE), riche en acide α-linolénique, est un aliment utilisé en élevage bovin laitier pour modifier la composition en acides gras du lait vers un profil nutritionnel favorable à la santé humaine. Cependant, l’effet de la graine de lin sur les animaux est peu documenté. L’objectif était d’évaluer les effets de l’utilisation de la GLE sur les performances animales en élevage bovin laitier, puis d’en estimer les conséquences économiques au niveau de l’exploitation bovine laitière. Une méta-analyse (21 essais expérimentaux) a permis de caractériser la variabilité des performances laitières en conditions expérimentales selon la quantité de GLE et la ration associée. Une étude épidémiologique exposé/non exposé menée dans 1204 élevages sur 194056 vaches a montré une association entre la quantité de GLE et la production laitière (+ 0.4 à +1,3 kg/j) et les taux de matières utiles (-0,03 à -0,20 g/kg de TP et -0,1 à -0,9 g/kg de TB). D’autres associations ont été mises en évidence : amélioration de la fécondité et de la guérison des infections intra-mammaires. Enfin, par simulation, nous avons montré qu’un éleveur produisant un lait de meilleure qualité nutritionnelle via l’utilisation de la GLE dans les conditions d’utilisation de terrain était récompensé par un gain de marge de son atelier laitier via des effets zootechniques positifs malgré le surcoût alimentaire engendré. / Extruded linseed (EL), rich in α-linolenic acid, is a feed used in dairy cattle nutrition in order to modify milk fatty acid profile in a way to potentially improve human health. However, effects of EL on dairy cow performance are little documented. The objective was to assess the effects of EL supplementation on animal performance, then to estimate the economic consequences at a farm level. A meta-analysis (21 experimental trials) allowed us to characterize the variability of animal responses related to the quantity of EL and the basal diet composition. A cohort study performed on 1204 herds and 194056 cows displayed an association between quantity of EL and milk yield (+ 0.4 à +1,3 kg/d), and milk contents (-0,03 to -0,20 g/kg MPC and -0,1 to -0,9 g/kg MFC). Other beneficial associations were highlighted: a decrease in number of days open and a better probability to cure of intramammary infections. Finally, we demonstrated that a farmer willing to modify the fatty acid composition of the milk to improve human health face higher feed costs but can be rewarded by better animal performance that increase profitability of the farm.

Les puces à ADN permettent d'étudier simultanément l'expression de plusieurs milliers de gènes à partir de peu d'individus biologiques. Trois approches sont considérées dans cette thèse pour résoudre les problèmes de sensibilité dans la recherche de gènes différentiellement exprimés: la modélisation des variances-covariances, l'analyse séquentielle et la méta-analyse. La première et la troisième partie reposent principalement sur des approches dites de 'shrinkage' qui estiment les valeurs de chaque gène à partir de l'information provenant de l'ensemble des gènes. En diminuant le nombre de paramètres à estimer, elles permettent d'augmenter la sensibilité. La modélisation des variances se révèle particulièrement utile dans le cas d'expériences avec de petits échantillons. La modélisation des covariances est quant à elle particulièrement pertinente pour les études de suivi longitudinal où les mesures sont répétées sur les mêmes individus au cours du temps. Côté analyse séquentielle, la sensibilité est étudiée en tant que règle d'arrêt. On cherche alors à arrêter une expérience en cours dès que ce critère dépasse un certain seuil, afin d'en diminuer les coûts. La méta-analyse est ensuite étudiée dans un contexte beaucoup plus général que celui de l'analyse séquentielle où on combinait les analyses intermédiaires. Elle permet de gagner de la sensibilité en regroupant des résultats d'études individuelles qui ne sont pas comparables directement mais qui répondent à une même question biologique. La méta-analyse est abordée à la fois sous l'angle fréquentiste (combinaison de grandeurs des effets ou combinaison de p-values) et sous l'angle bayésien.

L'étude de l'hérédité de caractères quantitatifs est au coeur de la génétique depuis l'avènement de cette science au siècle dernier. La génétique quantitative dispose désormais d'un cadre expérimental et théorique bien établi pour étudier les facteurs génétiques sous-jacents à l'hérédité de caractères complexes, que ce soit dans un but cognitif ou pour épauler les programmes d'amélioration variétale chez les espèces d'intérêt agronomique. Généralement, l'étude du déterminisme génétique de caractères quantitatifs s'articule autour de trois étapes majeures: i) déterminer les principaux locus impliqués dans la variation observée (dénommés QTL pour (( Quantitative Trait Loci ))), ii) identifier les gènes en cause, iii) discriminer les principales formes alléliques de ces gènes et évaluer leurs effets. L'avènement des marqueurs moléculaires et de la génomique au cours des vingt dernières années a facilité la mise en oeuvre de dispositifs expérimentaux de cartographie de QTL en génétique végétale. Il est désormais possible d'avoir accès, via les bases de données publiques, à une masse importante de résultats de détection de QTL. Parallèlement, pour certaines espèces végétales, l'annotation de leurs génomes fournit une information de plus en plus riche et précise sur la structure et la fonction des gènes. L'objectif de cette thèse était double. D'une part nous avons cherché à développer une nouvelle approche de type méta-analyse pour optimiser le croisement entre les données de QTL et celles issues de la génomique, dans le but de faciliter la recherche de gènes candidats. Une fois ces derniers identifiés, l'association entre leur diversité allélique et la variation du caractère peut

...

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal