Par commodité, le corpus oresmien est souvent scindé en deux parties. L'une, scientifique, regrouperait ses traités scientifiques et ses commentaires universitaires en philosophie naturelle. L'autre, politique et morale, comprendrait les traductions en français de la Politique, des Économiques, et de l'Éthique à Nicomaque d'Aristote. Cependant, une telle dichotomie présente bien des inconvénients. Tout d'abord, un tel schématisme ne laisse pas de place aux écrits dits « polémiques » d'Oresme contre l'astrologie prédictive, ni à son traité monétaire. Il convient d'ailleurs de remarquer que, tout au long de sa carrière, et pour ces ouvrages en particulier, Nicole Oresme a pratiqué l'écriture, la traduction et l'auto-traduction en français. D'autre part, si, du point de vue de la réalité historique, cette distinction créé l'illusion de deux auteurs distincts, elle tend aussi à imposer une différence d'importance entre les deux pans de l'œuvre de Nicole Oresme et nie, justement, l'idée d'un œuvre unifiée par un auteur, et un projet. Or, l'adoption du français comme langue d'écriture tout au long de sa vie nous en fournit un indice. La rédaction à la fin de sa carrière d'un texte en vernaculaire et d'une grande complexité scientifique tel que le Livre du Ciel et du Monde en constitue un autre. Les déclarations qui émaillent tous les textes de Nicole Oresme sur le but de la connaissance et les méthodes argumentatives mises en œuvre pour y parvenir constituent encore une autre piste de réflexion. Le but de ce travail est donc de suivre les chemins empruntés par Oresme dans ses écrits, reconstituer son itinéraire en tant qu'auteur, et de montrer que le philosophe normand a établi un projet, affermi au cours des années, au cœur duquel se trouve une conception originale et unifiée de l'homme, de son rapport au savoir, et de son rapport aux autres. / For the sake of convenience, the oresmian corpus has often been split into two parts. In a scientific one would be gathered his science treatises and his natural philosophy commentaries, whereas his translations into French of Aristotle's Politics, Economics and Nicomachean Ethics would belong to a political and moral one. But this dichotomy presents with a lot of flaws. First of all such a simplification doesn't take into account either the so-called pamphlets Oresme wrote against judicial astrology nor his monetary treatise. Besides, one must bear in mind that Oresme continuously wrote and translated his own writings into French, and especially those treatises. Secondly, in addition to being historically inaccurate, positing two “Oresmes” tends to suggest that one of these aspects would prevail over the other. It denies the very idea of an oeuvre, intended as unified by its author and the project he envisioned. Yet, the fact that Oresme chose to write some of his works in French all along his life indicates such a continuity. Another clue would be that he composed the Livre du Ciel et du Monde at the end of his career, a book both in French and of a great scientific complexity. To enlighten us about these matters, we can rely on the many passages Nicole Oresme devotes to knowledge and the means to attain it. The present thesis aims to walk in Oresme's steps, reconstruct his journey as an author and philosopher, and to show that he gradually established a unique and unified conception of man in all its dimensions, political as well as scientific.

Les travaux de cette thèse portent sur la méthodologie de conception des Machines Synchrones à Aimants Permanents (MSAP) avec pour application le véhicule électrique. Dans une première partie, nous avons abordé du contexte de l'étude et de la problématique du dimensionnement. A l'occasion, nous avons montré qu'il est nécessaire d'adopter une méthodologie de design appropriée en fonction de l'avancement de chaque projet dans le cadre du processus de conception. Nous avons alors proposé différents niveaux de modélisation afin de repérer la machine optimale face au cahier des charges pour ensuite la caractériser plus finement et l'optimiser. La seconde partie du rapport traite donc de la modélisation et de l'optimisation de la MSAP. En premier lieu, un modèle analytique permet d'évaluer les performances globales des centaines de machines très rapidement. Ce premier calcul permet de sélectionner les meilleures machines à l'application pour ensuite les optimiser. Puis, le second niveau de modélisation se base sur les réseaux de réluctances. Ce niveau plus fin permet d'une part de retrouver les performances affinées des MSAP et également de procéder à l'optimisation. Enfin, la dernière partie du rapport est consacrée à l'optimisation de la MSAP en vue d'améliorer grandement les performances et de satisfaire au mieux au cahier des charges. / The works of this thesis concern the design methodology of Permanent Magnet Synchronous Machine (PMSM) for an electric vehicle application. The first part of this report introduces the context of the study and the problem of design. Then, we have shown that it is necessary to adopt an appropriate design methodology based on the progress of each project in the design process. Thus, we proposed different levels of modeling to identify the optimal machine against the specifications, and then characterize it more finely and optimize. The second part of the report deals with the modeling and optimization of the PMSM. First, an analytical model is employed to evaluate the overall performance of hundreds of machines very quickly. The first calculation is used to select the best machine for the application and then optimize them. Then, the second level of modeling is based on reluctance networks. This model allows finer resolution of the PMSM and also permits to perform optimization. The last part of the report is devoted to the optimization of the PMSM in order to greatly improve performances and meet the specifications.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale. De récents travaux suggèrent une variabilité en termes d'incidence, de mortalité et de caractéristiques cliniques selon les régions géographiques et les populations. Cette thèse offre une mise à jour sur l'hétérogénéité de la SLA, accompagnée de deux études épidémiologiques et cliniques originales en Afrique et en Amérique latine. La première est une étude hospitalière multicentrique dans huit pays africains qui décrit et compare les caractéristiques sociodémographiques et cliniques, les traitements, les facteurs pronostics et la durée de survie chez les patients atteints de la SLA. Certaines caractéristiques sont plus spécifiques aux cas africains par rapport aux occidentaux, telles qu’une proportion plus élevée de patients masculins, un âge de début plus jeune, une proportion plus faible de début bulbaire et une survie plus courte que prévue. Le sous-continent et le traitement par riluzole sont des facteurs indépendamment liés à la survie du patient. La seconde étude en population générale a estimé les taux de mortalité en Équateur, pays composé d’une population majoritairement métisse. Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’une survenue plus faible de cas SLA dans les populations métisses d’Amérique latine comparée aux populations caucasiennes d'Europe et d'Amérique du Nord. Les taux de mortalité standardisés ont été comparés entre les groupes ethniques, montrant des différences significatives entre le groupe métisse et le groupe comprenant les autres ethnies (indigènes, asiatiques et arabes). Ce travail fournit des données originales et fiables pour améliorer nos connaissances sur la SLA en Afrique et en Amérique latine. Une collaboration internationale et multidisciplinaire est cruciale pour comprendre la variabilité de la SLA dans différentes populations. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disorder with an invariable fatal outcome. Current evidence supports ALS variability in terms of incidence, mortality and clinical features between geographic areas and populations. This dissertation offers an updated review of ALS heterogeneity along with two original epidemiological and clinical studies in Africa and Latin America. First, a multicenter hospital-based study in eight African countries that described and compared the sociodemographic characteristics, clinical features, treatments, prognoses and survival times of patients with ALS. Certain specific characteristics were different in African cases compared to Western cases like higher proportion of male patients, younger age at onset, lower proportion of bulbar onset and shorter survival than expected. Subcontinental location and riluzole treatment are independently associated with survival. Second, a population-based study estimated ALS mortality rates in Ecuador, a predominant admixed population. The findings support a lower ALS occurrence in admixed populations from Latin America compared to European and Northern American populations. Standardized mortality rates were compared among ethnic groups with significant differences between admixed and other ethnic groups (Indigenous, Asians and Arabs). This work provides original and reliable data to improve our knowledge of ALS in Africa and Latin America. An international and multidisciplinary collaboration is crucial to understand ALS variability in different populations.

Le cancer demeure en France un problème majeur de santé publique : Cette pathologie reste la principale cause de mortalité, avec près de 150 000 décès chaque année. Afin de lutter contre cette maladie, le plan cancer 2014-2019 a posé comme objectif de développer la recherche clinique, en incluant dès 2019 au moins 50 000 patients par an dans des essais thérapeutiques. La recherche clinique en oncologie est en plein essor depuis l’avènement de thérapies telles que les thérapies moléculaires ciblées ou l’immunothérapie. Le nombre de nouveaux médicaments en développement en oncologie a augmenté de façon exponentielle depuis les années 2000. Il en découle un accroissement important du nombre de publications d’études en oncologie. L’analyse d’une étude n’est possible que si son schéma expérimental, sa réalisation et ses conditions d’analyse sont clairement décrits dans l’article publié. Le reporting est le fait de décrire dans une publication toutes les actions, notamment d’ordre méthodologiques, réalisées au cours de l’étude. 5 revues systématiques de la littérature ont été réalisées afin d’analyser le reporting des articles d’études en oncologie. La première étude a objectivé que la littérature était pauvre en articles analysant le reporting des études observationnelles (2% des publications) et que le reporting intrinsèque des revues systématiques récentes portant sur le sujet était exhaustif (score OQSR moyen (2010-2014) = 10, écart-type =2). 826 articles d’études ont été analysés dans la deuxième revue systématique, dont 84.5% d’études observationnelles. Les reporting des variables et du critère de jugement principal étaient clairs, respectivement dans 100% et 85.2% des cas. Une discordance de reporting pour le test statistique principal utilisé, entre les parties Méthodes et Résultats, a été identifié dans 23 articles. La troisième revue systématique a mis un évidence un manque de données sur le reporting des essais de phase II en oncologie (13 articles) et 3 scores d’évaluation du reporting avaient été décrits : score OQS, score KMS et score d’index de qualité. 557 publications d’essais de phase II ont été étudiées dans la quatrième revue systématique. Le score de reporting KMS était égal à 0, 1, 2, 3 respectivement pour 3,9%, 21,4%, 48,5% et 26,2% articles. En analyse multivariée, les 3 variables associées à la valeur du score KMS étaient : Le reporting clair du design statistique (OR = 2.22; IC 95% [1.36-3.65] ; p <0.001), l’essai monocentrique (OR = 0.25 [0.09 – 0.74] ; p = 0.012) et l’analyse menée per protocole (OR = 0.48; IC 95% [0.32 -0.72] ; p <0.001). La dernière revue systématique a porté sur 557 articles d’essais de phase II. 182 des essais de phase II (32.7%) ont abouti à la réalisation d’un essai de phase III, dont 57 avaient un critère de jugement principal positif et statistiquement significatif. En conclusion, le reporting des études en oncologie reste perfectible. Les points d’optimisation relevés sont l’élaboration de recommandations de reporting spécifique aux essais de phase II en oncologie et l’adhésion de l’ensemble des journaux médicaux aux différentes recommandations de reporting / Cancer remains a major public health problem in France : This pathology is the leading cause of death, with nearly 150,000 deaths each year. In order to fight against this disease, the 2014-2019 French cancer plan set the goal of developing clinical research, including at least 50,000 patients per year in 2019 in therapeutic trials. Clinical research in oncology has been booming since the advent of therapies such as targeted molecular therapies or immunotherapy. The number of new drugs being developed in oncology has increased exponentially since the 2000s, resulting in a significant increase in the number of oncology study publications. The analysis of a study is possible only if its experimental design, its realization and its conditions of analysis are clearly described in the published article. Reporting is the process of describing in a publication all the actions, including methodological ones, carried out during the study. 5 systematic reviews were conducted to analyze the reporting of oncology study articles. The first study showed that the literature was poor in articles analyzing the reporting of observational studies (2% of publications) and that the intrinsic reporting of recent systematic reviews on the subject was exhaustive (average OQSR score (2010-2014) = 10, standard deviation = 2). 826 articles of study were analyzed in the second systematic review, 84.5% of which were observational studies. The reporting of the variables and the primary endpoint were clear in 100% and 85.2% of the cases, respectively. A reporting discrepancy for the main statistical test used, between the Methods and Results parts, was identified in 23 articles. The third systematic review revealed a lack of data on the reporting of phase II trials in oncology (13 articles) and 3 reporting evaluation scores were described: OQS, KMS and quality index score. 557 phase II trial publications were reviewed in the fourth systematic review. The KMS reporting score was 0, 1, 2, 3 respectively for 3.9%, 21.4%, 48.5% and 26.2% publications. In multivariate analysis, the 3 variables associated with the KMS score were : Reporting of a clear statistical design (OR = 2.22, 95% CI [1.36-3.65], p <0.001), the single-center trial (OR = 0.25 [0.09 - 0.74], p = 0.012) and per protocol analysis (OR = 0.48, 95% CI [0.32-0.72], p <0.001). The last systematic review focused on 557 Phase II trial articles. 182 Phase II trials (32.7%) resulted in a Phase III trial, of which 57 had a positive and statistically significant primary endpoint. In conclusion, reporting of studies in oncology remains perfectible. Optimization points identified are the development of specific reporting recommendations for phase II trials in oncology and the adherence of all medical journals to the various reporting recommendations

Perçu comme un système adaptatif complexe, l’espace public pourrait être examiné par le biais de la complexité. Dans cette thèse, nous discutons du cas d'un parc urbain, Horch Beyrouth, visant à mettre en valeur les apports épistémologiques et méthodologiques de l'approche de la complexité dans les études urbaines. Malgré que Horch Beyrouth représente jusqu'à 70% des espaces verts de Beyrouth, il a été en grande partie fermé au public depuis la fin de la guerre civile libanaise en 1990. Entouré de trois quartiers culturellement hétérogènes, le parc triangulaire incarne à la fois la multiplicité et l'exclusion urbaine. L’approche de la complexité offre non seulement un lexique scientifique transdisciplinaire, mais également des outils de modélisation interdisciplinaires. Pour illustrer ces outils, nous avons utilisé la triangulation systémique pour le diagnostic urbain de Horch Beyrouth. Il s’agit d’un outil qui reconnaît l’inscription des problèmes complexes dans des continuums structurels, fonctionnels et dynamiques, établissant des relations entre eux et projetant des interactions entre le système et son environnement. Nous avons également présenté l'outil de la méthodologie des systèmes souples pour une gouvernance interactive basée sur des représentations non linéaires de la réalité urbaine. Cette approche nous a fourni de nouvelles idées. Premièrement, aborder les villes, ainsi que les entités urbaines comme Horch Beyrouth, en tant que systèmes complexes, pourrait diverger notre perception des solutions linéaires fragmentées vers des processus évolutifs adaptifs. Deuxièmement, le chaos n’est pas à craindre. En fait, en se situant au bord du chaos les systèmes complexes s’adaptent et co-évoluent, ainsi la créativité se catalyse et le changement émerge. Enfin et surtout, un espace public ne doit pas être conçu, mais encouragé à émerger. Il serait donc préférable d’induire son auto-organisation que d'essayer de la contrôler. Ainsi, un changement d'attitude est nécessaire : le rôle des acteurs urbains, architectes et urbanistes, devrait se réorienter pour rechercher la dynamique sous-jacente d’un système urbain, établir ses propriétés émergentes, pour ultérieurement, déterminer et induire ses opportunités synergiques. / Perceived as a complex adaptive system, public space could be examined through the means of complexity. In this thesis, we discuss the case of an urban park, Horch Beirut, aiming to showcase the contributions of the complexity approach to urban studies, both epistemological and methodological ones. Horsh Beirut makes up to 70% of green spaces in Beirut, but has been mostly closed to the public since the end of the Lebanese civil war in 1990. Surrounded by three culturally heterogeneous neighborhoods, the triangular park embodies both urban multiplicity and exclusion. The complexity approach not only offers a transdiciplinary scientific lexicon but also interdisciplinary modeling tools. To showcase these tools, we apply Systemic Triangulation for the urban diagnosis of Horch Beirut. This tool acknowledges the inscription of complex problems in structural, functional and dynamic continuums, establishing the relationships between them, and projecting interactions between the system and its environment. We also propose the Soft Systems Methodology tool for an interactive governance based on non-linear representations of urban reality. The complexity approach has provided us some new insights. First, addressing cities, and urban entities like Horsh Beirut, as complex systems could diverge our perception of fragmented linear solutions towards adaptive evolutionary processes. Secondly, chaos is not to be feared. In fact, by being on the edge of chaos complex systems adapt and co-evolve, consequently creativity is catalyzed and change emerges. Finally, and most importantly, a public space should not be designed, but encouraged to emerge. It would be better to induce its self-organization than to try to control it. Thus, a change of attitude is necessary: the role of urban actors, architects and urban planners, should be reoriented towards seeking the underlying dynamics of an urban system, establishing its emerging properties, and subsequently, determining and inducing its synergistic opportunities.

Les mélanges de variétés de céréales connaissent un regain d’intérêt récent, mais les méthodes pour évaluer et sélectionner des variétés sur l’aptitude au mélange ainsi que pour la conception des mélanges restent peu développées. Il a été montré que les performances de génotypes en culture pure pouvaient différer significativement de leurs performances en mélange, rendant la prédiction des performances de mélanges difficile. Mais évaluer tous les mélanges possibles entre génotypes devient techniquement impossible pour de larges panels. Ainsi, des méthodes expérimentales et statistiques sont nécessaires pour identifier les génotypes qui présentent les meilleures aptitudes au mélange, et pour prédire les meilleures combinaisons de génotypes, à partir de l’observation d’un nombre limité de mélanges.Dans une première partie, nous avons d’abord synthétisé les différentes méthodes proposées dans la littérature pour étudier les interactions plante-plante, en distinguant i) celles basées sur les performances des mélanges, permettant d’estimer des Aptitudes Générale et Spécifique au Mélange, ii) celles où les performances de chaque génotype en mélange sont accessibles, permettant d’estimer des effets Producteur et Associé. Nous avons ensuite proposé un cadre statistique basé sur des modèles mixtes pour estimer l’aptitude au mélange dans des dispositifs incomplets. Ces modèles d’Aptitude au Mélange et le modèle Producteur-Associés ont été appliqués à un panel diversifié de génotypes de blé tendre d’hiver observé dans différents dispositifs expérimentaux, révélant des interactions entre plantes de génotypes différents. Puis, les capacités de ces dispositifs et modèles à prédire les performances de mélanges de validation ont été comparées. Nous avons finalement discuté l’application de ces cadres méthodologiques à l’évaluation de l’aptitude au mélange et la possibilité de les intégrer dans des programmes de sélection.Dans une seconde partie, nous avons réalisé une synthèse bibliographique pour proposer des règles d’association afin de mieux assembler les traits reliés aux interactions entre variétés, et concevoir des idéotypes de mélanges qui favorisent les complémentarités inter-variétés. Lors d’ateliers participatifs impliquant des agriculteurs biologiques, ces règles ont ensuite été validées, infirmées, ou complétées, puis utilisées pour la conception d’idéotypes de mélanges qui correspondent aux pratiques et aux environnements des agriculteurs. Les mélanges conçus sur la base de ces règles ont ensuite été évalués à la ferme sur des critères agronomiques et sur les besoins spécifiques des agriculteurs. Les deux approches complémentaires de la thèse révèlent la possibilité de développer des mélanges variétaux localement adaptés. / Cereal variety mixtures have recently known a renewed interest but methods for screening and breeding varieties for mixing ability, or designing mixtures remain poorly developed. It has been shown that the performance in pure stand of a genotype can significantly differ from its performance in mixture, thus making mixture performance difficult to predict. But testing all the possible mixtures turns technically impossible when using large panels of genotypes. Therefore experimental and statistical methods are necessary to identify the genotypes with the best mixing ability, as well as try to predict the best combinations, from the observation of a limited number of mixtures.In a first part, we have reviewed different methods proposed in the literature to study these plant-to-plant interactions, contrasting i) the ones based on mixture performances, producing General and Specific Mixing Ability estimates, from ii) the ones where the performance of each genotype in the mixture is observed, allowing to estimate Producer and Associate effects. We have then proposed a statistical framework based on mixed models to estimate Mixing Ability in incomplete designs. These Mixing Ability models and the Producer-Associates model have been applied to a diverse panel of bread winter wheat genotypes observed in different experimental designs, revealing interactions between plants of different genotypes. Then the ability of these designs and models to predict the performance of validation mixtures have been compared. We finally discussed how these methodological frameworks can be applied to screening for mixing ability and the possibility to integrate them in breeding programs.In a second part, we performed a literature survey to propose assembly rules for better combining traits associated to plant interactions, and designing mixture idéotypes that favor the complementarities between varieties. During participatory workshops involving organic farmers, these rules have been validated, invalidated, adapted or implemented, and then used for designing mixture ideotypes that fit farmers’ practices and environments. The designed mixtures based on these rules have been assessed in on-farm trials for agronomic criteria and farmers’ specific requirements. The two complementary approaches of this thesis unleash the potential for developing locally adapted cultivar mixtures.

La principale collection d’armes du site de La Tène (armes de poing, d’hast, de jet, boucliers) est étudiée sous l’angle de la tracéologie. Les armes du Laténium sont dans l’ensemble bien préservées du fait de l’anaérobie, parfois recouvertes d’une simple patine. L’approche de cette thèse de doctorat est basée sur un croisement disciplinaire entre l’analyse typo-chronologique, l’archéologie expérimentale, « l’ethno-archéologie » et les sciences forensiques. Est-ce possible, à compter de traces visibles sur les objets de La Tène, mais également sur d’autres sites laténiens, d’interpréter les traces de destructions sur les armes ? Ces dernières sont-elles plutôt imputables à des actes rituels volontaires ou faut-il y voir les résultats accidentels de combats ? Il ne s’agit pas ici de trancher définitivement l’épineuse question de la fonction du site de La Tène, mais d’apporter quelques pistes de réflexion sur l’interprétation de ce « gisement » énigmatique (sanctuaire, trophée militaire,…). / The weapons from the main collection from La Tène (impact and thrusting weapons, lances, projectiles/throwing spears, shields) have been analysed for use-wear. Due to the anaerobic conditions, the pieces at the Laténium are largely well preserved, with many bearing a simple patina. This PhD thesis combines chronotypology, experimental archaeology, «ethnoarchaeology» and forensics to answer the following question : is it possible by examining the traces visible on the objects from La Tène and other sites to as certain whether the weapons were put beyond use deliberately, as part of a ritual, or did it occur during combat ? The objective is not to deduce the function of the enigmatic site (sanctuary, monument to a military victory,…) but to find ways of interpreting it.

Les travaux présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans une problématique d’aide à l’élaboration d’offres, en adoptant le point de vue de l’entreprise soumissionnaire lors d’un processus de réponse à appel d’offres. Ces offres peuvent concerner indifféremment des produits, des services ou des systèmes produit-service (PSS). Dans le cadre de nos travaux, nous regroupons cette diversité sous le terme « PvSS ». Nous nous intéressons donc à la problématique suivante : «Comment maîtriser et assister l’élaboration d’offres en réponse à appel d’offres ?». Notre première contribution consiste en un cadre de modélisation et d’exploitation des connaissances. Ce cadre est composé d’un modèle générique de structure d’offre, ainsi que d’un modèle d’exploitation des connaissances. Le modèle générique de structure d’offre permet de modéliser à la fois (1) la solution technique (ce que l’entreprise propose au client) et (2) son processus de réalisation (comment l’entreprise fournit cette solution). Il intègre également les notions de contexte d’élaboration, d’exigences client, d’indicateurs d’évaluation (coût, délai de réalisation, confiance, etc.) et de risques. Ce modèle est formalisé et exploité à l’aide d’une taxonomie, d’un problème de satisfaction de contraintes (CSP) et de raisonnement à partir de cas (CBR). Notre deuxième contribution porte sur la caractérisation d’une méthodologie de déploiement et d’exploitation du cadre proposé. Cette méthodologie, appelée ISIEM, intègre des phases d’adaptation et de déploiement du cadre en entreprise (phases d’Initialisation, Spécialisation et Implémentation), mais également des phases d’utilisation (phases d’Exploitation et Mise à jour). Les travaux présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans le cadre du projet ANR OPERA. Nos deux contributions sont illustrées par un cas d’étude provenant de l’une des entreprises partenaires du projet. / The work presented in this thesis deals with assistance in bid elaboration, by adopting the point of view of the bidder during a tendering response process. These bids may concern products, services or product-service systems (PSS). As part of our work, we group this diversity under the term“PvSS”. We are therefore interested in the following problem: “How to master and assist in bid elaboration in response to calls for tenders?”. Our first contribution is a framework for modelling and exploiting knowledge. This framework is composed of a generic model of bid structure, as well as a knowledge exploitation model. The generic model of bid structure allows the modelling of both (1) the technical solution (what the company proposes to the customer) and (2) its realization process (how the company provides this solution to the customer). It also integrates the elaboration context, customer requirements, the evaluation indicators (cost, delivery time, confidence, etc.) and risks. This model is formalized and exploited using a taxonomy, a constraint satisfaction problem (CSP) and case-based reasoning (CBR). Our second contribution deals with the characterization of a methodology for deploying and exploiting the proposed framework. This methodology, called ISIEM, includes phases of adaptation and deployment of the framework in enterprise (Initialization, Specialization and Implementation phases), but also phases of use (Exploitation and Maintenance phases). The work presented in this thesis is part of the ANR OPERA project. Our two contributions are illustrated by a case study from one of the project’s partner companies.

La lutte contre le cancer est certainement l’un des défis majeurs de ce 21ème siècle. Les résistances qui émergent contre les agents de thérapie ciblée présentent un aspect particulièrement épineux de cette problématique. La thèse présentée ici s’inscrit dans ce cadre. Elle vise à développer des molécules bioactives pouvant circonvenir les résistances apparues contre les traitements de certaines hémopathies malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Après avoir mis au point une méthodologie de synthèse monotope permettant de transformer un azoture en un 5-alcynyl-1,2,3-triazole, nous avons synthétisé deux séries de produits : nucléosidique et non nucléosidique. Pour chacune de ces séries, des relations structure-activité ont été établies. Après plusieurs cycles d’optimisation, trois composés lead très efficaces contre des lignées cellulaires résistantes de LMC et SMD, ont été sélectionnés. De surcroît, leur mode d’action s’est révélé très intéressant : il repose (partiellement ou entièrement, suivant le composé) sur un processus cellulaire qui connaît un véritable regain d’intérêt, à savoir l’autophagie. Une évaluation in vivo a été réalisée et a permis de valider l’activité prometteuse de notre composé lead nucléosidique. Par ailleurs, des études visant à déterminer la localisation intracellulaire et les cibles moléculaires de nos produits sont actuellement en cours / The fight against cancer is certainly one of the biggest challenges of the 21st century. Resistance that comes up against targeted therapy agents presents a particularly important aspect of this issue. The thesis presented here takes part within that framework. It aims at developing bioactive molecules able to circumvent resistance that have emerged against the treatment of certain hematological malignancies: chronic myeloid leukemia (CML) and myelodysplastic syndrome (MDS). Having developed a one-pot synthesis methodology that converts azides into 5-alkynyl-1,2,3-triazole, we synthesized two series of products: nucleosidic and non-nucleosidic. For each of these series, structure-activity relationships have been established. After running several cycles of optimization, three lead compounds particularly active on resistant cell lines of CML and MDS were selected. Further, their mode of action proved to be very interesting. It is based (partially or fully, depending on the compound) on a cellular process, which is experiencing a real renewed interest, the autophagy. An in vivo evaluation confirmed the promising activity of our nucleosidic lead compound. Moreover, studies aiming at determining the intracellular localization and molecular targets of our products are currently in progress

No description available.