Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2018-02-20T18:35:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertacao TIAGO FRANCA BARRETO versao final revisada com ficha.pdf: 1881406 bytes, checksum: 12e01eebda9019e211cef41ad935a421 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-20T18:35:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertacao TIAGO FRANCA BARRETO versao final revisada com ficha.pdf: 1881406 bytes, checksum: 12e01eebda9019e211cef41ad935a421 (MD5) Previous issue date: 2017-01-25 / CAPES / O parasita Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas, que figura como um dos graves problemas de saúde pública de países em desenvolvimento. Único fármaco disponível para a terapêutica da doença de Chagas, o benznidazol (BNZ) é um derivado 2- nitroimidazol com largo espectro de atividade farmacológica antiparasitária. Entretanto, o BNZ apresenta entraves biofarmacotécnicos: grandes doses administradas, tratamentos prolongados, a alta incidência de reações adversas; tudo devido a sua baixa solubilidade aquosa, uma vez que pertence à classificação biofarmacêutica de classe II. O papel da tecnologia farmacêutica é, então, prover alternativas capazes de incrementar a solubilidade do BNZ e modular sua liberação a fim de obter um tratamento alternativo de maior qualidade e com maior aceitação pelo paciente. Neste contexto, o presente trabalho objetivou desenvolver Drug Delivery Systems (DDS) à base de BNZ e do excipiente inovador Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8), a fim de utilizá-lo nos estudos de pré-formulação de forma farmacêutica de liberação prolongada para o tratamento alternativo da doença de Chagas. Os sistemas foram obtidos em diferentes proporções molares após otimização de um método ex situ de incorporação do fármaco. A maior eficiência de incorporação foi o critério escolhido para a seleção do melhor DDS. Em seguida, foram realizadas diferentes caracterizações físico-químicas visando avaliar a formação do sistema e a cinética de liberação in vitro do fármaco através de ensaios de dissolução e diálise sob condições sink e non-sink. Para fins comparativos, foram utilizadas misturas físicas na proporção molar de 1:1. Os dados de liberação foram analisados através da área sob a curva (AUC) e ajuste dos resultados quanto aos métodos modelo-dependente e -independente. O sistema BNZ:ZIF-8 1:1 (mol:mol) obtido em acetona foi o selecionado por apresentar maior eficiência de incorporação (em média 38%) após 4 dias de agitação intermitente. As diferentes técnicas de caracterização utilizadas corroboraram a formação do sistema. Os estudos de liberação in vitro do BNZ através de dissolução e de diálise mostraram que houve modulação da liberação do fármaco de acordo com o pH utilizado em condições sink e non-sink. A modulação da liberação foi corroborada tanto pelo ajuste dos resultados a diferentes modelos cinéticos e alteração do mecanismo de liberação do fármaco, quanto pela diferença entre os perfis de liberação comprovada pelo fator de semelhança. Assim, em pH 4,5 o sistema apresentou uma liberação mais rápida, com efeito burst, enquanto que em pH 7,6 houve uma liberação prolongada, mais lenta e sem efeito burst. Em vista dos argumentos apresentados, fica evidente que foi obtido um DDS pH-dependente promissor a ser utilizado como inovador carreador do BNZ em formas farmacêuticas destinadas ao tratamento alternativo da doença de Chagas. / Trypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas’ disease and consist in one of the major public health problems in developing countries. Only drug available for the treatment of Chagas’ disease, benznidazole (BNZ) is a 2-nitroimidazole derivative with broad-spectrum antiparasitic activity. However, BNZ has biopharmaceutical barriers: large doses, prolonged treatments, the high incidence of adverse reactions; all due to its low aqueous solubility, since it belongs to the biopharmaceutical classification II. Therefore, pharmaceutical technology provides alternatives capable of increasing the solubility of the BNZ and modulate its release in order to obtain an alternative treatment with higher quality and greater patient acceptance. In this context, this study aimed to develop a Drug Delivery Systems (DDS) based on BNZ and the innovative excipient Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8) aiming to use it in the pre- formulation studies of extended release dosage forms to alternative treatment of Chagas’ disease. The systems were obtained at different molar ratios after optimization of an ex situ method of drug incorporation. The largest uptake efficiency was the criterion used for selecting the best DDS. Then, different characterizations were performed to evaluate the system obtainment, including the kinetics of drug in vitro release through dissolution tests and dialysis under sink and non-sink conditions. For comparison, physical mixtures (PM) were used in the molar ratio 1:1. The release data were analyzed by the area under the curve (AUC) and setting the kinetic results through methods model dependent and independent. The BNZ:ZIF-8 1:1 (mol:mol) system was selected because of its higher incorporation efficiency (38%) after 4 days of intermittent agitation. The different characterization techniques corroborated the obtainment of the system. In vitro release studies of BNZ through dissolution and dialysis showed that there was modulation of the drug release according to the pH used in sink and non-sink conditions. Modulation of the release was corroborated by the adjustment of the results to different kinetic models and alteration of the mechanism of drug release, as well as by the difference between the release profiles evidenced by the similarity factor. Thus, at pH 4.5 the system showed a faster release with burst effect, while at pH 7.6 there was a prolonged, slower release with a reduce in the burst effect. Finally, it is evident that a promising DDS pH-sensitive was obtained to be used as the novel carrier of BNZ in dosage forms intended for the alternative treatment of Chagas' disease.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-08-06T19:59:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Alamisne Gomes da Silva.pdf: 611001 bytes, checksum: 0030534a613a36437b6ecb192c3c5ccd (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-08T20:43:48Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Alamisne Gomes da Silva.pdf: 611001 bytes, checksum: 0030534a613a36437b6ecb192c3c5ccd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-08T20:43:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Alamisne Gomes da Silva.pdf: 611001 bytes, checksum: 0030534a613a36437b6ecb192c3c5ccd (MD5) Previous issue date: 2017-05-15 / As doenças crônicas e a promoção do bem estar na idade tardia passaram a se constituir novos desafios para a saúde pública global com o processo de envelhecimento da população. A elevada prevalência de doenças crônicas não transmissíveis faz dos idosos grandes consumidores de medicamentos, cuja prescrição tem se constituído em um dos itens mais presentes na pauta de cuidados dispensada a esse segmento populacional. Quando o idoso encontra-se em prolongada permanência no leito domiciliar, sua condição de incapacidade e de dependência eleva o risco de aparecimento de problemas relacionados aos medicamentos, por apresentar uma baixa funcionalidade e doenças limitantes, situação que requer um olhar diferenciado e ações específicas para seu atendimento. Assim, o objetivo deste estudo é analisar o uso e administração de medicamentos utilizados por idosos acamados, assistidos pelas Unidades de Saúde da Família (USF) do Distrito Sanitário IV do Recife. Trata-se de um estudo transversal, de natureza quantitativa e de campo, com delineamento descritivo. As informações de interesse para o estudo foram coletadas por meio de instrumentos, onde as variáveis dependentes foram: o grau de compreensão dos cuidadores sobre a administração de medicamentos e os medicamentos potencialmente inapropriados para o idoso e variáveis independentes, como dados sociodemográficos e condições de saúde dos idosos. As entrevistas para aplicação dos instrumentos, foram realizadas mediante visita domiciliar previamente agendada com os Agentes Comunitários de Saúde das USF correspondentes a microrregião 4.1. Foram coletadas informações de 101 cuidadores e 101 idosos acamados, onde o cuidador era a figura que respondia às questões no momento da entrevista. O perfil predominante dos cuidadores foi o de pessoas do sexo feminino, adultos na faixa etária de 41 a 60 anos, sendo baixas a escolaridade e a renda. A maioria trabalha no lar e possuíam bom conhecimento acerca da administração de medicamento. Relativo aos idosos acamados, a maioria pertencia ao sexo feminino, com idade superior a 75 anos, sendo baixas a escolaridade e renda. Foram identificadas doenças do aparelho circulatório como principal motivo relacionado à permanência no leito, assim como elevada prevalência de uso de medicamento potencialmente inapropriado para o idoso, sendo os mais comuns os que atuam no sistema cardiovascular. Mais da metade dos idosos eram polimedicados e foram identificados como fatores associados à polimedicação a presença de 4 ou mais comorbidades e a idade acima de 75 a 84 anos. Conclui-se que os aspectos relacionados às condições de saúde do idoso acamado requerem a utilização de estratégias interdisciplinares, como a Estratégia de Saúde da Família, que possam garantir apoio aos cuidadores, em sua grande maioria, familiares, um melhor acompanhamento das prescrições e da utilização de medicamentos, a fim de minimizar os problemas relacionados com o uso de medicamentos inapropriados, e assim, diminuir custos e contribuir na melhora da qualidade de vida desta população. / Chronic diseases and the promotion of well-being in the later age becomes the new challenges for global public health have emerged with the process of population aging,. The high prevalence of chronic non-communicable diseases makes the elders a major consumer of medicine, which makes the prescription one of the most present items in the list of health care dispensed to this population segment. When the elderly are in prolonged stay in bed, their condition of incapacity and dependence raises the risk of the appearance of problems related to medications, due to their low functionality and limiting diseases, a situation that requires a differentiated look and specificactions for their attendance. Thus, the objective of this study is to analyze the use and administration of medications used by bedridden elderly, assisted by the Family Health Units (USF) of the Sanitary IV District of Recife. This is a cross-sectional study, of quantitative nature and field study, with a descriptive delineation. The information of interest to the study was collected through instruments, where the dependent variables were: the degree of comprehension of caregivers on the administration of medications and drugs potentially inappropriate for the elderly and independent variables such as sociodemographic data and health conditions of the elders. The interviews for application of the instruments were performed through a home visit previously scheduled with the Community Health Agents from the USF corresponding to the micro-region 4.1.Information was collected from 101 caregivers and 101 bedridden elderly, where the caregiver was the one answering the questions at the time of the interview. The predominant profile of the caregivers was adult females in the age group from 41 to 60 years old, with low educational level and income. Most of them work in the home and have good knowledge about medication administration. Relative to the bedridden elders, the majority belonged to the female sex, over 75 years old, being low the schooling and income. Circulatory diseases have been identified as the main reason related to prolonged stay in bed, as well as a high prevalence of potentially inappropriate drug use for the elderly, with the most common being those that work in the cardiovascular system. More than half of the elders were poly medicated and the presence of 4 or more comorbidities and the age of 75 to 84 years were identified as factors associated with the polypharmacy. Indeed, the aspects related to the health conditions of the bedridden elders require the use of interdisciplinary strategies, such as the Family Health Strategy, that can guarantee support to the caregivers, mostly family members, a better monitoring of prescriptions and medication use, in order to minimize problems related to the use of inappropriate medicines and this reduce costs and contribute to the improvement of the quality of life of this population.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-29T21:32:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Paula Roberta da Silva.pdf: 1682858 bytes, checksum: 3ec9c6d9a8909de1be009f19663b2a08 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-10T22:58:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Paula Roberta da Silva.pdf: 1682858 bytes, checksum: 3ec9c6d9a8909de1be009f19663b2a08 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-10T22:58:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Paula Roberta da Silva.pdf: 1682858 bytes, checksum: 3ec9c6d9a8909de1be009f19663b2a08 (MD5) Previous issue date: 2017-02-13 / FACEPE / A Leishmanioses é uma doença considerada negligenciada, atingindo bilhões de pessoas por ano, causada pelo protozoário do gênero Leishmania ,é uma doença grave e sistêmica podendo ser letal na falta de um tratamento adequado. Os fármacos utilizados atualmente no tratamentosão antimoniato de meglumina e estibogluconato de sódio, anfotericina B, pentamidina e miltefosina. Porém o uso desses medicamentos é limitado devido ao grande números de efeitos adversos, alto custo e o aparecimento de resistência dos protozoários aos fármacos. Devido a esses fatores, surge a necessidade da busca de novos compostos leishmanicidas que sejam mais eficazes e específicos para o parasito, com redução dos efeitos colaterais, de baixo custo e que não induza a resistência. Nesse contexto, as tiossemicarbazonas são importantes compostos devido às suas propriedades químicas e biológicas, como a atividade antiprotozoária. Diante disso foram desenvolvidas novas tiossemicarbazonas substituídas com núcleo indol, obtidas através de uma rota sintética constituída por duas etapas utilizando reações clássicas de adição de Michael e condensação e avaliados quanto a seu potencial citotóxico e atividade leishmanicida in vitro frente as formas promastigotas de Leishmania infamtum. Os compostos foram caracterizados através de técnicas espectroscópicas convencionais e obtiveram rendimentos satisfatórios. A atividade leishmanicida mostrou-se promissora, todos os compostos foram capazes de inibir as formas promastigotas do parasito com IC50 que variaram entre 1,81 a 9,37 μM, onde os índices de seletividade das melhores moléculas foram de LQIT/PR-09 de 3,98 e LQIT/PR-09 de 4,91. A microscopia eletrônica de varredura mostraram que os compostos foram capazes de alterar a forma do corpo e o flagelo dos parasitos, mostrando que os compostos são potenciais candidatos a fármacos leishmanicidas. / Leishmaniasis is a disease considered neglected, reaching billions of people per year, caused by the protozoan of the genus Leishmania, is a serious and systemic disease and can be lethal in the absence of an adequate treatment. The drugs currently used in the antimoniate treatment of meglumine and sodium stibogluconate, amphotericin B, pentamidine and miltefosine. However, the use of these drugs is limited due to the large numbers of adverse effects, high cost and the appearance of resistance of the protozoa to the drugs. Due to these factors, the need arises for the search for new leishmanicidal compounds that are more effective and specific for the parasite, with a reduction of side effects, low cost and that does not induce resistance. In this context, thiosemicarbazones are important compounds due to their chemical and biological properties, such as antiprotozoal activity. In view of this, new thiosemicarbazones substituted with indole nuclei were obtained through a synthetic route consisting of two steps using classical Michael addition and condensation reactions and evaluated for their cytotoxic potential and leishmanicidal activity in vitro against the promastigote forms of Leishmania infamtum. The compounds were characterized by conventional spectroscopic techniques and yielded satisfactory yields. The leishmanicidal activity was promising, all compounds were able to inhibit promastigote forms of the parasite with IC50 ranging from 1.81 to 9.37 μM, where the selectivity indices of the best molecules were from LQIT / PR-09 3.98 and LQIT / PR-09 of 4.91. Scanning electron microscopy showed that the compounds were able to change the body shape and flagellum of the parasites, showing that the compounds are potential candidates for leishmanicidal drugs.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-09-13T12:33:13Z No. of bitstreams: 1 Giane Maria Cavalcante.pdf: 4033468 bytes, checksum: b397e9cf714302fdfed3a3f5f00361da (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-13T12:33:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Giane Maria Cavalcante.pdf: 4033468 bytes, checksum: b397e9cf714302fdfed3a3f5f00361da (MD5) Previous issue date: 2017-05-26 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Leishmaniasis is one of the most important neglected tropical diseases in terms of drug discovery and development. Furthermore, the chemotherapy used to treat this disease has been proved to be highly toxic. The aim of this work was to evaluate the leishmanicidal effect of propolis derivatives collected in the semi-arid region of Bahia and a series of natural and semisynthetic alkamides, as well to evaluate the action of these on the enzymatic activity of Leishmania and human DNA topoisomerase. The chemical study of propolis was carried by high resolution mass spectrometry analysis; and alkamides were obtained from the acid chloride preparation reactions, the preparation of the amides from the acid chloride and the amine reactions, and the aminolysis of the phenylethylamine with the methyl p-hydroxycinnamate reactions. The cytotoxic effects were assessed on macrophages J774 by MTT assays. The inhibitory effect, in vitro assays, on promastigote and amastigote forms of L. amazonensis and L. chagasi were evaluated by MTT assay and cell J774 infected with promastigotes forms of these species assay, respectively. The inhibitory effect on promastigote and amastigote forms of L. infantum iFRP70 was assessed by the capacity of infrared light emission by strains iFRP70. The inhibition of topoisomerase activity was assessed by DNA supercoiled relaxation assay. Cleavage complex formation was assessed by the capacity to maintain the cleavage in the DNA strand over 30 minutes. The ethanolic extract, the hexane, ethyl acetate and methanolic fractions of propolis, and flavonoids naringenin and isoramnetin, did not present deleterious effects on the J774 cells until to the maximum concentration tested (100 μM). These flavonoids affected the enzymatic activity of leishmania topoisomerase, interfering in the enzyme's capacity to relax the DNA supercoiled and did not affected the enzymatic activity of humana topoisomerase. The alkamides tested, RAC4, RAC9, RAC9, RAC12 and RAC16 showed a significant effect against promastigotes and amastigotes forms of L. amazonensis, L. chagasi and L. infantum iFRP70, with a 50% inhibitory concentration (IC50) below 10 μM and maximum effect above 60%. These alkamides tested at concentrations ranging from 100 to 3.15 μM, inhibited the capacity of leishmania topoisomerase to DNA supercoiled significantly interfering in the enzymatic activity, especially RAC8 that was able to inhibit activity from 6.25 μM, lower inhibitory concentration observed. These alkamides did not inhibit the enzymatic activity of human topoisomerase. When evaluated the formation of cleavage complex, the RAC4, RAC8, RAC9, RAC12 and RAC16 were able to maintain the stability of the cleavage complex. Thus, this work demonstrated that the natural and semi-synthetic substances had a leishmanicidal effect against L. amazonensis, L. chagasi and L. infantum iFRP70, as well as selectively inhibited the catalytic activity of the enzyme DNA topoisomerase of leishmania, to be used as a prototype for the development of new leishmanicidal drugs. / A leishmaniose é uma das mais importantes doenças tropicais negligenciadas em termo de escobertas e desenvolvimento de fármacos. Além disso, a quimioterapia usada para tratar esta doença provou ser altamente tóxica. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito leishmanicida de derivados da própolis coletada na região semiárida da Bahia e uma série de alcamidas naturais, sintéticas e modificadas, bem como, avaliar a ação destes sobre a atividade enzimática de topoisomerase de Leishmania e humana. O estudo químico da própolis foi realizado através da análise por espectrometria de massas de alta resolução; e as alcamidas foram obtidas a partir das reações de preparação de cloreto de ácidos, de preparação das amidas a partir de cloreto de ácido e amina e da aminólise da feniletilamina com o p-hidroxi-cinamato de metila. Os efeitos citotóxicos foram avaliados em macrófagos J774, através do ensaio de MTT. O efeito inibidor, a partir de ensaios in vitro, sobre formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis e L. chagasi foram avaliados através do ensaio de MTT e do ensaio de células J774 infectadas com formas promastigotas destas espécies, respectivamente. O efeito inibidor sobre formas promastigotas e amastigotas de L. infantum iFRP70 foi avaliado através da capacidade de emissão de luz infravermelha pelas cepas marcadas pela proteína iFRP70. A inibição da atividade da enzima topoisomerase foi avaliada através do relaxamento do DNA superenovelado, após análise de eletroforese em gel de agarose. A formação de complexo de clivagem foi avaliada através da capacidade de manutenção do corte na fita de DNA ao longo 30 minutos, após análise de eletroforese em gel de agarose. O extrato etanólico, as frações hexânica, acetato de etila e metanólica da própolis, bem como os flavonoides naringenina e isoramnetina, não apresentaram efeitos deletérios sobre as células J774 até a máxima concentração testada (100 μM). Das 16 alcamidas testadas, apenas três apresentaram efeitos deletérios sobre as células J774 a partir da concentração de 10 μM. A fração acetato afetou o crescimento de formas promastigotas de L. amazonensis e L. chagasi, com percentuais de efeito máximo, na concentração de 10 μM, iguais a 82,2% e 75,5%, respectivamente, valores significativos quando comparados ao fármaco pentamidina. Os flavonoides naringenina e isoramnetina também afetaram significativamente o crescimento de formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis e L. chagasi. Estes flavonoides afetaram a atividade enzimática da topoisomerase de leishmania, interferindo na capacidade da enzima em relaxar o DNA superenovelado, formado durante o processo de replicação de DNA. Os mesmos flavonoides não foram capazes de interferir na atividade enzimática da topoisomerase humana. Em relação as alcamidas testadas, àquelas denominadas RAC4, RAC8, RAC9, RAC12 e RAC16, apresentaram um efeito significativo contra formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis, L. chagasi e L. infantum iFRP70, com concentração inibitória de 50% (CI50) abaixo de 10 μM, efeito máximo acima de 60%. Estas alcamidas, quando testadas em concentrações variando de 100 a 3,15 μM μM, inibiram a capacidade da topoisomerase de leishmania em relaxar o DNA superenovelado, interferindo de forma significativa na atividade enzimática, com destaque para a RAC8 que foi capaz de inibir a atividade a partir de 6,25 μM, menor concentração inibitória observada. Estas alcamidas não inibiram a atividade enzimática da topoisomerase humana, em nenhuma das concentrações testadas, garantido a inibição seletiva da DNA topoisomerase de leishmania. Quando avaliada a capacidade de formação de complexo de clivagem, as alcamidas RAC4, RAC8, RAC9, RAC12 e RAC16, foram capazes de manter a estabilidade de formação do complexo de clivagem, mantendo o DNA cortado ao longo de 30 minutos. Dessa forma, esse trabalho demonstrou que as substâncias naturais e semissintéticas, apresentaram um efeito leishmanicida contra L. amazonensis, L. chagasi e L. infantum iFRP70, bem como inibiram, de forma seletiva a atividade catalítica da enzima DNA topoisomerase de leishmania, podendo vir a ser utilizado como protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos leishmanicidas.

Orientador: Celio Pasquini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-26T22:13:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Scafi_SergioHenriqueFrasson_M.pdf: 7787361 bytes, checksum: 2887b3f8c85e5e4a6ee45be4bea293a5 (MD5) Previous issue date: 2000 / Mestrado

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese ( mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-26T23:45:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Menezes_FabianaGattide_M.pdf: 1900533 bytes, checksum: dd357fcbd1afb183a4b7ef9ac109988e (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: Os medicamentos genéricos são produtos que tiveram sua patente expirada e que passaram a ser fabricados por outros produtores além daquele que detinha a patente original. No caso desses medicamentos, a propaganda e a capacidade inovativa têm importância secundária, sendo a competição por menores preços a base deste mercado. A qualidade da formulação de um medicamento não se restringe às suas propriedades fisico-químicas e demais características obtidas por estudos "in vitro", mas, também por estudos de bioequivalência em voluntários sadios. O "Food and Drug Administration" (FDA) dos Estados Unidos estabelece que testes estatísticos para determinar bioequivalência utilizem valores log-transformados dos parâmetros farmacocinéticos ASC (área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo) e Crnax (concentração plasmática máxima obtida), com 90% do intervalo de confiança de 80 - 125% para obter comparação. A regulamentação da Lei dos medicamentos genéricos no Brasil (BRASIL, 1999) através da Resolução 391/99 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, estabelece as bases legais para a intercambialidade e assim, as empresas interessadas em cumprir esta regulamentação devem ter conhecimento das exigências técnico-científicas requeridas para assegurar a qualidade, segurança e eficácia do medicamento genérico. Neste trabalho, avaliamos a bioequivalência de duas formulações de comprimidos de finasterida: Flaxin@ comprimidos de 5 mg (Merck S.A. Indústrias Químicas, formulação teste) e Proscar@ comprimidos de 5 mg (Merck Sharp & Dhõme, formulação referência), em vinte e três voluntários sadios do sexo masculino. O protocolo clínico apresentou delineamento aleatório aberto cruzado de dois períodos, com intervalo de 7 dias entre as doses, aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará (UFC). As concentrações plasmáticas de finasterida foram determinadas por cromatografia líquida de alta pressão acopl~da a espectrômetro de massas (LC-MS-MS). O método analítico desenvolvido apresentou limite de quantificação de 0.50 ng/rnl. Para o controle de qualidade de 2.00 nglrnL (QCA), a concentração média ::t desvio padrão obtidos foram 2.05 ::t 0.14 nglmI (n=30), com precisão de 6.9% e exatidão de 2.55%. O controle de qualidade de 20.00 nglrnL (QCC) teve concentração média e desvio padrão de 20::t 0.80 nglrnL (n=30) com precisão de 3.81% e exatidão de 0.09%. Das curvas de concentração plasmática vs tempo, foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos a seguir: ASC(O-48) (área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo até 48 horas), ASC(o-<>o) (área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo infinito), Cmax (concentração plasmática máxima obtida), Cmax/ASC(O-48) (razão da concentração plasmática máxima pela área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo), ke( constante de eliminação), meia-vida de eliminação e tmax (tempo necessário para alcançar a concentração plasmática máxima). Todos os parâmetros farmacocinéticos foram analisados por métodos estatísticos paramétricos e 000¬paramétricos. As médias geométricas das razões individuais F1axin@lProscar@ foram: 107.3 para ASC(O-48h) (IC 90% 95.7 - 120.2), e 97.9 para' Cmax(IC 90% 88.7 -108). De acordo com os resultados obtidos e requisitos determinados pelo FDA, conc1uúnos serem as duas formulações bioequivalentes, tanto na extensão quanto na velocidade de absorção / Abstract: Two different finasteride tablet fonnulations were evaluated for their relative bioavailability (Flaxin@ tablets 5 mg, Merck S.A. Indústrias Químicas - Brazil as the test fonnulation vs Proscar@ tablets 5 mg, Merck Sharp & Dhõme, as the reference fonnulation) in 23 healthy male volunteers who received a single 5 mg oral dose of each preparation. The study was open, randomized with two-period crossover design and a 7-day washout period. Plasma samples were obtained over a 48-hour intervalo The finasteride concentrations were detennined by HPLC coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS-MS). The ana1ytical method developed has a Limit of Quantitation (LOQ) of 0.50 nglml in plasma. The mean :t SD measured concentration was 2.05 :t 0.14 nglml (n=30) for the Quality Control of 2.00 nglmL (QCA), with precision of 6.9% and accuracy of 2.55%, while Quality Control of 20.00 nglmL , (QCC) the mean :t S.D. measured concentration was 20 :t 0.80 nglmL (n=30) with precision of 3.81% and accuracy of 0.09%. From the plasma finasteride concentration vs time curves the following I?harmacokinetics parameters were obtained: AUC(O-48), AUC(o¬00), Crnax, Crnax / AUC(O-48), ke, elimination half-life and tmax. Geometric mean F1axin@/Proscar@ individual percent ratio was 95.71 for AUC(O-48h) and 88.70% for Cmax. The 90% confidence interval for the geometric mean of the individual ratio test fonnulation/reference fonnulation was 95.70 - 120.20% for AUC(O-48h), 94.60 - 121.30 for AUC(o-oo) and 88.70 - 108 % for Crnax. Since, for both Cmax or AUC the 90% CI are within the interval proposed by the Food and Drug Admipistration test fonnulation is bioequivalent to reference fonnulation for both, the rate and extent of absorption after single dose administration / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientadores : Maria Helena Andrade Santana, Gisella Maria Zanin / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-28T00:44:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_HeronOliveiradosSantos_D.pdf: 8224466 bytes, checksum: c86c6bdb30ae60b67680056e810c68da (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: A tuberculose é uma doença produzida pelo Bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis) ao se instalar no organismo humano e tem sido considerada um problema de saúde pública mundial dado o número de óbitos observados nos últimos tempos. A falência do tratamento deve-se principalmente ao abandono por parte dos pacientes, causado pelos efeitos colaterais dos fármacos na forma livre. As ações de combate à tuberculose incluem tanto o desenvolvimento de novos medicamentos, limitado pelos elevados custos, quanto a busca de novas formas de administração que proporcionem o aumento do índice terapêutico. Nesse último aspecto, tanto a encapsulação de fármacos em lipossomas (vesículas lipídicas) como a complexação em ciclodextrinas (oligossacarídeos cíclicos) representam alternativas viáveis para a melhoria do tratamento da Tuberculose. Considerando o grande potencial das aplicações de lipossomas e ciclodextrinas destinados à administração e liberação controlada de fármacos, neste trabalho estudou-se os processos de associação e liberação dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose, Pirazinamida (Pz) e lsoniazida (Iz), nesses suportes. Os lipossomas usados foram dos tipos convencional e com superfície modificada com polietileno glicol ("Stea1th"). Os fármacos foram associados aos lipossomas nas formas livre ou complexados em _-ciclodextrinas (_-CD). As preparações foram caracterizadas em relação à complexação em ciclodextrinas, eficiência de encapsulação ou associação dos complexos de ciclodextrinas em lipossomas, diâmetro e distribuição de tamanhos dos lipossomas, estabilidade física, cinética de liberação dos fármacos, hemólise de células e ação contra o Mycobacterium tuberculosis. As eficiências máximas de encapsulação em lipossomas convencionais obtidas para os fármacos na forma livre foram 14,2% para pz e 10,0% para Iz correspondendo às razões fármaco/lipídio (F/L) finais 0,019 e 0,013, respectivamente. Para os fármacos complexados em _-ciclodextrinas foram 11,3% para Pz:_-CD e 9,0% para Iz:_-CD à razões (F/L) finais 0,015 e 0,012, respectivamente. Em lipossomas do tipo "Stealth", as eficiências de encapsulação para os fármacos livres foram 7,5% para pz e 8,3% para Iz, relativas às razões (F/L) finais 0,010 para ambos os fármacos, e 11,2% para Pz:_-CD e 7,5% para Iz:_­CD relativas às razões (F/L) finais 0,015 e 0,010, respectivamente. Os estudos de liberação dos compostos mostraram que para uma mesma razão (F /L) inicial, a taxa de liberação total foi maior para os lipossomas convencionais (24h) seguidos dos "Stealth" (36h) e, fmalmente dos complexos _-CD associados a lipossomas "Stealth" (48h) / Abstract: Tuberculosis is a disease produced by the Koch Bacillus (Mycobacterium tuberculosis) when installed in the human organismo It has been considered a world health problem due to the number of deaths observed lately. The failure in the treatment is mainly due to the poor adherence by patients caused by the side effects of the drugs in fTee formo The fighting actions against Tuberculosis include both the development of new medicines, limited by the high costs, and the new ways of administrating, which provide the increase in the therapeutic index. In this latter aspect, both the encapsulation of drugs in liposomes (lipid vesicles) and the complexation in cyclodextrins (cyclic oligosaccharides) represent feasible alternatives for the improvement oftuberculosis treatment. Considering the great potential of applications of liposomes and cyclodextrins in the administration and controlled release of medicines, in this work the association and delivery of Pyrazinamide (Pz) and Isoniazid (Iz), in these supports were studied. The liposomes used were of the conventional and Stealth types. The drugs were associated to liposomes in fTee form or complexed in l3-cyclodextrins (I3-CD). The preparations were characterized in terms of the complexation in cyclodextrins, encapsulation efficiency or association of cyclodextrin complexes in liposomes, diameter and size distribution of liposomes, physical stability, drug delivery kinetic, cell hemolysis and action against the Mycobacterium tuberculosis. The maximum efficiencies of encapsulation in conventionalliposomes obtained for fTee drugs were 14.4% for pz and 10.0% for Iz related to the final drug-lipid ratio (F/L) 0.019 and 0.013, respectively. For drug:l3-cyclodextrin complexes they were 11.3% for Pz:I3-CD and 9.0% for Iz:I3-CD at (FIL) final ratio 0.015 and 0.012, respectively. For Stealth liposomes efficiences of encapsulation for the fTee drugs were 7.5% for pz and 8.3% for Iz, related to (F/L) final rates 0.010 for both drugs, and 11.2% for Pz:I3-CD and 7.5% for Iz:I3-CD related to the (F/L) final rates 0.015 and 0.010, respectively. The studies about drug delivery showed that for the same (F/L) initial ratio, the delivery rate was greater for conventional liposomes (24 h) followed by the Stealth (36h) and, finally by 13­CD complexes associated to Stealth liposomes (48h) / Doutorado / Desenvolvimento de Processos Biotecnologicos / Doutor em Engenharia Química

Orientador : Felix Guillermo Reyes Reyes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-07-28T04:45:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moura_MirianRibeiroLeite_D.pdf: 19042773 bytes, checksum: 84cd9ab9221f397002d43a4548b1a5ca (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: Tem sido sugerido que dietas ricas em fibras podem ser benéficas para os diabéticos desde que elas possam reduzir a glicose sangüínea pós-prandial e os níveis de lipídeos sangüíneos. Outro ponto de interesse é a possível influência das fibras dietéticas sobre a cinética de fármacos. Assim, o objetivo deste estudo foi: a) avaliar o efeito de farinha konjac (uma fibra dietética introduzida recentemente no Brasil) na absorção de glicose, usando o teste de tolerância à glicose (GTT) e o perfil lipídico em ratos Wistar machos, não diabéticos e diabéticos; b) avaliar, em voluntários humanos, a influência de farinha konjac sobre a biodisponibilidade da glibenclamida (medicamento hipoglicemiante). Para o GTT, depois de 18 h de jejum, os animais receberam 2,0 mL de solução de glicose (1,5 glkg peso corpóreo) por sonda oro-gástrica, sem e com a adição de farinha de konjac (0,1 glkg peso corpóreo). A glicemia foi determinada (método glicose oxidase) no estado de jejum e após 30,60,90 e 120 min...Observação: O resumo, na integra, podera ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: It has been suggested that diets rich in fiber may be beneficia! to the diabetics since they could reduce the postprandial blood glucose and serum lipid levels. Another point of interest is the possible influence of dietary fibers on the kinetics of drugs. So, the aim of this study was to: a) evaluate the effect of konjac fiour (a dietary fiber recently introduced in Brazil) on the absorption of glucose, using the glucose tolerance test (GTT), and on lipid profile in non diabetic and diabetic male Wistar rats and b) to assess, in human volunteers, the influence ofkonjac fiour on the bioavailability of glibenclamide (a hypoglycemic drug). For the GTT, afier 18 h fasting state, the animaIs received 2.0 m.L glucose solution (1.5 g/kg body weight.) by oral (intragastric) tube, with and without konjac fiour addition (0.1 gI kg body weight). Glycemia was determined (glucose oxidase method) in the fasting state and afier 30,60,90 and 120 min postprandial...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Doutor em Ciência de Alimentos

Submitted by Fernanda Weschenfelder (fernanda.weschenfelder@uniceub.br) on 2018-05-15T18:34:42Z No. of bitstreams: 1 61350150.pdf: 1092840 bytes, checksum: f7c4671edf4302e72c244783b35e2f2a (MD5) / Approved for entry into archive by Fernanda Weschenfelder (fernanda.weschenfelder@uniceub.br) on 2018-05-15T18:34:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 61350150.pdf: 1092840 bytes, checksum: f7c4671edf4302e72c244783b35e2f2a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-15T18:34:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 61350150.pdf: 1092840 bytes, checksum: f7c4671edf4302e72c244783b35e2f2a (MD5) Previous issue date: 2015 / No contexto de um Estado democrático de direito, os juízes têm o dever de fundamentar racionalmente as suas decisões judiciais. Não podem julgar de forma decisionista, movidos por suas próprias convicções morais e políticas. Não podem julgar impelidos por paixões. Mas será que tal proceder é observado em demandas que colocam os julgadores diante de escolhas difíceis, e até mesmo trágicas, como as relacionadas à saúde pública? Será que os julgadores decidem racionalmente as demandas que objetivam o fornecimento de medicamentos pelo Poder Público? O objetivo do presente estudo é investigar, a partir da análise de julgados do Tribunal de Justiça do Distrito Federal e Territórios – TJDFT, se, de fato, as justificações empregadas pelos juízes para determinar a concessão de medicamentos pelo Estado são racionais. Para tanto, quatro capítulos foram desenvolvidos. No primeiro, a fim de se demonstrar a importância da argumentação racional nas decisões judiciais, foi feito um estudo geral sobre as modernas teorias da argumentação jurídica desenvolvidas por Neil MacCormick, Robert Alexy e Manuel Atienza. O segundo capítulo foi dedicado à análise do modo de pensar dos juízes, a partir da teoria interpretativista do direito de Ronald Dworkin: o direito como integridade. No terceiro capítulo, a teoria de Dworkin foi aprofundada mediante um exercício de interpretação hipotético: os juízes-tipos de Dworkin – convencionalista, pragmático e juiz Hércules – foram convidados a julgar algumas demandas de medicamentos recorrentes no âmbito da justiça do Distrito Federal. No quarto capítulo, foram analisados criticamente, à luz das teorias expostas no trabalho, casos exemplares julgados pelos juízes do Tribunal de Justiça local. Após, foram expostas as conclusões da análise e da investigação, que apontaram no sentido de que as decisões proferidas nas demandas por medicamentos pelos julgadores do Tribunal de Justiça do Distrito Federal e Territórios – TJDFT, de modo geral, apresentam um déficit de argumentação racional.

Orientador: Lea Maria Leme Strini Velho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Geociências / Made available in DSpace on 2018-08-15T22:44:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fioravanti_CarlosHenrique_D.pdf: 16620108 bytes, checksum: 91f81bcd902a0450d800acd337260969 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Este trabalho expõe a diversidade de atores humanos e não-humanos - fungos, médicos, veterinários, camundongos, galinhas, cães, pacientes, pesquisadores acadêmicos, advogados, organizações não governamentais, empresários, diretores de agências de financiamento, assessores ad hoc, ministros, assessores de ministérios, jornalistas, vírus, bactérias e computadores - que se encontraram, se desencontraram, se conectaram (ou não) e se moveram em redes ora mais restritas, ora mais amplas, ao longo da construção do medicamento P-Mapa. As estratégias de ação adotadas pelos protagonistas também foram diversas. Inicialmente, o médico Odilon da Silva Nunes trabalhou durante quase 40 anos em um laboratório em sua própria casa, afastado dos centros formais de pesquisas científicas, para desenvolver e testar uma molécula que pudesse deter tumores, de acordo com sua própria hipótese sobre a origem do câncer. A pesquisa avançou por meio do trabalho coletivo de outros médicos e pesquisadores não-acadêmicos e acadêmicos que avaliaram a propriedades do composto de acordo com as regras convencionais de desenvolvimento de fármacos, ampliaram a escala de produção e o aplicaram experimentalmente para tratar um grupo restrito de pessoas com HIV/AIDS; por reconstituir as defesas naturais do organismo, o P-Mapa apresentou-se com uma rara versatilidade, a ponto de agir contra tumores, vírus, bactérias e protozoários em experimentos em modelos animais e em primeiros testes em seres humanos. Em seguida, sem lograr alianças com empresas que pudessem produzir o composto, o grupo se reorganizou, ampliou-se por meio de colaborações internacionais e concentrou a pesquisa sobre o medicamento em doenças infecciosas, especialmente as mais comuns em países em países pobres, como AIDS e tuberculose. Examinado por meio da Teoria Ator-Rede (TAR), o percurso do P-Mapa valoriza o papel dos mediadores para unir competências dispersas em torno de objetivos comuns de ganhos coletivos. A trajetória desse composto até o estágio inicial de testes em seres humanos ilustra estratégias inexploradas de produção de conhecimento científico no Brasil / Abstract: This work describes the diversity of human and non-humans actors - fungi, physicians, veterinarians, mice, chickens, dogs, patients, academic researchers, lawyers, non-governmental organizations, businessmen, funding agency heads, ad hoc referees, ministers, ministry officers, journalists, viruses, bacteria, and computers - who have met and separated, connected and split up, and moved into wider or narrower networks along the construction of the P-Mapa compound. The action strategies adopted by the protagonists were also diverse. Initially, the physician Odilon da Silva Nunes worked for almost 40 years in a private laboratory, away from formal science research centers, to develop and test a molecule that could block tumors, according to his own hypothesis about the origin of cancer. The research advanced through the collective work of other physicians and both non-academic and academic researchers who evaluated the compound's properties according to the regulation of drug development; they scaled up the production and tested the compound on a group of HIV-positive people. The P-Mapa, by rebuilding the body's natural defenses, showed a rare versatility, attacking tumors, viruses, bacteria and protozoa in experimental animal models and early testing on humans. Next, unable to forge alliances with pharmaceutical companies that could produce the compound, the research group reorganized, grew internationally and focused the research on infectious diseases, especially the most common in poor countries, such as AIDS and tuberculosis. Examined through Actor-Network Theory (ANT), the development of the P-Mapa highlights the role of mediators to bring together dispersed skills with common goals to achieve collective benefits. This compound's course from discovery to the early stage of human trials illustrates innovative ways to produce scientific knowledge in Brazil / Doutorado / Politica Cientifica e Tecnologica / Doutor em Política Científica e Tecnológica