A Doença de Alzheimer (DA) tem sido relacionada com danos oxidativos. O objetivo desse trabalho foi investigar o envolvimento NADPH oxidase 2 (Nox2), uma enzima que produz espécies reativas de oxigênio, na memória, na expressão de proteínas relacionadas à DA, na inflamação e morte neuronal no hipocampo na patologia Alzheimer-símile induzida por estreptozotocina (STZ), comparando os efeitos dessa droga em camundongos nocautes para Nox2 e camundongos selvagens (WT). A expressão gênica de Nox2 foi aumentada em animais WT após a injeção de STZ, além disso, esses animais apresentaram déficit de memória, aumento na fosforilação de TAU, na expressão de beta-amilóide, neurofilamentos, caspase-3 e marcadores de astrócitos e microglia, além de aumento na liberação de citocinas inflamatórias, após o tratamento. Estes efeitos não foram observados após a deleção de Nox2. A deleção de Nox2 aumentou a produção basal de IL-10, sugerindo que este pode ser um mecanismo pelo qual os camundongos nocautes são protegidos contra a patologia Alzheimer-símile induzida por STZ. / Alzheimer\'s disease (AD) has been linked to oxidative stress. The goal of this study was to investigate the involvement of NADPH oxidase 2 (nox2), an enzyme that produces reactive oxygen species, in memory, in AD-related proteins expression, inflammation and neuronal death in the hippocampus in the streptozotocin (STZ)-induced AD-like pathology by comparing the effects of that drug on mice lacking Nox2 and wild type (Wt) mice. Nox2 gene expression was increased in Wt mice after STZ injection. Moreover, these animals presented impairment in memory, increased phosphorylation of Tau and increased amyloid-β protein, neurofilaments, caspase-3 and astrocyte and microglial markers expression, in addition to increased inflammatory cytokines release after treatment. Nox2 depletion prevented these effects. The baseline IL-10 levels were found increased following Nox2 deletion, suggesting that this is one mechanism by which mice lacking Nox2 are protected against STZ-induced AD-like pathology.

A inflamação no sistema nervoso central (SNC) está envolvida na gênese de uma série de doenças neurodegenerativas, sendo assim, compreender o processo inflamatório nessas circunstâncias se torna essencial para propor novas abordagens terapêuticas. Sabemos que a Anexina A1 (ANXA1) e o receptor TSPO são dois moduladores importantes da neuroinflamação. Enquanto se sabe que a ANXA1 possui propriedades antiinflamatórias, o papel do TSPO ainda não está esclarecido. Desta forma, este projeto avaliou a atuação da ANXA1 sobre a expressão do TSPO em linhagem de células da microglia (BV2), e sua conexão com o receptor Toll-like receptor-4 (TLR4) em BV2 ativada pelo lipopolisacarídeo de E.coli (LPS). Os resultados obtidos mostram que o tratamento de BV2 com LPS induz a expressão de TSPO, dependente de ativação de TLR4, através das vias da molécula adaptadora do fator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) e do fator nuclear κB (NFκB). O tratamento com ANXA1 recombinante induz um perfil antiinflamatório em células BV2 estimuladas com LPS, por reduzir a secreção de citocinas proinflamatórias e, ao mesmo tempo, aumentar secreção de citocinas antiinflamatórias. A exposição com ANXA1 ainda impede o aumento da expressão de TSPO induzida pelo LPS. Mostramos também que esta ação da ANXA1 é dependente da interação com o receptor de peptídeo formilado (FPR2). Adicionalmente, o silenciamento de TSPO em células BV2 predispõe essas células a um perfil ativado exacerbando a secreção do fator de necrose tumoral (TNFα) em resposta ao LPS, o que não pode ser revertido pelo tratamento com ANXA1 recombinante. Em conjunto, os resultados expõe a relação existente entre ANXA1 e TSPO em micróglia ativada pelo LPS, mostrando que a ANXA1 9 modula negativamente a expressão do TSPO. Ademais, o silenciamento de TSPO inibiu a fagocitose de neurônios apoptóticos, o que ainda sugere a participação do TSPO na eferocitose. / Inflammation in the Central Nervous System (CNS) is involved in the genesis of a number of neurodegenerative diseases, so understanding the inflammatory process in these circumstances is essential to proposal new therapeutic approaches. We know that Annexin A1 (ANXA1) and the TSPO receptor are two important modulators of neuroinflammation. While it is known that ANXA1 has anti-inflammatory properties, the role of TSPO has not yet been clarified. Thus, this project evaluated the interference of ANXA1 on the expression of TSPO in microglia cell line (BV2), and its connection with the Toll-like receptor-4 receptor (TLR4) in BV2 activated by E. coli lipopolysaccharide LPS). The results show that the treatment of BV2 with LPS induces the expression of TSPO, dependent on activation of TLR4, through the pathways of the adapter molecule of myeloid differentiation factor 88 (MyD88) and nuclear factor κB (NFκB). Treatment with recombinant ANXA1 induces an anti-inflammatory profile in LPS-stimulated BV2 cells, by reducing the secretion of proinflammatory cytokines and, at the same time, increasing secretion of anti-inflammatory cytokines. Exposure with ANXA1 still prevents the increase of LPS-induced TSPO expression. We also show that this action of ANXA1 is dependent on the interaction with the formylated peptide receptor (FPR2). In addition, TSPO silencing in BV2 cells predisposes these cells to an activated profile exacerbating secretion of tumor necrosis factor (TNFα) in response to LPS, which can not be reversed by treatment with recombinant ANXA1. Together, the results show the relationship between ANXA1 and TSPO in LPS activated microglia, showing that ANXA1 negatively modulates TSPO 11 expression. In addition, TSPO silencing inhibited the phagocytosis of apoptotic neurons, which still suggests the participation of TSPO in eferocytosis.

A neurodegeneração é o resultado da destruição progressiva e irreversível dos neurônios no sistema nervoso central, apresentando causas desconhecidas e mecanismos patológicos não totalmente elucidados. Fatores como a idade, o aumento da formação de radicais livres e/ou estresse oxidativo, defeito no metabolismo energético, a inflamação e acúmulo de elementos neurotóxicos e de proteínas malformadas no lúmen do retículo endoplasmático (RE) contribuem para o desenvolvimento dos processos neurodegenerativos. O sistema canabinoide tem sido proposto como neuroprotetor em diversos modelos de neurodegeneração como hipóxia aguda e epilepsia, isquemia cerebral, lesão cerebral e modelos de estresse oxidativo. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar o papel do sistema canabinoide em uma linhagem de neuroblastoma (Neuro 2a) submetida a condições de estresse oxidativo (H2O2), inflamação (LPS) e estresse do RE (tunicamicina), avaliando parâmetros de viabilidade celular e vias de sinalização envolvidas. Nossos resultados mostram que o agonista canabinoide ACEA foi capaz de proteger as células da morte celular causada pela inflamação e pelo estresse de retículo endoplasmático, mas não pelo estresse oxidativo. Esse efeito neuroprotetor exercido pelo ACEA parece pelo menos em parte ocorrer via receptor CB1 no modelo de inflamação e ser independente deste receptor no modelo de estresse de RE. Os efeitos neuroprotetores observados envolveram a modulação dos níveis de proteínas pré-apoptóticas, CHOP e Caspase 12, e da proteína relacionada à sobrevivência celular ERK 1/2. Nossos dados sugerem um papel neuroprotetor do sistema canabinoide em mecanismos relacionados aos processos neurodegenerativos e propõem a manipulação desse sistema como possível alvo terapêutico. / Neurodegeneration is the result of progressive and irreversible destruction of neurons in the central nervous system, with unknown causes and pathological mechanisms not fully elucidated. Factors such as age, increased formation of free radicals and/or oxidative stress, defects in energetic metabolism, inflammation and accumulation of neurotoxic factors and misfolded proteins in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) contribute to the development of neurodegenerative processes. The cannabinoid system has been proposed as neuroprotector in several models of neurodegeneration such as acute hypoxia and epilepsy, cerebral ischaemia, brain injury and oxidative stress models. This work aimed to investigate the role of the cannabinoid system in a neuroblastoma line (Neuro 2a) submitted to oxidative stress (H2O2), inflammation (LPS) and ER stress (tunicamycin) conditions, assessing cell viability parameters and signaling pathways involved. Our results show that the ACEA cannabinoid agonist was able to protect cells from cell death caused by inflammation and ER stress, but not from oxidative stress. This neuroprotective effect exerted by ACEA appears to occur at least in part via the CB1 receptor in inflammation model and it seems to be independent of this receptor in the ER stress model. The neuroprotective effects observed involved the modulation of the levels of pre-apoptotic proteins CHOP and Caspase 12 and the cell survival related protein ERK 1/2. Our data suggest a neuroprotective role of the cannabinoid system in mechanisms related to neurodegenerative processes and propose it as possible therapeutic target.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2012-11-06T18:59:49Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Tese_PerdaNeuralAtivacao.pdf: 7066918 bytes, checksum: 78025db0987025de5b5ecb6528872970 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-11-08T12:47:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Tese_PerdaNeuralAtivacao.pdf: 7066918 bytes, checksum: 78025db0987025de5b5ecb6528872970 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-08T12:47:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Tese_PerdaNeuralAtivacao.pdf: 7066918 bytes, checksum: 78025db0987025de5b5ecb6528872970 (MD5) Previous issue date: 2012 / O Acidente vascular encefálico (AVE) é considerado uma das mais importantes causas de morte e perda funcional no mundo. Poucas condições neurológicas são tão complexas e devastadoras, provocando déficits neurológicos incapacitantes ou óbito nos sobreviventes. As regiões corticais são comumente afetadas por AVE, o que resulta em perda sensorial e motora. O estabelecimento dos padrões neuropatológicos em regiões corticais, incluindo a área somestésica, é fundamental para a investigação de possíveis intervenções terapêuticas. No presente estudo, investigamos os padrões de perda neuronal, microgliose, astrocitose, neurogênese e os déficits funcionais no córtex somestésico primário de ratos adultos, submetidos á lesões isquêmicas focais, induzidas por microinjeções de 40p Moles de endotelina-1 (ET-1). Foram utilizados 30 ratos (Rattus Norvegicus) da linhagem Wistar, adultos jovens, pesando entre 250-280g. Os animais foram divididos em grupos isquêmicos (N= 21) e controle (N=9). Os mesmos foram perfundidos nos tempos de sobrevida de 1, 3 e 7 dias. Os animais do grupo de 7 dias foram submetidos à testes comportamentais para avaliar a perda de função sensório-motora. Secções foram coradas pela violeta de cresila, citocromo oxidase e imunomarcadas para identificação neurônios (anti-NeuN), microglia ativada e não ativada (Iba-1), macrófagos/microglia ativados (ED-1), astrócitos (GFAP) e neuroblastos (DCX). As comparações estatísticas entre os grupos foram feitas por análise de variância (ANOVA), um critério com correção a posteriore de Tukey. Os animais isquêmicos apresentaram déficits sensório-motores revelados pela Escala Neurológica de Bederson, Teste de Colocação da Pata Anterior e Teste do Canto. Microinjeções de ET-1 induziram lesão isquêmica focal na área somestésica primária com perda neuronal, astrocitose e microgliose progressivas principalmente nos tempos mais tardios. A coloração para citocromo oxidase revelou o campo de barris, mas, inesperadamente, marcou uma população de células inflamatórias com características de macrófagos na região isquêmica. Houve aumento do número de neuroblastos, principalmente ao sétimo dia, na zona subventricular do hemisfério isquêmico, em relação ao hemisfério contralateral e animais controle. Não houve migração significativa de neuroblastos no córtex somestésico isquêmico. Os resultados mostram que microinjeções de ET-1 são um método eficaz para indução de perda tecidual e déficits sensoriais no córtex somestésico primário de ratos adultos. Também se evidencia que a zona subventricular é influenciada por eventos isquêmicos distantes e que populações macrofágicas parecem aumentar o padrão de expressão de citocromo oxidase. O referido modelo experimental pode ser utilizado em estudos futuros onde agentes neuroprotetores em potencial podem ser utilizados para minimizar as alterações neuropatológicas descritas. / Stroke is considered one of the most important causes of death and functional deficits in the world. Few neurological conditions are so complex and devastating, resulting in severe neurological deficits and death in the survivors. The cortical regions are commonly affected by stroke, resulting in sensory and motor loss. The establishment of neuropathological patterns in cortical regions, including the somatosensory area, is critical for the investigation of possible therapeutic interventions. In the present study, we investigated the patterns of neuronal loss, microgliosis, astrocytosis, neurogenesis and functional deficits in the primary somatosensory cortex of adult rats submitted to focal ischemia induced by microinjections of 40 pmol of endothelin-1 (ET-1). A total of 30 young adult Wistar rats (Rattus norvegicus) of Wistar, weighing between 250-280g were used in the study. The animals were divided into ischemic (N = 21) and control (N = 9) groups. They were perfused at survival times of 1, 3 and 7 days. The 7 days animals were submitted to behavioral tests to evaluate sensorimotor impairment. Sections were stained with cresyl violet, cytochrome oxidase and immunostained to identify neurons (anti-NeuN), activated and non-activated microglia (Iba-1), activated macrophages/microglia (ED-1), astrocytes (GFAP) and neuroblasts (DCX ). Statistical comparisons between groups were made by one analysis of variance (ANOVA) with Tukey post-hoc test. The animals showed ischemic sensorimotor deficits revealed by Bederson Neurological Scale, Paw Placement and corner tests. Microinjections of ET-1 induced focal ischemic lesion in the primary somatosensory cortex with neuronal loss and progressive astrocytosis and microgliosis mainly in the late survival times. The cytochrome oxidase histochemistry revealed the barrel fields, but unexpectedly marked a population of inflammatory cells with macrophage characteristics in the ischemic region. Increased numbers of SVZ neuroblasts were observed mainly in late survival times of ipsilateral hemisphere in comparison to contralateral side and control animals. There was no significant migration of neuroblasts to the ischemic cortex. The results show that microinjections of ET-1 are an effective method for inducing tissue loss and sensorymotor deficits in the primary somatosensory cortex of adult rats. It was evident that the SVZ is influenced by distant ischemic events distant and that macrophage populations seem to increase the cytochrome oxidase expression. The implemented experimental model can be used in future studies, in which potential neuroprotective drugs can be tested to minimize the described neuropathological alterations.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-13T19:44:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Renata Giacomeli.pdf: 1026894 bytes, checksum: b5f9c6a47c7fdc580b5b82dbafdcf4a8 (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-13T19:44:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Renata Giacomeli.pdf: 1026894 bytes, checksum: b5f9c6a47c7fdc580b5b82dbafdcf4a8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T19:44:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Renata Giacomeli.pdf: 1026894 bytes, checksum: b5f9c6a47c7fdc580b5b82dbafdcf4a8 (MD5) Previous issue date: 2015-07-23 / A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa crônica caracterizada clinicamente pela perda progressiva de função cognitiva, distúrbios neuropsiquiátricos e comportamentais. Patologicamente esta doença caracteriza-se pelo acúmulo anormal do peptídeo β-amilóide (Aβ) no córtex e no hipocampo, emaranhados neurofibrilares intracelulares formados por Tau hiperfosforilada, disfunção progressiva sináptica e, posteriormente perda neuronal. As opções terapêuticas disponíveis melhoram os sintomas, mas não impedem a progressão da doença, portanto, ainda está faltando uma estratégia terapêutica efetiva para DA. A Crisina (5, 7-dihidroxiflavona) é um flavonoide natural encontrada em extratos de plantas (tais como Passiflora caerulea e Populus tremula), própolis e mel que apresenta propriedades farmacológicas relevantes, incluindo efeito antioxidante, antiinflamatório, hipolipidêmico, anti-aterogênico, anticâncer e, de forma mais significativa, efeito neuroprotetor. Porém, existem algumas desvantagens que podem limitar a sua potencial aplicação na terapêutica tais como baixa solubilidade e má absorção intestinal. Somando-se a isso, um fato determinante na neuroterapia é o efeito restritivo da barreira hematoencefálica (BHE), a qual limita a eficácia de tratamentos. Muitos estudos têm-se centrado sobre este problema fundamental através da concepção de estratégias diferentes para 5 facilitar a passagem de ativos em todo a BHE. Entre estes, as abordagens baseadas em nanotecnologia ganharam impulso significativo, já que podem efetivamente transportar substâncias ativas através da BHE. Assim, o objetivo deste trabalho foi preparar um sistema baseado em nanopartículas, capaz de veicular a crisina, bem como investigar os efeitos biológicos em um modelo de DA induzida por injeção intracerebroventricular (icv) do peptídeo beta amiloide1-42 (Aβ1-42) em camundongos Swiss fêmeas com idade entre 18 e 22 meses. Para tanto, determinou-se parâmetros de estresse oxidativo, neuroinflamação e níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no córtex pré-frontal e hipocampo, também verificou-se os efeitos comportamentais cognitivos dos camundongos. Os animais foram divididos em 10 grupos: (1) veículo/tampão phosphate-buffered saline (PBS); (2) veículo/nanocápsula (NC)-branca; (3) veículo/crisina livre (5 mg/kg); (4) veículo/NC-crisina (1 mg/kg); (5) veículo/NC-crisina (5 mg/kg); (6) Aβ1-42/PBS; (7) Aβ1-42/NC-branca; (8) Aβ1-42/crisina livre (5 mg/kg); (9) Aβ1-42/NC-crisina (1 mg/kg) e; (10) Aβ1-42/NC-crisina (5 mg/kg). O peptídeo Aβ1-42 ou o veículo foram infundidos por injeção icv e, um dia depois, iniciou-se o tratamento, por via oral, durante 14 dias. Após o fim do tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais. Os resultados demonstraram que os efeitos neuroprotetores do crisina foram mais elevados quando administrada em nanopartículas. O nanossistema melhorou as concentrações de crisina nos tecidos cerebrais, bem como a eficácia farmacológica. O presente estudo demonstrou que o tratamento com crisina, principalmente na formulação de nanopartículas, foi eficaz em atenuar as seguintes alterações resultantes da exposição de camundongos à Aβ1-42: o comprometimento da memória em testes de comportamento, o aumento dos níveis de espécies reativas (RS), fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β), a redução dos níveis de tióis não-proteicos (NPSH), BDNF e IL-10; o aumento da atividade de glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) em córtex pré-frontal e hipocampo. Em conclusão, esses resultados demonstram que a atenuação da neuroinflamação e do estresse oxidativo está envolvido no efeito neuroprotetor da crisina neste modelo de DA, além disso, sugerem que a formulação de nanopartículas potencializa seus efeitos, o que pode fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento e prevenção de DA. / Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disorder characterized clinically by progressive loss of cognitive function, neuropsychiatric and behavioral disorders. Pathologically the disease is characterized by abnormal accumulation of β-amyloid peptide (Aß) in cortex and hippocampus, intracellular neurofibrillary tangles consisting of hyperphosphorylated Tau, and synaptic dysfunction progressively later neuronal loss. The therapeutic options available improve symptoms but did not prevent disease progression, therefore, is still missing an effective therapeutic strategy for AD. Chrysin (5, 7-dihidroxiflavone) is a flavonoid found in natural plant extracts (such as Passiflora caerulea and Populus tremula), honey and propolis which has significant pharmacological properties including antioxidant, anti-inflammatory, hypolipidemic, anti-atherogenic, anti-cancer effects and, more significantly, neuroprotection. However, there are some disadvantages that may limit their potential application in therapeutics such as low solubility and intestinal malabsorption. Adding to this, a key fact in Neurotherapy is the restrictive effect of the blood-brain barrier (BBB), which limits the effectiveness of treatments. Many studies have focused on this fundamental problem by designing different strategies to facilitate the transition of assets across the BBB. Among these, nanotechnology-based approaches have gained significant momentum as they can effectively carry active substances through the BBB. The 7 objective of this work was to prepare a system based on nanoparticles, capable of relaying chrysin, as well as investigating the biological effects in a model of AD induced by intracerebroventricular injection (icv) of Beta amyloid1-42 peptide (Aβ1-42) in swiss mice females aged between 18 and 22 months. Therefore, it was determined parameters of oxidative stress, neuroinflammation and levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the prefrontal cortex and hippocampus, it was also observed cognitive behavioral effects in mice. The animals were divided into 10 groups: (1) vehicle/phosphate-buffered saline (PBS); (2) Vehicle/blank-nanocapsule (NC); (3) vehicle/free chrysin (5 mg / kg); (4) Vehicle/NC-chrysin (1 mg / kg); (5) vehicle/NC-chrysin (5 mg / kg); (6) Aβ1-42/PBS; (7) Aβ1-42/blank-NC; (8) Aβ1-42/free chrysin (5 mg / kg); (9) Aβ1-42/NC-chrysin (1mg / kg) and; (10) Aβ1-42/NC-chrysin (5 mg / kg). The Aβ1-42 peptide or vehicle were infused icv injection and, one day later, treatment began, orally, for 14 days. After the end of treatment, animals were subjected to behavioral testing. The results showed that the neuroprotective effects of chrysin were higher when administered in nanoparticles. The nano system improved chrysin concentrations in the brain tissue as well as the pharmacological effectiveness. The present study demonstrated that treatment with chrysin, especially in nanoparticle formulation was effective in attenuating the following shortcomings arising from exposure of mice to Aβ1-42: the memory impairment in behavioral tests; the increased reactive oxygen species (RS), tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β) levels, reduction non-thiol protein (NPSH), BDNF, and IL-10 levels; increasing the glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GR) activity in the prefrontal cortex and hippocampus. In conclusion, these results demonstrate that blocking neuroinflammation and oxidative stress is involved in the neuroprotective effect of chrysin in this model, moreover, suggest that the nanoparticle formulation potentiates their effects, which may provide a new therapeutic approach for the treatment and prevention of AD.

Epilepsy is a chronic neurological disease characterized by recurrent, unprovoked seizures. Evidence suggests that inflammation plays a role in the pathophysiology of seizures. Although cysteinyl leukotrienes (CysLTs) have been implicated in seizures, no study has investigated whether blocking of CysLT1 receptors potentiates the anticonvulsant action of classic antiepileptic drugs, as well as the expression of CysLT receptors is altered by inflammation. In this study we showed that the inverse agonist of CysLT1 receptor, montelukast, synergistically increases the anticonvulsant action of phenobarbital against seizures induced in a model of acute injection of pentylenetetrazole (PTZ). Furthermore, it is shown that LTD4 (leukotriene D4) prevents the effect of montelukast. Isobolographic analysis revealed an ED50 mix value for a fixed-ratio combination (1:1 proportion) of montelukast plus phenobarbital of 0.06 ± 0.02 μmol, whereas the calculated ED50 add value was 0.49 ± 0.03 μmol. The interaction index was 0.12, indicating a synergistic interaction. Montelukast significantly decreased the antiseizure DE50 for phenobarbital (0.74 and 0.04 μmol in the absence and presence of montelukast, respectively) and, consequently, phenobarbital-induced sedation at equieffective doses. We also investigated whether the CysLT1 inverse agonist montelukast and a classical anticonvulsant, phenobarbital, decrease seizures in PTZ-kindled mice and CysLT receptor expression. Montelukast (10 mg/kg, s.c.) and phenobarbital (20 mg/kg, s.c.) increased the latency to generalized seizures in kindled mice. Montelukast increased CysLT1 immunoreactivity only in non-kindled PTZ-challenged mice. Interestingly, PTZ challenge decreased CysLT2 immunoreactivity only in kindled mice. CysLT1 antagonists seem to emerge as promising adjunct therapeutic agents in the treatment of refractory seizures. Notwithstanding, additional studies are necessary to evaluate the clinical implications of this work. / A epilepsia é uma doença que se manifesta por crises epilépticas recorrentes, não provocadas. Evidências sugerem que a inflamação desempenha um papel na patofisiologia destas crises. Embora os leucotrienos cisteínicos (CysLTs) tenham sido implicados no desenvolvimento de crises convulsivas, nenhum estudo investigou se o bloqueio dos receptores CysLT1 potencializa a ação anticonvulsivante de antiepilépticos clássicos, assim como se a expressão dos receptores de CysLT é alterada por inflamação. Neste estudo mostramos que o agonista inverso de CysLT1, montelucaste, sinergicamente aumenta a ação anticonvulsivante do fenobarbital contra crises convulsivas induzidas em um modelo de injeção aguda de pentilenotetrazol (PTZ). Além disso, é mostrado que o LTD4 (leucotrieno D4) previne o efeito do montelucaste. A análise isobolográfica revelou que o valor de DE50 mix, calculado experimentalmente para uma combinação de proporção 1: 1 de montelucaste e fenobarbital foi de 0,06 ± 0,02 umol, ao passo que o valor de DE50 add, calculado foi de 0,49 ± 0,03 umol. O índice de interação encontrado foi de 0,12, indicando uma interação sinérgica. A associação dos fármacos diminuiu significativamente o DE50 para o efeito anticonvulsivante do fenobarbital de 0,74 para 0,04 umol (na ausência e na presença de montelucaste, respectivamente) e, consequentemente, a sedação induzida por fenobarbital em doses equieficazes. Posteriormente foi avaliado se o montelucaste e o fenobarbital diminuem as crises convulsivas em animais previamente abrasados, assim como se o tratamento farmacológico ou o abrasamento alteram a expressão de receptores CysLTs. O montelucaste (10 mg/kg; s.c.) e o fenobarbital (20 mg/kg, s.c.) aumentaram a latência para crises convulsivas generalizadas em camundongos abrasados. O montelucaste aumentou a imunorreatividade do receptor CysLT1 em camundongos não abrasados e que foram desafiados por PTZ que não foram abrasados. Entretanto, o desafio de PTZ diminuiu a imunorreatividade do receptor CysLT2 apenas em camundongos abrasados. Antagonistas do receptor CysLT1 parecem emergir como agentes terapêuticos adjuntos promissores no tratamento de crises refratárias. Não obstante, estudos adicionais são necessários para avaliar as implicações clínicas deste trabalho.

Submitted by Aelson Maciera (aelsoncm@terra.com.br) on 2017-09-12T20:27:05Z No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-09-21T12:33:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-09-21T12:33:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-21T12:39:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseMRL.pdf: 1847541 bytes, checksum: 576104fec459fe5ca5cf29dbd41b2979 (MD5) Previous issue date: 2017-03-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Arterial hypertension (AH) is a multifactorial disease, characterized by increased levels of arterial pressure (AP) that causes an increased risk of coronary disease, stroke and congestive heart failure. Several studies have addressed the possible causes and mechanisms of hypertension in the attempt to seek new treatments for this disease. Studies have already showed the participation of oxidative stress, caused by increased production of reactive oxygen species (ROS) in the development and maintenance of hypertension. ROS like hydrogen peroxide (H2O2) are produced endogenously and may participate in intra- and extracellular signaling, including mediation of angiotensin II (ANG II) responses. Intracerebroventricular injection of H2O2 or the increase of endogenous H2O2 using the catalase inhibitor ATZ reduced the pressor responses to central ANG II in normotensive and hypertensive rats. In the present study, we investigated the effects of acute or chronic subcutaneous (sc) administration of ATZ on mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) in normotensives, spontaneously hypertensive rats (SHR) and 2-kidney, 1clip hypertensive rats (2K1C). We also studied the possible changes of autonomic modulation of systolic arterial pressure (SAP) and the pulse interval (PI), the renal sympathetic nerve activity, the baroreflex, the genic expression of inflammatory cytokines, components of the renin-angiotensin system (RAS), NADPH oxidase isoforms and microglia activity (CD11) in the hypothalamus in rats treated with sc ATZ. In addition, it was also tested the pressor response to noradrenaline or ANG II injected intravenously (iv), the hypotensive response to the ganglionic blockade with hexamethonium, food and water intake and urinary excretion in normotensive and hypertensive rats treated with sc administration of ATZ. Male normotensive Holtzman, 2K1C hypertensive Holtzman rats and SHR were used. MAP and HR were recorded in conscious, unrestrained rats, except in rats used to record sympathetic activity. The sc injection of ATZ (300 mg/kg of body weight) acutely reduced MAP in SHR (192 ± 4 mmHg pre-injection of ATZ vs. 173 ± 6 mmHg after ATZ) and in 2K1C rats (170 ± 8 mmHg pre-injection of ATZ, vs. 158 ± 13 mmHg after ATZ) for at least 4 h and also slightly reduced HR. Chronic daily treatment with ATZ (600 mg/kg of body weight/day) sc for 9 days also reduced MAP in SHR (ATZ: 172 ± 8 mmHg, vs. saline: 198 ± 2 mmHg) and in 2K1C rats (ATZ: 137 ± 12 mmHg, vs. saline: 181 ± 9 mmHg) without altering HR, the impairment of baroreflex present in hypertensive rats, food and water intake and urinary excretion. The treatment with ATZ sc chronically reduced sympathetic modulation of SAP in SHR (ATZ: 2.6 ± 1.2 mmHg2, vs. saline: 6.3 ± 3.4 mmHg2) and in 2K1C rats (ATZ: 3.2 ± 0.4 mmHg2, vs. saline: 7.6 ± 1.5 mmHg2) and PI, enhanced the parasympathetic modulation of PI in SHR (ATZ: 90.5 ± 4.5 un, vs. saline: 76.5 ± 7.8 un) and 2K1C rats (ATZ: 85.3 ± 2.9 un vs. saline: 68.6 ± 3 un) and improved the sympatho-vagal balance in SHR (ATZ: 0.11 ± 0.05, vs. saline: 0.35 ± 0.17) and in 2K1C rats (ATZ: 0.19 ± 0.05, vs. saline: 0.52 ± 0.09). Chronic treatment with ATZ sc for 9 days in 2K1C hypertensive rats also reduced the mRNA expression of interleukin-6 (IL-6) (ATZ: 0.80 ± 0.06, vs. saline: 2.32 ± 0.36 fold change), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and AT1 receptor (AT1r) (ATZ: 0.74 ± 0, 04, vs. saline: 1.19 ± 0.22 fold change) in the hypothalamus. ATZ chronically in SHR also decreased mRNA expression of IL-6 (ATZ: 1.17 ± 0.07, vs. saline: 1.53 ± 0.11 fold change), AT1r (ATZ: 0.81 ± 0.03, vs. saline: 1.0 ± 0.04 fold change), NADPH oxidase isoform NOX2 (ATZ: 0.85 ± 0.06, vs. saline: 1.52 ± 0.27 fold change) and the microglia activation indicator gene (CD11) (ATZ: 1.47 ± 0.06, vs. saline: 1.79 ± 0.08 fold change) in the hypothalamus. The injection of ATZ (300 mg/kg of body weight) sc in 2K1C hypertensive rats acutely reduced renal sympathetic nerve activity (-51.5 ± 10%) and the hypotensive response to iv injection of the ganglionic blocker hexamethonium (ATZ: -58 ± 5 mmHg; vs. saline: -106 ± 7 mmHg), without changing the pressor responses to noradrenaline or ANG II iv, in rats treated with sc ATZ. Therefore, the present results suggest that increasing the availability of endogenous H2O2 by the acute or chronic administration of ATZ sc produces anti-hypertensive effects due to decreases in sympathetic nerve activity that are associated with a decrease in neuroinflammation, AT1 receptor and NADPH oxidase mRNA and activation the microglia in the hypothalamus. These effects might result from an impairment of the central action of ANG II as demonstrated in a previous study (LAUAR et al., 2010). / A hipertensão arterial (HA) é uma doença multifatorial, caracterizada pelo aumento dos níveis de pressão arterial (PA) que ocasiona um aumento de risco de doenças coronarianas, derrame cerebral e insuficiência cardíaca. Vários estudos visam compreender as possíveis causas e mecanismos da hipertensão na tentativa de se buscar novos tratamentos para esta doença. Estudos já demonstraram a participação do estresse oxidativo, causado pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) no desenvolvimento e a manutenção da hipertensão. As EROs como peróxido de hidrogênio (H2O2) são produzidas endogenamente e podem participar da sinalização intra e intercelular, incluindo a mediação das respostas à angiotensina II (ANG II). Injeções intracerebroventriculares de H2O2 ou o aumento de H2O2 endógeno utilizando o inibidor da catalase, o ATZ, reduziram a resposta pressora produzida pela injeção central de ANG II em ratos normotensos e hipertensos. No presente estudo, investigamos os efeitos da administração subcutânea (sc) aguda ou crônica do ATZ na pressão arterial média (PAM) e na frequência cardíaca (FC) de ratos normotensos, ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e com hipertensão do tipo 2 rins, 1 clipe (2R1C). Estudamos também a modulação autonômica da pressão arterial sistólica (PAS) e do intervalo de pulso (IP), da atividade nervosa simpática renal (ANSr), o barorreflexo, a expressão gênica de citocinas inflamatórias, de componentes do sistema renina-angiotensina (SRA), das isoformas da NADPH oxidase e da ativação da micróglia (CD11) no hipotálamo em ratos normotensos e/ou hipertensos tratados com ATZ sc. Adicionalmente foram testados a resposta pressora da noradrenalina ou ANG II injetadas intravenosamente (iv), a resposta hipotensiva causada pelo bloqueio ganglionar com hexametônio, a ingestão de água e alimento e excreção urinária em ratos normotensos e hipertensos tratados com ATZ sc. Foram utilizados ratos Holtzman normotensos, ratos Holtzman com hipertensão 2R1C e SHR. A PAM e FC foram registradas em ratos conscientes e com livre movimentação, exceto ratos que foram usados para registro de atividade simpática. A injeção sc de ATZ (300 mg/kg de peso corporal) agudamente reduziu por pelo menos 4 horas a PAM em SHR (192 ± 4 mmHg pré-injeção de ATZ, vs. 173 ± 6 mmHg após ATZ) e em ratos com hipertensão 2R1C (170 ± 8 mmHg pré-injeção de ATZ, vs. 158 ± 13 mmHg após ATZ) por pelo menos 4 horas e também reduziu a FC. O tratamento crônico com ATZ (600 mg/kg de peso corporal/dia) sc por 9 dias também reduziu a PAM em ratos SHR (ATZ: 172 ± 8 mmHg, vs. salina: 198 ± 2 mmHg) e em ratos 2R1C (ATZ: 137 ± 12 mmHg, vs. salina: 181 ± 9 mmHg), sem alterar a FC, o comprometimento do barorreflexo presente em animais hipertensos, a ingestão de água e alimento e a excreção urinária. O tratamento com ATZ sc cronicamente reduziu a modulação simpática da PAS em ratos SHR (ATZ: 2,6 ± 1,2 mmHg2, vs. salina: 6,3 ± 3,4 mmHg2) e em ratos 2R1C (ATZ: 3,2 ± 0,4 mmHg2, vs. salina: 7,6 ± 1,5 mmHg2) e do IP, aumentou a modulação parassimpática do IP em ratos SHR (ATZ: 90,5 ± 4,5 un, vs. salina: 76,5 ± 7,8 un) e em ratos 2R1C (ATZ:85,3 ± 2,9 un vs. salina: 68,6 ± 3 un) e melhorou o balanço simpato-vagal em ratos SHR (ATZ: 0,11 ± 0,05, vs. salina: 0,35 ± 0,17) e em ratos 2R1C (ATZ: 0,19 ± 0,05, vs. salina: 0,52 ± 0,09). O tratamento crônico com ATZ sc por 9 dias em ratos com hipertensão 2R1C também reduziu a expressão de RNAm para interleucina 6 (IL-6) (ATZ: 0,80 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 2,32 ± 0,36 número de vezes), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e do receptor AT1 (AT1r) (ATZ: 0,74 ± 0,04 número de vezes, vs. salina: 1,19 ± 0,22 número de vezes) no hipotálamo. ATZ cronicamente em ratos SHR também reduziu a expressão de RNAm da IL-6 (ATZ: 1,17 ± 0,07 número de vezes, vs. salina: 1,53 ± 0,11 número de vezes), AT1r (ATZ: 0,81 ± 0,03 número de vezes, vs. salina: 1,0 ± 0,04 número de vezes), da isoforma NOX2 da NADPH oxidase (ATZ: 0,85 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 1,52 ± 0,27 número de vezes) e da ativação da micróglia (CD11) (ATZ: 1,47 ± 0,06 número de vezes, vs. salina: 1,79 ± 0,08 número de vezes) no hipotálamo. A injeção de ATZ (300 mg/kg de peso corporal) sc em ratos com hipertensão 2R1C reduziu agudamente a atividade nervosa simpática renal (-51,5 ± 10%) e a resposta hipotensiva produzida pela injeção iv do bloqueador ganglionar hexametônio (ATZ: Δ -58 ± 5 mmHg, vs. salina: Δ -106 ± 7 mmHg), sem alterar a resposta pressora da noradrenalina ou ANG II iv, o que sugere que os efeitos anti-hipertensivos do ATZ seriam mais provavelmente causados pela redução da atividade simpática por uma ação central desta droga e não por uma ação vascular direta do ATZ. Portanto, os presentes resultados sugerem que o aumento da disponibilidade de H2O2 endógeno pela administração aguda ou crônica de ATZ sc produz efeitos anti-hipertensivos que são devidos a uma diminuição da atividade nervosa simpática que está associada com a diminuição da neuroinflamação, de receptores AT1, RNAm para NADPH oxidase e da ativação da micróglia no hipotálamo. Estes efeitos podem ser resultados de um bloqueio ou comprometimento das ações centrais da ANG II como demonstrado em estudo anterior (LAUAR et al., 2010). / FAPESP: 2013/05189-4

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A resposta imune sistêmica contra o parasito é tipicamente do perfil Th1, com síntese de citocinas próinflamatórias, principalmente IFN, responsável pela redução da proliferação parasitária. Por outro lado, este perfil de resposta modifica-se durante o período gestacional, em que o balanço da resposta Th1 e Th2 aparentemente favorece a sobrevivência do concepto. Semelhante a isto, observa-se o mesmo padrão de resposta no sistema nervoso central (SNC), local de encistamento do parasito. Estudos anteriores apontaram que IDO (indolamina 2,3 dioxigenase) é modulada por IFN e que participa no controle da proliferação parasitária. Em estudos de neuroinflamação usando co-culturas de células gliais/neurônios infectadas por N. caninum, observou-se controle da proliferação parasitária por um mecanismo independente da enzima óxido nítrico sintase induzida por IFN. No interesse de esclarecer o mecanismo de controle parasitário neste modelo in vitro, a atividade da IDO e da ciclooxigenase 2 (COX-2) foram estudas. Co-culturas celulares glia/neurônios obtidas de ratos foram tratadas com o inibidor da IDO (1-metil triptofano/10-3M/mL) e com inibidores da COX-1 (indometacina10-6 M/mL) e da COX- 2 (nimesulida/10-6 M/mL) antes da infecção com taquizoítos de N.caninum (1:1 célula:parasito). Após 72 horas de infecção, as atividades enzimáticas foram avaliadas e seus fenótipos foram determinados usando anticorpos anti-βIII tubulin, OX-42 and GFAP para observar neurônios, microglia e astrócitos respectivamente. O perfil da resposta imunológica foi determinado por dosagem das citocinas IL-10, IFN e TNF pelo ensaio de ELISA. Notou-se duas vezes mais o aumento na atividade da enzima IDO em co-culuturas infectadas pela dosagem de cinurenina. Em culturas tratadas com o inibidor da IDO (1-MT) e infectadas com taquizoitos ocorreu aumento na proliferação parasitária de aproximadamente 40%, bem como aumento na atividade da IDO. Pertinente a atividade da COX-2, culturas infectadas produzem PGE2, enquanto tratamento com nimesulida permite o crescimento parasitário e induz perda de aproximadamente 30% e 50% de astrócitos e microglia respectivamente, no entanto os neurônios foram preservados. A infecção por taquizoítos promove síntese de IL-10 e TNF, ainda na presença do inibidor da IDO, mas não ocorre liberação de IFN. Estes dados indicam que neste modelo experimental a atividade da IDO é ativada por um mecanismo independente IFN e que o controle parasitário pode ser mediado pelo efeito sinérgico de PGE2 e TNF. Assim, a ativação da COX-2 parece ser um importante via de controle, ao passo que PGE2 associada a IL-10 podem modular a inflamação e permitem a continuidade do parasitismo. / Neospora caninum is an obligate intracellular protozoan that has been very studied by Veterinary Medicine because it causes neuromuscular disorders in dogs and abortion in cattle. The protective systemic immune response against this parasite is predominantly Th1 pattern, which there is proinflammatory cytokines production, mainly IFN, responsible for reduction of parasite burden. However, this response profile appears to be modified during pregnancy in chronically infected animals, in which a balance of production of Th1 and Th2 cytokines appears to favors fetal survival. The same was suggested occur in the central nervous system (CNS), local of parasite encystment. Previous data showed that IDO (indolamine 2,3 dioxygenase) is modulated by IFN in cell proliferation control. In studies of neuroinflammation using neuro-glia co-cultures infected by Neospora caninum, it was verified parasite control by a mechanism independent of type 2 nitric oxide synthetase (iNOS) induced by IFN. In order to clarify the mechanism of parasite control in this in vitro model, the activities of IDO and cyclooxygenase 2 (COX-2) were studied. Co-cultures of glia/neuron obtained from rat brains were treated with the inhibitor of IDO (1-methyl tryptohan/10-3M/mL) and with inhibitors of COX-1 (indomethacin/10-6 M/mL) and COX-2 (nimesulide/10-6 M/mL) before infection with tachyzoites of N.caninum (1:1 cell:cell). After 72 hours enzymes activities were evaluated and cell phenotypes determinate using βIII tubulin, OX-42 and GFAP to observe neurons, microglia and astrocytes respectively. Immunological profile of response was determinate by ELISA tests of IL-10, IFN and TNF. It was verified that parasite infection in co-cultures increased twice IDO activity measured by kinurenin releasing. In cultures treated with IDO inhibitor 1-MT and infected with tachyzoites it was verified about 40% of parasite proliferation and an increasing of enzyme activity. Concerning to COX-2 activity, infected cultures stimulated the release of PGE2, while nimesulide allowed the parasitic growth and a lost of 30 or 50% of astrocytes and microglia respectively, however was preserved neurons in cultures infected. Infection increases IL-10 and TNF even upon IDO inhibition but it does not release IFN. These data indicate that in this in vitro system IDO is activated by a mechanism independent of IFNy and parasite control could be mediated by synergistic effects of PGE2 and TNF. In fact, COX-2 activation seems to be an important via in parasite control and PGE2 associated to IL-10 besides to modulate the inflammation, allows continuity of parasitism.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva lenta e irreversível, sendo a principal característica neuropatológica da DP, a perda de neurônios dopaminérgicos, localizados na substância negra do mesencéfalo e por inclusões intracitoplasmáticas destes neurônios conhecidos como corpos ou corpúsculos de Lewy, a partir da agregação anormal de proteínas como α-sinucleína e ubiquitina. A prática regular do exercício físico é uma ferramenta desaceleradora das desordens neurodegenerativas relacionadas com a DP. Os exercícios respiratórios são conhecidos pela sua efetividade na melhora dos sintomas e prevenção de complicações respiratórias. A Reabilitação Vestibular tem sido evidenciada por agir fisiologicamente sobre o sistema vestibular. Quando o exercício possui uma interferência cognitivo- motora (dupla-tarefa), apresenta efeitos positivos em parâmetros espaço-temporais nos portadores da DP. O presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos do exercício físico de dupla-tarefa sobre marcadores inflamatórios, parâmetros do estresse oxidativo e do sistema vestibular em pacientes com DP. Material e Métodos: Participaram do estudo 14 indivíduos do sexo masculino, com média de idade de 65,07 anos, que participaram de um protocolo de exercícios de dupla –tarefa, durante 60 dias, com frequência de treinamento de 3 vezes por semana e duração de 45 minutos. Envolveu a realização de testes comportamentais bem como duas coletas de sangue. Esses dados foram coletados 48 horas antes e após do programa de treinamentos físicos. Resultados: Através do Parkinson’s Disease Questionary, podemos analisar que os exercícios de dupla função promovem significativas mudanças na qualidade de vida e nos parâmetros clínicos de pacientes com DP. Além da função pulmonar onde o pico de fluxo expiratório (PFE) apresentou aumento de 19,44%l/m em relação ao resultado inicial. Os dados de aptidão de física apresentaram importantes diferenças após o programa de intervenção. Somente o teste de sentar e alcançar os pés não apresentou resultado estatisticamente significativo. Os testes de Romberg e Fukuda apresentaram resultados significativos. Em relação aos parâmetros de estresse oxidativo plasmáticos houve a redução nos níveis de nos pacientes expostos ao programa de treinamento e os níveis de glutationa reduzida e glutationa oxidada também apresentaram reduzidos níveis plasmáticos. Os níveis de IL-6 foram significativamente aumentados pelo programa de treinamento físico de dupla função. Conclusão: Os efeitos do exercício físico de dupla tarefa em pacientes com DP exercem efeitos positivos em diferentes parâmetros comportamentais e clínicos, entretanto, os efeitos sobre parâmetros de estresse oxidativo estão diretamente relacionados com a regulação do sistema glutationa enquanto que a reposta inflamatória induzida pela doença pode ser modulada pela secreção de IL-6 induzida na atividade muscular imposta pelo exercício físico.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / As Taupatias estão envolvidas em uma série de doenças, incluindo as neurodegenerativas. Atualmente, as intervenções terapêuticas para diversos tipos de demência não são efetivas. Sendo assim, tratamentos direcionados para estágios iniciais da neurodegeneração são necessários, na tentativa de modificar o prognóstico destas doenças. Acredita-se que a etiologia da disfunção cognitiva possa estar associada à neuroinflamação e estresse oxidativo, desencadeando a morte de neurônios em regiões associadas à formação da memória. Tendo em vista este aumento significativo das síndromes demenciais, a não existência de fármacos eficazes para controle das mesmas e que as nanoparticulas de ouro (GNP) apresentam atividade antioxidante e anti-inflamatória; o objetivo do estudo foi avaliar o efeito do tratamento com GNP em duas doses sobre a cognição e atividade anti e pró-oxidante cerebral, em um modelo de Taupatia. A Taupatia foi induzida através do ácido ocadaico (AO) injetado por via intracerebroventricular (ICV) na dose de 100ug. O tratamento com GNP nas doses 2,5mg/kg e 5,0mg/kg por via intraperitoneal administrados a cada 48h por 21 dias, iniciou-se 24h após injeção de AO. Os ratos foram divididos nos seguintes grupos: Sham + Salina; Sham + GNP 2,5; Sham + GNP 5,0; AO + Salina; AO + GNP 2,5; AO + GNP 5,0 (n= 15 animais por grupo). Após o tratamento, os animais foram submetidos à avaliação da memória espacial pelo teste de Barnes maze. Após 24h, os animais foram mortos e o córtex pré-frontal, hipocampo e estriado retirados para as análises de parâmetros anti e pro oxidante. Os animais dos grupos AO + Salina e AO + GNP 5,0, apresentaram déficit cognitivo na memória espacial. Os parâmetros antioxidantes no hipocampo (níveis de GSH e sulfidrila; atividade da Superóxido Dismutase (SOD) e Catalase (CAT)) foram diminuídos pelo AO e a dose de GNP 2,5mg/kg preveniu esse dano. No córtex pré-frontal, os níveis de GSH foram diminuídos pelo AO e a dose de GNP 2,5mg/kg preveniu este efeito. No estriado, a atividade da CAT foi reduzida pelo AO e a dose de GNP 2,5mg/kg preveniu este efeito. Os marcadores pró-oxidantes (nitrito e diclorofluoresceína (DCF)) foram aumentados no córtex pré-frontal, hipocampo e estriado pelo AO e GNP 2,5mg/kg preveniu este efeito. O imunoconteudo de Tau fosforilada foi aumentado por AO e GNP na dose de 2,5mg/kg previniu este efeito em córtex pré- frontal e hipocampo. Tomados em conjunto, os resultados obtidos por este estudo apontam as GNPs como promissoras no tratamento da Taupatia.