Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:47:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318772.pdf: 5433742 bytes, checksum: 9427e87275ec7e918db7e135be86a81c (MD5) Previous issue date: 2013 / A acupuntura é uma técnica milenar usada, entre outras aplicações, parao alívio da dor. Neste trabalho buscou-se verificar o efeito da acupunturae seus mecanismos de ação em modelos de nocicepção e inflamação emcamundongos. A acupuntura manual (AM) foi realizada no acupontoSP6 (Spleen 6) e reduziu a nocicepção aguda induzida por ácido acético(AA) e pela formalina. O melhor perfil antinociceptivo foi obtidoatravés de inserção e retenção da agulha por 10 minutos, sendo que seuefeito perdurou por 120 minutos. Verificou-se também que a integridadedas fibras aferentes primárias, em especial do tipo C, foi essencial para oefeito da AM no acuponto SP6. Além disto, foi observado que o SP6 foio acuponto que reduziu de forma mais significativa a nocicepção agudacausada pelo AA e formalina quando comparado com os acupontosST35, BL57, KI3, GB39, LR5 e um não acuponto. A estimulação doacuponto SP6 também foi efetiva em reduzir a dor neuropática,caracterizada pela hipersensibilidade mecânica (HM) e térmica (calor)induzidas pela ligadura parcial do nervo ciático. É importante salientarque a redução da HM permaneceu inicialmente por 1 hora, porém, seprolongou por 6 horas (com 5 tratamentos) e depois 60 horas (com 10tratamentos). Verificou-se que a administração prévia de antagonista dereceptores kappa () opióides, colinérgicos (muscarínico e nicotínico),dopaminérgicos (D2) e adenosinérgicos (A1 perifericamente),preveniram o efeito antinociceptivo do SP6 no modelo do AA.Observou-se também que houve maior atividade da proteína cFos emáreas do encéfalo envolvidas na dor como o locus coeruleus (LC), asubstância cinzenta periaquetal (PAG), o núcleo magno da rafe (rafe), onúcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), o hipocampo e a amígdalacentral (Ace), após a AM. A AM no SP6 reduziu o número total deleucócitos, o número de neutrófilos, a atividade da mieloperoxidase, apermeabilidade capilar e restabeleceu os níveis de citocinasIL(interleucina)-10 na cavidade peritoneal de animais submetidos aperitonite induzida por carragenina, sendo que este efeito foi em partedependente de glicocorticóides endógenos. A estimulação do acupontoSP6 também reduziu a HM e térmica (calor) em camundongos quereceberam carragenina (3%) via intramuscular, além de restabelecer osníveis de IL-10 no músculo. Além disto, a AM no SP6 foi capaz dealterar o número de macrófagos anti-inflamatórios com fenótipo M2 emrelação aos macrófagos inflamatórios M1, sem promover aumento nonúmero total de macrófagos no músculo dos animais que receberamcarragenina. Ainda, os efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório da AMno SP6 não foram observados em animais nocautes para a citocina IL-10. Assim, os nossos dados estendem os dados da literatura e permitemsugerir que a AM no SP6 possui efeito antinociceptivo e antiinflamatóriopronunciado, devido a liberação de IL-10. <br>

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The present study examined the antinociceptive effects of Geissospermum vellosii in chemical behavioral models of nociception. G. vellosii crude extract, dichloromethane fraction (1-100 mg/kg), or aspidospermine (0.001-1 mg/kg), were administered by p.o. route, 60 min earlier tests. Crude extract produced inhibition of formalin-induced inflammatory nociception and acetic acid-induced visceral nociception. Dichloromethane fraction was able to produce significant antinociception in both phases of formalin and acetic acid-induced nociception. The antinociception caused by dichloromethane fraction in the acetic acid test was significantly attenuated by i.p. pre-treatment of mice with p-chlorophenylalanine methyl ester (PCPA, an inhibitor of serotonin synthesis, 100 mg/kg once a day for 4 consecutive days), or WAY-100635 (5-HT1A receptor antagonist, 0.3 mg/kg). In contrast, G. vellosii antinociception was not affected by i.p. pre-treatment of animals with ketanserin (5-HT2A receptor antagonist, 0.3 mg/kg) or ondansetron (5-HT3 receptor antagonist, 0.5 mg/kg). The isolated compound aspidospermine also was able to reduce the nociception in acetic acid test. Together, these results indicate that G. vellosii produces antinociception in models of chemical nociception through mechanisms that involve an interaction with 5-HT1A receptor of serotonergic system. / O presente estudo examinou o efeito antinociceptivo de Geissospermum vellosii em modelos comportamentais de nocicepção. Geissospermum vellosii - extrato bruto, frações ou compostos foram administrada por via oral, 60 minutos antes dos testes. O extrato bruto produziu inibição da nocicepção inflamatória (segunda fase) induzida por formalina, o que também foi percebido na no teste de contorções induzidas por ácido acético. De todas as frações testadas, a fração diclorometano foi escolhida para a realização da curva doseresposta, sendo capaz de produzir antinocicepção significativa em ambas as fases de formalina e no modelo de nocicepção induzida por ácido acético. A antinocicepção causada pela fração diclorometano no teste do ácido acético foi significativamente atenuada pelo pré-tratamento dos animais com p-chlorophenilalanina-metil-éster (PCPA, um inibidor da síntese da serotonina, 100 mg/kg uma vez por dia durante 4 dias consecutivos, i.p.) ou com WAY- 100635 (antagonista seletivo do receptor 5-HT1A, 0,3 mg/kg, s.c.). Em contrapartida, a antinocicepção produzida pela fração diclorometano não foi afetada pelo pré-tratamento dos animais com cetanserina (antagonista de receptor 5-HT2, 0,3 mg/kg, i.p.) ou ondansetrona (antagonista de receptor 5-HT3, 0,5 mg/kg). O composto isolado aspidospermina também foi capaz de reduzir a nocicepção no teste de contorções induzidas por ácido acético. Em conjunto, estes resultados indicam que G. vellosii produz antinocicepção em modelos de nocicepção através de mecanismos que envolvem uma interação com receptores 5-HT1A do sistema serotoninérgico.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2015-11-09T15:17:35Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 874957 bytes, checksum: 602095b5e7fc757d4072c031981cab65 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-09T15:17:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 874957 bytes, checksum: 602095b5e7fc757d4072c031981cab65 (MD5) Previous issue date: 2014-02-28 / O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito analgésico trans e pós-operatórios da eletroacupuntura em onda denso-dispersa e frequências 3 e 200 Hz, nos pontos E44, R3 e BP4, compará-lo com a analgesia promovida pelos pontos BP6, E36 e VB 34, e pela morfina, em cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia. Teve-se como hipótese que a eletroacupuntura nos pontos E44, R3 e BP4 resultaria em controle da dor trans e pós- operatória melhor ou igual àquele promovido pela eletroacupuntura nos pontos BP6, E36 e VB34 e pela morfina. Trinta e seis cadelas submetidas à cirurgia eletiva de ovariosalpingohisterectomia foram distribuídas em blocos casualizados em 3 grupos com 12 animais cada. No primeiro grupo foi realizada eletroacupuntura denso-dispersa, com frequência de 3-200 Hz nos pontos BP4, E44, R3 e administrado 1,5ml de solução fisiológica por via intramuscular (grupo GEA); no segundo grupo foi realizada eletroacupuntura denso- dispersa com frequência de 3-200 Hz nos pontos BP6, E36, VB34 e administrado 1,5ml de solução fisiológica por via intramuscular (grupo GEB); no terceiro grupo foi realizada acupuntura em três pontos falsos e o aparelho de eletroacupuntura foi acoplado às agulhas, mas não foi ligado, e foi administrada morfina na dose de 0,5 mg/kg, diluída em solução fisiológica de modo que o volume total foi de 1,5ml por via intramuscular (grupo GF). Foram avaliados os parâmetros cardiovasculares e respiratórios durante o período pré e transoperatório. A avaliação de dor e sedação pós-operatória foi realizada durante 12 horas e a analgesia suplementar com morfina foi realizada sempre que o escore de dor alcançou valores iguais ou superiores a 9 pontos (total de 27) de acordo com a Escala de dor de da Universidade de Melborne (EDUM). O grupo GEB apresentou pressão arterial estável e menor valor de Etiso assim como menor necessidade de analgesia suplementar no pós- operatório. O grupo GEA apresentou os maiores valores de Etiso e apresentou a maior necessidade de analgesia suplementar no pós-operatório imediato (no momento da extubação). O grupo GF necessitou de maior analgesia no pós-operatório e apresentaram escores de sedação mais altos até 4 horas após a cirurgia Os acupontos R3, E44 e BP4, utilizados na eletroacupuntura com a frequência de 3 a 200 Hz não são capazes de promover ação antinociceptiva satisfatória no período transoperatório. O efeito analgésico pós- operatório promovido pela eletroestimulação nos acupontos R3, E44 e BP4 é inferior ao proporcionado pelos acupontos E36, BP6 e VB34 e superior ao obtido com a morfina. / The aim of this study was to compare the analgesic effects of trans and postoperative dense- disperse electroacupuncture with 3 and 200 Hz on ST44, KID3 and SP4 points compares it with the analgesia provided by SP6, ST36 and GB34 points and the use of morphine in dogs undergoing ovariohysterectomy. For this, thirty-six dogs undergoing elective ovariohysterectomy surgery were randomly distributed into 3 groups of 12 animals each. In the first group, dense-dispersed electroacupuncture was performed with a frequency of 3-200 Hz in SP4, ST44, KID3 points and 1.5 ml of saline was given intramuscularly (GEA group). For the second group, dense-dispersed electroacupuncture was performed with frequency of 3-200 Hz in SP6, ST36, GB34 points and 1.5 ml of saline given intramuscularly (GEB group). In the third group acupuncture was performed in 3 false points being the electroacupuncture device attached to the needles but not connected, also morphine was administered at a dose of 0.5 mg/kg diluted in saline so that the total volume was 1.5 ml intramuscularly (GF group). Cardiovascular and respiratory parameters were evaluated during the pre and perioperative period. The evaluation of pain and postoperative sedation was performed for 12 hours and analgesic supplementation was performed whenever the pain score reached values greater than or equal to 9 points (in a total of 27) in accordance with the Scale of Pain of the University of Melborne (EDUM) . The GEB group had stable blood pressure and lower Etiso value as well as less need for additional analgesia postoperatively. The GEA group showed the highest values of Et iso and showed the greatest need for additional analgesia in the immediate postoperative period (at moment of extubation). The GF group required more supplementary analgesia postoperatively and showed higher sedation scores up to 4 hours after surgery. The KID3, ST44 and SP4 acupoints used in electroacupuncture with frequency 3-200 Hz are not able to promote satisfactory antinociceptive action in the perioperative period. Postoperative analgesic effect, promoted by electrical stimulation in acupoints KID3, ST44 and SP4, is inferior to that provided by acupoints ST36, SP6 and GB34 and superior to that obtained with morphine.

Antiinflamatórios podem diminuir a movimentação dentária (MD) em pacientes ortodônticos, fato este que leva à existência de poucas alternativas terapêuticas para o tratamento da dor. Acetaminofeno tem sido a medicação de escolha, mas não é tolerado por alguns pacientes. Este trabalho pesquisou a influência do celecoxib e do acetaminofeno na separação ortodôntica dos incisivos centrais superiores de ratos, assim como na ativação de estruturas relacionadas à nocicepção no núcleo espinhal do trigêmio, por meio da expressão de c-fos nos subnúcleos caudalis, interpolaris e oralis. Num primeiro momento, o peso do animal e a força ortodôntica foram variados, quando foi possível encontrar o relacionamento ideal entre estas duas variáveis, o qual permitiu movimentação dentária sem expansão da sutura palatina mediana. A aplicação de 35 g de força em animais de 400 g de peso distalizou os incisivos sem expandir a sutura palatina mediana, como pôde ser verificado em radiografias da maxila dos animais. Sendo assim, trinta ratos Wistar, machos, pesando cerca de 400 g, foram pré-tratados através de sonda gástrica (1 ml) com acetaminofeno (80mg/ml), celecoxib (20mg/ml) ou veículo (carboximetilcelulose 0,4%). Após 30 minutos, foram submetidos à movimentação dentária (35 g de força) ou deixados como controles. Ração moída foi fornecida e a cada 12 horas eles receberam, na mesma dosagem anterior, um dos medicamentos ou veículo. Depois de 48 horas, foram novamente anestesiados, fotografados e perfundidos com paraformaldeído 4%. Na seqüência, a maxilla foi radiografada e os cérebros removidos e processados para a imunohistoquímica para c-fos. A movimentação dentária induziu a distalização dos incisivos (p< 0.05), mas a distância inter-incisal não foi modificada pelos medicamentos. Adicionalmente, a movimentação dentária e o tratamento com as drogas não causaram qualquer alteração no número de neurônios Fos positivos nos subnúcleos interpolaris e oralis. No subnúcleo caudalis, entretanto, as duas drogas reduziram o número de neurônios Fos positivos devidos ao estímulo ortodôntico (p<0,05). Concluímos que os dois medicamentos reduzem a ativação neuronal de região nociceptiva e não afetam a movimentação dentária, sendo que o celecoxib seria uma possível alternativa ao acetaminofeno para o alívio de dor em pacientes ortodônticos, nos casos em que este for contra indicado. / Anti-inflammatory drugs may slow dental movement in orthodontic patients, which leads to low therapeutic alternatives for pain control. Acetaminophen has been the first choice medication for the majority of patients, but it is not well tolerate for some. This work evaluated the influence of celecoxib and acetaminophen in the orthodontic separation of superior central incisor of rats, such as in the activation of nociceptive related structures in the spinal trigeminal nucleus, using c-fos expression in caudalis, interpolaris, and oralis sub nuclei. In a first moment, animal weigh and orthodontic force were varied, when it was possible to find the ideal relationship between these two variables, resulting in dental movement without median palate suture expansion. The application of 35 g of orthodontic force in animals weighing 400 g has been establish as the ideal experimental model, and this way, 30 male Wistar rats were pre-treated, by oral gavage (1 ml), with acetaminophen (80 mg/ml), celecoxib (20 mg/ml), or vehicle (carboxymethylcellulose 0,4%), and 30 minutes later, they were submitted or not to orthodontic stimulus. Animals received ground food, and one of the drugs or vehicle, every 12 hours. After 48 hours from the dental manipulation, they were anesthetized, photographed, and perfused with 4% paraformaldehyde. In the sequence, maxila was radiographed and brains were removed and processed for FOS immunocytochemistry. Dental movement induced incisor distalization (p<0,05), but interincisal gap was not modified by the drugs. Furthermore, no changes were found in FOS positive neurons in oralis and interpolaris subnuclei, following tooth movement, independently of whether medications were given or not. In caudalis subnucleus, however, both analgesics reduced the number of tooth movement induced FOS positive neurons. We conclude that neither celecoxib nor acetaminophen seems to affect tooth movement, but both may reduce pain caused by orthodontic appliance. Celecoxib, thus, may be a therapeutic alternative to acetaminophen when the latter was counter indicated.

O presente estudo visou avaliar a influência da diabetes experimental no perfil nociceptivo orofacial de ratos. Foram utilizados 40 ratos Wistar, no qual 20 receberam injeção de estreptozotocina (STZ) para a indução da diabetes experimental (grupo diabetes), e 20 receberam solução de citrato de sódio (CS - grupo controle). Esses animais foram subdivididos em dois subgrupos de 10 ratos que apenas se diferenciaram com relação à substância que foi injetada no músculo masseter: solução salina isotônica (SI) [n=10: Cont-SI; n=10: Diab-SI] ou hipertônica (SH) [n=10: Cont-SH; n=10: Diab-SH]. Num primeiro momento foi feita a administração intraperitoneal de STZ ou CS e quatorze dias após, com os animais levemente anestesiados, foi realizada a injeção de 100 &#x3BC;L de solução SH-5% ou SI-0,9% na região média do músculo masseter esquerdo, numa profundidade de 5 mm e então foi quantificado, por dois minutos, o comportamento nociceptivo caracterizado pelo ato do rato sacudir/agitar a pata posterior ipsilateral o que é aceito como índice de nocicepção muscular. Uma hora após a avaliação comportamental nociceptiva, os ratos foram eutanasiados por sobredose de anestésico e o músculo masseter esquerdo foi retirado com auxílio de um bisturi circular; parte deste músculo foi utilizada para a análise da expressão de RNA para as citocinas pró inflamatórias [fator de necrose tumoral (TNF&#x3B1;), IL1&#x3B2;, IL6, ciclooxigenase 2 (COX-2)] e anti inflamatórias [IL- 2, IL- 10)] por meio da técnica de Reação em Cadeia da Polimerase quantitativa (qPCR); a parte restante foi corada pela técnica de hematoxilina-eosina e depois realizada a análise histopatológica descritiva em microscópio de luz. Foi observado um aumento significativo do comportamento nociceptivo nos ratos não diabéticos ou normoglicêmicos submetidos à injeção de SH (Cont-SH) em relação aos demais grupos que foram similares entre si. Na análise de citocinas, verificamos que o músculo masseter de ratos não diabéticos submetidos à injeção de SH (Cont-SH) apresentaram um aumento significativo da expressão relativa de TNF&#x3B1; em relação aos demais grupos que foram similares entre si; para a IL-1&#x3B2; também foi verificada um aumento da expressão relativa do grupo (Cont-SH) em relação aos grupos Cont-SI e Diab-SI, mas não em relação ao grupo Diab-SH e a IL-6 foi significativamente mais expressa no músculo masseter de ratos não diabéticos submetidos à injeção de SH em relação ao grupo Cont-SI, mas não foi diferente nos demais grupos. As demais citocinas avaliadas (COX-2, IL-2 e IL-10) não mostraram diferenças significativas entre os grupos. Na análise histopatológica não foram identificadas alterações significativas no tecido muscular, apenas um discreto infiltrado inflamatório no grupo Cont-SH. Diante dos resultados obtidos, podemos concluir que os ratos diabéticos apresentaram um reduzido comportamento nociceptivo, o que indica uma hiponocicepção química. / This study aimed to evaluate the influence of experimental diabetes in rats nociceptive orofacial profile. 40 Wistar rats were used, in which 20 received streptozotocin injection (STZ) to induce experimental diabetes (group), and 20 received sodium citrate solution (CS - control group). These animals were divided into two groups of 10 rats differed only with respect to the substance that has been injected into the masseter: isotonic saline (IS) [n = 10: Cont-IS; n = 10: Diab-IS] or hypertonic (HS) [n = 10: Cont-HS; n = 10: Diab-HS]. Initially was taken intraperitoneal administration of STZ or CS and fourteen days with lightly anesthetized animal, injection of 100 &#x3BC;L of 5% HS solution or 0.9% IS in the middle region of the left masseter muscle was performed at a depth of 5 mm and then was quantified for two minutes, the nociceptive behavior characterized by the rats act shake/agitating the ipsilateral hind paw which is accepted as muscle nociception index. One hour after the nociceptive behavioral evaluation, the rats were euthanized by overdose of anesthetic and the left masseter muscle was removed with the aid of a circular scalpel; part of this muscle was used for analysis of RNA expression for pro - inflammatory cytokines [tumor necrosis factor (TNF), IL1&#x3B2;, IL6, cyclooxygenase 2 (COX-2)], and anti - inflammatory [IL-2, IL - 10] by reaction technique of quantitative polymerase chain (qPCR); the remaining half was stained with hematoxylin-eosin and then conducted a descriptive histopathological analysis by light microscopy. It was observed a significant increase of nociceptive behavior in non-diabetic and normoglycemic rats with injection of HS (Cont-HS) compared to other groups that were similar to each other. In cytokine analysis, we find that the masseter muscle of non-diabetic rats with injection of (Cont-HS) showed a significant increase in TNF relative expression compared to the other groups that were similar to each other; for IL-1&#x3B2; was also found an increase of the group relative expression (Cont-HS) with respect to Cont-IS and Diab-IS groups, but not in relation to Diab-HS group and IL-6 was significantly expressed the masseter muscle of rats without diabetes underwent injection compared to Cont-IS group, but was not different in the other groups. On the evaluated cytokines (COX-2, IL-2 and IL-10) showed no significant differences between groups. Histologically significant changes were not found in muscle tissue, just a mild inflammatory infiltrate in the Cont-SH group. Based on these results, we conclude that the diabetic rats had a reduced nociceptive behavior, which indicates a chemical hyponociception.

A dor é um fenômeno multidimensional, que geralmente desencadeia reações emocionais desconfortáveis quando identificada. Sua relação com injúria tecidual pode ser interpretado como um mecanismo adaptativo de defesa à integridade do organismo, tendo em vista sua preservação evolutiva. Porém, o substrato neurobiológico do organismo parece determinar a complexificação do repertório comportamental em diferentes espécies. Nesse sentido, o córtex cingulado anterior (CCA) tem sido amplamente descrito em mamíferos modulando diferentes aspectos da dor. O presente trabalho utilizou os testes algesimétricos de vocalização e da formalina em cobaias, para se avaliar o decurso temporal do efeito da microinjeção de agonistas e antagonistas GABAérgico (muscimol e bicuculina); colinérgico (carbacol e atropina) e opioidérgico (morfina e naloxona). A microinjeção de bicuculina (1 nmol / 0,2 µl) exacerbou as respostas nociceptivas em ambos os testes, porém diferentes doses de muscimol (0,5, 1 e 2 nmol / 0,2 µl), não modificaram as respostas. O efeito da bicuculina foi bloqueado em ambos os testes pela microinjeção prévia de muscimol (1 nmol/ 0,2 µl) no CCA. A microinjeção de carbacol (2,7 nmol /0,2 µl) neste substrato promoveu antinocicepção, evidenciada por meio da atenuação da amplitude das vocalizações, mas não pelo teste da formalina. Esse efeito foi bloqueado pela administração prévia de atropina (0,7 nmol /0,2 µl) e de naloxona (2,7 nmol /0,2 µl). A microinjeção de morfina (4,4 nmol /0,2 µl) promoveu antinocicepção em ambos os testes. Concluímos que a inibição do tônus GABAérgico no CCA exacerba os comportamentos nociceptivos e que a antinocicepção promovida por carbacol pode ter sido mediada pelo sistema de opióides endógenos, tendo em 9 vista o bloqueio do seu efeito com naloxona. Além disso, a estimulação opióide promove uma contundente antinocicepção. / Pain is a multidimensional phenomenon which usually triggers uncomfortable emotional reactions when identified. Its relation injury can be interpreted as an adaptive mechanism to defend the integrity of the body given its evolutionary conservation. However the neurobiological substrate of the body seems to determine the complexification of behavioral repertoire in different species. Thus, the anterior cingulated cortex (ACC) has been widely described in mammals by modulating different cognitive aspects of pain. This study used algesimetric tests of vocalization and formalin in guinea pigs to evaluate the time course of the effect of microinjection of GABA agonists and antagonists (bicuculline and muscimol) and cholinergic (carbachol and atropine) beyond the opioid antagonist naloxone. The microinjection of bicuculline (1 nmol / 0,2 µl) exacerbated the nociceptive behavior in both tests but different doses of muscimol (0,5; 1 e 2 nmol / 0,2 µl) did not change the responses. The effect of bicuculline was blocked in both tests by prior microinjection of muscimol (1 nmol / 0,2 µl) in the ACC. The microinjection of carbachol (2,7 nmol / 0,2 µl) on this substrate promoted antinociception as evidenced by attenuation of the amplitude of the vocalizations, but not by the formalin test. This effect was blocked by prior administration of atropine (0,7 / 0,2 µl) and naloxone (0,7 nmol / 0, 2 µl). The microinjection of morphine (4,4 nmol / 0,2 µl) promoted antinociception in both tests. We conclude that inhibition of GABAergic tone in the ACC exacerbates nociceptive behaviors and that the antinociception promoted by carbachol may 11 have been mediated by endogenous opioid system in order blocking its effect with naloxone. In addition opioid stimulation promotes a striking antinociception.

Antiinflamatórios podem diminuir a movimentação dentária (MD) em pacientes ortodônticos, fato este que leva à existência de poucas alternativas terapêuticas para o tratamento da dor. Acetaminofeno tem sido a medicação de escolha, mas não é tolerado por alguns pacientes. Este trabalho pesquisou a influência do celecoxib e do acetaminofeno na separação ortodôntica dos incisivos centrais superiores de ratos, assim como na ativação de estruturas relacionadas à nocicepção no núcleo espinhal do trigêmio, por meio da expressão de c-fos nos subnúcleos caudalis, interpolaris e oralis. Num primeiro momento, o peso do animal e a força ortodôntica foram variados, quando foi possível encontrar o relacionamento ideal entre estas duas variáveis, o qual permitiu movimentação dentária sem expansão da sutura palatina mediana. A aplicação de 35 g de força em animais de 400 g de peso distalizou os incisivos sem expandir a sutura palatina mediana, como pôde ser verificado em radiografias da maxila dos animais. Sendo assim, trinta ratos Wistar, machos, pesando cerca de 400 g, foram pré-tratados através de sonda gástrica (1 ml) com acetaminofeno (80mg/ml), celecoxib (20mg/ml) ou veículo (carboximetilcelulose 0,4%). Após 30 minutos, foram submetidos à movimentação dentária (35 g de força) ou deixados como controles. Ração moída foi fornecida e a cada 12 horas eles receberam, na mesma dosagem anterior, um dos medicamentos ou veículo. Depois de 48 horas, foram novamente anestesiados, fotografados e perfundidos com paraformaldeído 4%. Na seqüência, a maxilla foi radiografada e os cérebros removidos e processados para a imunohistoquímica para c-fos. A movimentação dentária induziu a distalização dos incisivos (p< 0.05), mas a distância inter-incisal não foi modificada pelos medicamentos. Adicionalmente, a movimentação dentária e o tratamento com as drogas não causaram qualquer alteração no número de neurônios Fos positivos nos subnúcleos interpolaris e oralis. No subnúcleo caudalis, entretanto, as duas drogas reduziram o número de neurônios Fos positivos devidos ao estímulo ortodôntico (p<0,05). Concluímos que os dois medicamentos reduzem a ativação neuronal de região nociceptiva e não afetam a movimentação dentária, sendo que o celecoxib seria uma possível alternativa ao acetaminofeno para o alívio de dor em pacientes ortodônticos, nos casos em que este for contra indicado. / Anti-inflammatory drugs may slow dental movement in orthodontic patients, which leads to low therapeutic alternatives for pain control. Acetaminophen has been the first choice medication for the majority of patients, but it is not well tolerate for some. This work evaluated the influence of celecoxib and acetaminophen in the orthodontic separation of superior central incisor of rats, such as in the activation of nociceptive related structures in the spinal trigeminal nucleus, using c-fos expression in caudalis, interpolaris, and oralis sub nuclei. In a first moment, animal weigh and orthodontic force were varied, when it was possible to find the ideal relationship between these two variables, resulting in dental movement without median palate suture expansion. The application of 35 g of orthodontic force in animals weighing 400 g has been establish as the ideal experimental model, and this way, 30 male Wistar rats were pre-treated, by oral gavage (1 ml), with acetaminophen (80 mg/ml), celecoxib (20 mg/ml), or vehicle (carboxymethylcellulose 0,4%), and 30 minutes later, they were submitted or not to orthodontic stimulus. Animals received ground food, and one of the drugs or vehicle, every 12 hours. After 48 hours from the dental manipulation, they were anesthetized, photographed, and perfused with 4% paraformaldehyde. In the sequence, maxila was radiographed and brains were removed and processed for FOS immunocytochemistry. Dental movement induced incisor distalization (p<0,05), but interincisal gap was not modified by the drugs. Furthermore, no changes were found in FOS positive neurons in oralis and interpolaris subnuclei, following tooth movement, independently of whether medications were given or not. In caudalis subnucleus, however, both analgesics reduced the number of tooth movement induced FOS positive neurons. We conclude that neither celecoxib nor acetaminophen seems to affect tooth movement, but both may reduce pain caused by orthodontic appliance. Celecoxib, thus, may be a therapeutic alternative to acetaminophen when the latter was counter indicated.

Vários estudos indicam que o canabidiol (CBD) apresenta grande potencial terapêutico por possuir propriedades anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante, anticompulsiva, entre outras. No entanto, o CBD apresenta baixa biodisponibilidade, o que pode comprometer seu uso clínico. Além disso, os múltiplos efeitos farmacológicos do CBD ocorrem por diferentes mecanismos. Nesse sentido, o desenvolvimento de compostos com efeitos semelhantes ao CBD, porém mais potentes e/ou com melhor perfil farmacocinético, seria importante. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos induzidos por um derivado fluorado do CBD, o HU-474, comparando-os com aqueles induzidos pelo CBD. Para isso, camundongos suíços machos foram submetidos a modelos animais sensíveis a drogas anticompulsivas (teste de enterrar esferas) e antinociceptivas (teste da placa quente, contorção abdominal e hiperalgesia inflamatória). Para o estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos destes compostos, foram utilizados os antagonistas dos receptores canabinóides CB1, AM251, e CB2, AM630. Adicionalmente, nós avaliamos se o HU-474 induziria os efeitos clássicos (tétrade canabinóide) observados após a administração de agonistas dos receptores CB1 como hipolocomoção, hipotermia, catalepsia e antinocicepção. Os possíveis efeitos antinociceptivos e da tétrade canabinóide induzidos pelo CBD e HU-474 foram comparados com os efeitos induzidos pelo WIN55,212-2, uma agonista dos receptores CB1/2. Foi observado que o CBD (30 e 60mg/kg) e o HU-474 (10mg/kg) induziram uma diminuição no número de esferas enterradas, efeito comparado ao da fluoxetina e atenuado pelos antagonistas AM251 e AM630. Como esperado, o WIN55,212-2 induziu a tétrade canabinóide, um efeito não observado com o CBD e HU-474. No teste da placa quente o HU-474 (30 mg/kg) e WIN55,212-2 (5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo. O pré- tratamento com AM251 e AM630 atenuaram os efeitos do HU-474 e WIN55,212-2. No teste de contorção abdominal induzida pelo ácido acético, o CBD (30 e 90 mg/kg), HU-474 (30mg/kg) e WIN55,212-2 (3 e 5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo caracterizado pela redução no número de contorções abdominais. O pré-tratamento com AM251 atenuou o efeito apenas do WIN55,212-2, mas não dos outros compostos. Já o antagonista AM630 não foi capaz de atenuar o efeito de nenhum dos compostos testados. No modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, o CBD (30 e 90mg/kg), HU-474 (3, 10 e 30mg/kg) e WIN55,212-2 (1mg/kg) foram capazes de diminuir a intensidade de hiperalgesia mecânica, avaliada pelo método de von Frey. Sendo que os efeitos do WIN55,212-2, CBD e HU-474 foram atenuados pelo pré-tratamento com AM251 e AM630. Estes resultados indicam que o HU-474 induz efeitos anticompulsivos semelhantes ao CBD, mas em doses mais baixas, através de mecanismo dependente da ativação dos receptores CB1 e CB2. Além disso, o HU-474 apresentou propriedades antinociceptivas em todos os testes utilizados, em doses semelhantes ou menores que o CBD. Os efeitos antinociceptivos dos três compostos testados foram dependentes da ativação de receptores CB1 e CB2, com exceção do teste de contorção abdominal, onde os efeitos do CBD e HU-474 não foram bloqueados por nenhum dos dois antagonistas testados. Diferente do WIN55,212-2, o CBD e HU-474 não induziram tétrade canabinóide. Esses resultados evidenciaram efeitos mais significativos do HU-474, indicando que a adição de um átomo de flúor a molécula de CBD foi capaz de melhorar o seu perfil farmacológico. Além disso, os resultados com o pré-tratamento com os antagonistas AM251 e AM630 nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento dos receptores CB1 e CB2. Desse modo, esse novo composto poderia ser uma alternativa terapêutica para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, bem como dores agudas em doses menores que o CBD / Cannabidiol (CBD) has several therapeutic properties such as antiinflammatory, analgesic, anticonvulsivant and anticompulsive. These multiple pharmacological effects occur by different mechanisms. However, CBD exhibits low bioavailability, which may compromise its clinical use. Thus, the development of CBD analogues, more powerful and/or better pharmacokinetic profile would be interest. Here, we evaluated the effects of a fluorinated derivative of CBD, HU-474, comparing its effects with those induced by CBD. Male Swiss mice were submitted to animal models predictive to anti-compulsive (marble burying test) and antinociceptive drugs (hot plate, abdominal writhing and inflammatory hyperalgesia test). To study the mechanisms involved in their effects were used antagonist of the cannabinoid receptor CB1(AM251) and CB2 (AM630). We also evaluated whether HU-474 would induce the classic effects (cannabinoid tetrad) observed after the administration of CB1 receptors agonists. The cannabinoid tetrad is characterized by hypolocomotion, hypothermia, catalepsy, and antinociception. The possible antinociceptive effects and cannabinoid tetrad induced by CBD and HU-474 were compared with those induced by WIN55,212-2, a CB1/2 receptor agonist. CBD (30 and 60mg/kg), and HU-474 (10mg/kg) decreased the number of buried marble, an effect compared with fluoxetine an attenuated by AM251 and AM630. As expected, WIN55,212-2 induced the cannabinoid tetrad, an effect that was not observed after CBD or HU-474 administration. In the hot plate test, HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (5mg/kg) induced antinociceptive effect. Pretreatment with AM251 and AM640 attenuated the effects induced by HU-474 and WIN55,212-2. In the abdominal writhing test induced by acetic acid, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (3 and 5mg/kg) induced antinociceptive effects characterized by a reduction in the number of writhing. Pretreatment with AM251 only attenuated the effect of WIN55,212-2, but not of the other compounds, while AM630 didn\"t attenuated the effect of any of the tested compounds. In an inflammatory hyperalgesia model induced by carrageenan, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (3, 10 and 30mg/kg) and WIN55,212-2 (1mg/kg) decreased the intensity of mechanical hyperalgesia measured by electronic von Frey method. The effects of all compounds were attenuated by the pretreatment with AM251 and AM630. These results indicate that HU-474 exhibits anti-compulsive effects similar to CBD, but at lower doses, through a mechanism dependent of the activation of CB1 and CB2 receptors. Furthermore, HU-474 showed antinociceptive properties in all tests at similar or lower doses than CBD. The antinociceptive effects of the three compounds tested were dependent on the activation of CB1 and CB2 receptors, excepted to the writhing test, where the effects of CBD and HU-474 were not attenuated by any of the two antagonists tested. Moreover, unlike WIN55,212-2, CBD and HU- 474 didn\'t induce cannabinoid tetrad. These results showed more significant effects of HU-474, indicating that the addition of fluoride improved the pharmacological profile of CBD. Furthermore, the results with pretreatment with the antagonist AM251 and AM630 allow us to suggest that these effects involve the activation of CB1 and CB2 receptors. Thus, this new compound could be a therapeutical alternative for the treatment of obsessive-compulsive disorder and acute pain in lower doses than CBD

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Vários estudos indicam que o canabidiol (CBD) apresenta grande potencial terapêutico por possuir propriedades anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante, anticompulsiva, entre outras. No entanto, o CBD apresenta baixa biodisponibilidade, o que pode comprometer seu uso clínico. Além disso, os múltiplos efeitos farmacológicos do CBD ocorrem por diferentes mecanismos. Nesse sentido, o desenvolvimento de compostos com efeitos semelhantes ao CBD, porém mais potentes e/ou com melhor perfil farmacocinético, seria importante. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos induzidos por um derivado fluorado do CBD, o HU-474, comparando-os com aqueles induzidos pelo CBD. Para isso, camundongos suíços machos foram submetidos a modelos animais sensíveis a drogas anticompulsivas (teste de enterrar esferas) e antinociceptivas (teste da placa quente, contorção abdominal e hiperalgesia inflamatória). Para o estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos destes compostos, foram utilizados os antagonistas dos receptores canabinóides CB1, AM251, e CB2, AM630. Adicionalmente, nós avaliamos se o HU-474 induziria os efeitos clássicos (tétrade canabinóide) observados após a administração de agonistas dos receptores CB1 como hipolocomoção, hipotermia, catalepsia e antinocicepção. Os possíveis efeitos antinociceptivos e da tétrade canabinóide induzidos pelo CBD e HU-474 foram comparados com os efeitos induzidos pelo WIN55,212-2, uma agonista dos receptores CB1/2. Foi observado que o CBD (30 e 60mg/kg) e o HU-474 (10mg/kg) induziram uma diminuição no número de esferas enterradas, efeito comparado ao da fluoxetina e atenuado pelos antagonistas AM251 e AM630. Como esperado, o WIN55,212-2 induziu a tétrade canabinóide, um efeito não observado com o CBD e HU-474. No teste da placa quente o HU-474 (30 mg/kg) e WIN55,212-2 (5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo. O pré- tratamento com AM251 e AM630 atenuaram os efeitos do HU-474 e WIN55,212-2. No teste de contorção abdominal induzida pelo ácido acético, o CBD (30 e 90 mg/kg), HU-474 (30mg/kg) e WIN55,212-2 (3 e 5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo caracterizado pela redução no número de contorções abdominais. O pré-tratamento com AM251 atenuou o efeito apenas do WIN55,212-2, mas não dos outros compostos. Já o antagonista AM630 não foi capaz de atenuar o efeito de nenhum dos compostos testados. No modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, o CBD (30 e 90mg/kg), HU-474 (3, 10 e 30mg/kg) e WIN55,212-2 (1mg/kg) foram capazes de diminuir a intensidade de hiperalgesia mecânica, avaliada pelo método de von Frey. Sendo que os efeitos do WIN55,212-2, CBD e HU-474 foram atenuados pelo pré-tratamento com AM251 e AM630. Estes resultados indicam que o HU-474 induz efeitos anticompulsivos semelhantes ao CBD, mas em doses mais baixas, através de mecanismo dependente da ativação dos receptores CB1 e CB2. Além disso, o HU-474 apresentou propriedades antinociceptivas em todos os testes utilizados, em doses semelhantes ou menores que o CBD. Os efeitos antinociceptivos dos três compostos testados foram dependentes da ativação de receptores CB1 e CB2, com exceção do teste de contorção abdominal, onde os efeitos do CBD e HU-474 não foram bloqueados por nenhum dos dois antagonistas testados. Diferente do WIN55,212-2, o CBD e HU-474 não induziram tétrade canabinóide. Esses resultados evidenciaram efeitos mais significativos do HU-474, indicando que a adição de um átomo de flúor a molécula de CBD foi capaz de melhorar o seu perfil farmacológico. Além disso, os resultados com o pré-tratamento com os antagonistas AM251 e AM630 nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento dos receptores CB1 e CB2. Desse modo, esse novo composto poderia ser uma alternativa terapêutica para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, bem como dores agudas em doses menores que o CBD / Cannabidiol (CBD) has several therapeutic properties such as antiinflammatory, analgesic, anticonvulsivant and anticompulsive. These multiple pharmacological effects occur by different mechanisms. However, CBD exhibits low bioavailability, which may compromise its clinical use. Thus, the development of CBD analogues, more powerful and/or better pharmacokinetic profile would be interest. Here, we evaluated the effects of a fluorinated derivative of CBD, HU-474, comparing its effects with those induced by CBD. Male Swiss mice were submitted to animal models predictive to anti-compulsive (marble burying test) and antinociceptive drugs (hot plate, abdominal writhing and inflammatory hyperalgesia test). To study the mechanisms involved in their effects were used antagonist of the cannabinoid receptor CB1(AM251) and CB2 (AM630). We also evaluated whether HU-474 would induce the classic effects (cannabinoid tetrad) observed after the administration of CB1 receptors agonists. The cannabinoid tetrad is characterized by hypolocomotion, hypothermia, catalepsy, and antinociception. The possible antinociceptive effects and cannabinoid tetrad induced by CBD and HU-474 were compared with those induced by WIN55,212-2, a CB1/2 receptor agonist. CBD (30 and 60mg/kg), and HU-474 (10mg/kg) decreased the number of buried marble, an effect compared with fluoxetine an attenuated by AM251 and AM630. As expected, WIN55,212-2 induced the cannabinoid tetrad, an effect that was not observed after CBD or HU-474 administration. In the hot plate test, HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (5mg/kg) induced antinociceptive effect. Pretreatment with AM251 and AM640 attenuated the effects induced by HU-474 and WIN55,212-2. In the abdominal writhing test induced by acetic acid, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (3 and 5mg/kg) induced antinociceptive effects characterized by a reduction in the number of writhing. Pretreatment with AM251 only attenuated the effect of WIN55,212-2, but not of the other compounds, while AM630 didn\"t attenuated the effect of any of the tested compounds. In an inflammatory hyperalgesia model induced by carrageenan, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (3, 10 and 30mg/kg) and WIN55,212-2 (1mg/kg) decreased the intensity of mechanical hyperalgesia measured by electronic von Frey method. The effects of all compounds were attenuated by the pretreatment with AM251 and AM630. These results indicate that HU-474 exhibits anti-compulsive effects similar to CBD, but at lower doses, through a mechanism dependent of the activation of CB1 and CB2 receptors. Furthermore, HU-474 showed antinociceptive properties in all tests at similar or lower doses than CBD. The antinociceptive effects of the three compounds tested were dependent on the activation of CB1 and CB2 receptors, excepted to the writhing test, where the effects of CBD and HU-474 were not attenuated by any of the two antagonists tested. Moreover, unlike WIN55,212-2, CBD and HU- 474 didn\'t induce cannabinoid tetrad. These results showed more significant effects of HU-474, indicating that the addition of fluoride improved the pharmacological profile of CBD. Furthermore, the results with pretreatment with the antagonist AM251 and AM630 allow us to suggest that these effects involve the activation of CB1 and CB2 receptors. Thus, this new compound could be a therapeutical alternative for the treatment of obsessive-compulsive disorder and acute pain in lower doses than CBD