Comment les agents anesthésiques induisent-ils une perte de conscience lors de l’anesthésie générale? La dissection des mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale représente un défi important en neurosciences. L’émergence de l’IRM fonctionnelle (IRMf) chez le primate non-humain donne l’occasion d’étudier l’activité neuronale à l’état éveillé et sous anesthésie en s’affranchissant des contraintes cliniques. Le développement récent de paradigmes auditifs, tel que le paradigme ‘local-global’, qui explore spécifiquement les réseaux cérébraux impliqués dans l’état conscient, nous a permis d’émettre l’hypothèse que la combinaison de l’IRMf chez le primate, de paradigmes auditifs et de protocoles d’anesthésie contrôlés par l’électroencéphalogramme (EEG), pourraient aider à disséquer les mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale.Dans une première étape, étant donnée l’utilisation extensive de l’IRM dans notre travail, il était important d’étudier systématiquement l’effet des agents anesthésiques sur l’oxygénation vasculaire cérébrale, paramètre critique pour le signal IRMf. Nous avons donc réalisé une expérience préliminaire, faisant appel à l’IRM à ultra-haut champ magnétique chez le rongeur, afin de détecter les éventuels modifications du signal T2* induits par chacun des agents anesthésiques. Nous avons pu démontrer que le propofol et la kétamine, deux agents anesthésiques utilisés en clinique, affectaient moins l’oxygénation sanguine cérébrale que les anesthésiques volatils.Dans une deuxième étape, nous avons développé une « boîte à outils » pour l’IRMf chez le primate éveillé et anesthésié, et avons validé notre dispositif expérimental avec un paradigme auditif basé sur des sons simples (basse et haute fréquence).Dans une troisième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’ chez le macaque éveillé et avons pu démontrer que le cerveau du macaque est capable d’un codage prédictif hiérarchique à travers un espace de travail global, composé d’un réseau fronto-pariéto-cingulaire, montrant une forte homologie avec celui de l’Homme.Dans une quatrième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’, chez le macaque anesthésié et avons pu démontrer une désorganisation progressive de l’espace de travail global neuronal sous anesthésie. Cette désorganisation a été proportionnelle au niveau de sédation sous propofol, et complète sous sédation profonde à la kétamine. Ces résultats sont compatibles avec l’hypothèse selon laquelle le mécanisme de la perte de conscience sous anesthésie, est lié à une désorganisation de l’organisation fonctionnelle hiérarchique de l’espace de travail neuronal. Le cortex pariétal apparaît comme une cible commune aux deux agents anesthésiques.Dans la dernière étape, nous avons étudié le réseau cérébral par défaut (« default mode network ») chez le macaque éveillé et anesthésié. Nous avons pu démontrer que sous anesthésie, le cerveau présentait encore des patrons de connectivité distincts et riches, mais que ces patrons étaient fortement liés à l’organisation anatomique sous-jacente, alors que, à l’état éveillé cette organisation se caractérisait par un haut degré de flexibilité temporelle ce qui permet une exploration non-stéréotypée d’une plus grande variété d’états cérébraux.En conclusion, les agents anesthésiques entraînent une désorganisation de l’espace de travail global neuronal, avec pour conséquence l’altération des dynamiques temporelles de l’activité cérébrale spontanée, induisant ainsi une suppression de la conscience. / How can anesthetics induce a loss of consciousness during general anesthesia? A major challenge in neuroscience is to dissect the mechanisms of general anesthesia, which is quite difficult to achieve in the clinical conditions. The dawning of monkey functional MRI (fMRI) in neuroscience is an important opportunity to investigate neuronal activity in awake and anesthetized conditions. The recent development of auditory paradigms, such as the ‘local-global’ paradigm, that specifically explore brain networks thought to be specific of the conscious state led us to hypothesize that the combination of primate fMRI, auditory paradigms and single-drug anesthetic protocols with electroencephalography (EEG) control would help dissect the neuronal mechanisms of general anesthesia. In a first step, because we planned an extensive use of fMRI in our work, it was key to screen anesthetic agents for their effects on brain vascular oxygenation, a critical parameter for fMRI signal. Thus we did a preliminary experiment using ultra-high field MRI in rodents to assess subtle changes of the T2* signal under different anesthetic conditions and could demonstrate that propofol and ketamine, both clinical anesthetics, affects less brain blood oxygenation than volatile agents. In a second step, we developed a toolbox for awake and anesthetized monkey fMRI and validated the experimental set-up with a simple sound paradigm (low and high frequency sounds). In the third step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in awake monkeys and could demonstrate that the macaque brain was capable of hierarchical predictive coding through a hypothetical macaque Global Neuronal Workspace made of frontal, parietal and cingulate cortices, in a striking homology with humans. In the fourth step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in anesthetized monkeys and could demonstrate a progressive disorganization of the macaque GNW under anesthesia when increasing the levels of propofol sedation, and a complete suppression of the macaque GNW under deep ketamine sedation. These results are compatible with the hypothesis that the mechanism of loss of consciousness under anesthesia is related to the disorganization of a hierarchical GNW, with the parietal cortex as a common target among anesthetics. In the final step we studied the default network by acquiring resting state in awake and anesthetized monkeys and could demonstrate that under anesthesia, the brain still exhibits distinct and rich connectivity patterns, but these patterns become strongly related to the underlying white-matter structural map in a monotonic manner, while the awake state is characterized by a high degree of temporal flexibility which allows for a non-stereotyped exploration of a greater variety of brain states. In conclusion, by disorganizing the GNW, anesthetics alter the temporal dynamics of spontaneous brain activity, and specifically its departure from mere random fluctuations along established anatomical routes, leading to consciousness suppression.

Les virus sont les entités biologiques les plus abondantes et diversifiées sur Terre et leur diversité est encore très peu connue. Récemment, la métagénomique virale a facilité l'exploration de cette diversité. Néanmoins, la plupart des viromes environnementaux générés à ce jour proviennent de régions tempérées et la plupart des viromes humains proviennent d’échantillons de selles, sang ou de prélèvements oro-naso-pharyngés. L'objectif de mon travail de thèse était d’apporter de nouvelles connaissances sur les communautés virales d’environnements et d’échantillons humains les moins étudiés en utilisant une approche de métagénomique virale.La première partie de cette thèse est une revue des principaux outils d'analyse des métagénomes viraux. La deuxième partie présente la première étude de métagénomique virale dans le désert du Sahara. Dans la troisième partie de ma thèse, je présente de viromes associés a l'Homme: i) le premier métagénome viral issu d'un coprolithe humain du Moyen Âge; ii) la première étude de métagénomique virale sur de liquides péricardiques provenant de patients atteints d’une péricardite infectieuse d'origine inconnue; iii) une analyse fonctionnelle de métagénomes viraux précédemment publiés associés aux expectorations de patients atteints de mucoviscidose qui décrit les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactériophages dans ces patients.Ce travail présente ainsi des données inédites sur certaines communautés virales peu étudiées et confirme le potentiel de la métagénomique virale pour étudier la diversité virale, révéler la présence de virus inattendus ou inconnus et comprendre leur rôle dans leur écosystème d’origine. / Viruses are the most abundant and diverse organisms but little is known about their diversity. Recently, viral metagenomics has allowed performing broad unselective exploration of uncultivated viral communities, bypassing the limits of classical viral detection tools. However, most viral metagenomes are generated from temperate regions (for environmental studies) or from modern stool samples, sera/blood and naso-/oro- pharyngeal samples (for human-associated studies). Therefore, the purpose of my thesis is to study viral communities in the least investigated environments or human samples, using viral metagenomics.The first part of my thesis is a review of the main computational tools for the analysis of viral metagenomes. The second part of my thesis presents the first viromes generated from the Sahara desert. In the third part, I investigate human-associated viral communities: i) the first virome from a human coprolite; ii) the first viromes generated from human pericardial fluids, in idiopathic pericarditis cases; ii) a functional-level investigation of previously described viral metagenomes from cystic fibrosis patient sputa that focuses on antimicrobial resistance genes carried by bacteriophages to better understand the emergence of multidrug-resistance bacteria in the airways of cystic fibrosis patients.This thesis work provides original data on unexplored viral communities and shows the potential of viral metagenomics to give insights on viral diversity, reveal the presence of expected and unexpected viruses and decipher their role in the ecosystem.

L’accumulation de cellules spumeuses dans l’intima des artères est le point critique de l’initiation de l’athérosclérose. L’accumulation de cholestérol et l’activation des voies pro-inflammatoires sont responsables de l’acquisition par les macrophages de ce phénotype délétère. Les dérivés oxydés du cholestérol accumulés vont stimuler les récepteurs nucléaires LXR et incidemment l’efflux de cholestérol athéroprotecteur, tandis que la phagocytose de cholestérol cristallisé dans la lésion causera une perturbation du trafic vésiculaire qui activera l’inflammasome NLRP3, verrou de l’inflammation IL-1. Cette étude a pour but de décrypter ces voies dans le macrophage humain. La stimulation de l’efflux de cholestérol par un agoniste LXR dans le macrophage humain m’a est médiée par l’activation transcriptionnelle LXRα-dépendante d’ARL7 - qui permet le transport du cholestérol libre de la membrane des endosomes et lysosomes aux radeaux lipidiques – et du transporteur ABCA1 – l’exportant vers les HDL, lipoprotéines athéroprotectrices. L’activation du complexe multi-protéique NLRP3 dans le macrophage, et la sécrétion des cytokines délétères IL-1β et IL-18, est également réprimée par l’agoniste LXR. L’activation des cathepsines B et L par l’enzyme AEP est aussi nécessaire pour l’activation de NLRP3 par des cristaux. Inactiver l’AEP protège ainsi contre le développement de l’athérosclérose. Ces travaux ont démontré la nécessité des études chez l’humain pour la mise en évidence des mécanismes moléculaires et la nécessité d’intégrer les signalisations lipidiques et inflammatoires étroitement liées dans la cellule spumeuse. / Foam cell accumulation in arterial walls is the critical initiating event of atheroma plaque development. Macrophages acquire this phenotype by cholesterol ester accumulation and pro-inflammatory signaling pathways activation. Oxydized form of cholesterol activates LXR and subsequently atheroprotective cellular cholesterol efflux. In parallel, crystallized cholesterol phagocytosis will impair vesicular traffic, activating NLRP3 and deleterious IL-1 cytokines release. Here we describe further those pathways in human macrophages and to evidence new key factors in atherosclerosis development. First, stimulation of cellular cholesterol efflux to ApoA-I and HDL from human macrophage by LXR agonist is LXRα-dependent. Transcriptional activation of ARL7 increases cholesterol transport from endolysosomal membrane to efflux-prone plasmic membrane pools, lipid rafts. From there, cholesterol will be exported on ApoA-I containing lipoproteins by ABCA1 transporter, whose expression is stimulated by LXRα agonists as well. Cholesterol crystals phagocytose will lead to inflammasome NLRP3 activation, leading to pro-atherogenous IL-1β and IL-18 secretion. We first showed LXR agonist GW3965 role in repressing transcription of NLRP3 partners. Also, we evidenced the importance of cathepsin B and L maturation by asparagin endopeptidase (AEP) in human macrophages, and atheroprotective properties of AEP silencing. Overall, this work demonstrated the necessity of using human models to confirm murine data about molecular mechanisms. Also, it is important to integrate lipid homeostasis and inflammation signaling in foam cells, for there is a strong molecular link between both.

Le fait d’être conscient, en éveil et donc en veille, implique une relation, éthique en ce qu’elle manifeste ses capacités d’ouverture sur l’altérité. Il suit de là que la conscience de soi est aussi conscience de l’autre. Cette conscience, interface entre l’Etre et l’être humain, est conscience morale, conscience dont la structure interne n’est pas le remord (repli sur soi tourné vers l’intériorité) mais ek-sistence vers autrui. Au nom de quoi une telle conscience se laisse t-elle nécessairement interpeller et comment se manifeste sa capacité à sortir de soi ? L’Être, porteur du discours ontologique de l’inquiétude, la convoque à s’ouvrir à l’être. L’intrusion de l’inquiétude dans ma conscience l’enjoint à une authenticité : celle d’avoir à être pour autrui, obligation manifestée et inscrite dans mon devoir. Le je suis conscient (qui n’est pas le j’ai conscience) signifie je suis présent d’une présence qui n’est pas une coïncidence et qui me renvoie par l’Être à ma responsabilité pour l’être. Au dieu des philosophes donneur d’Être répond une conscience dont l’effectivité n’est pas divine mais strictement humaine. Une conscience qui renvoie à une finalité commune quant à la relation entre le patient et le médecin, celle de ne pas en faire une relation d’objet et qui répond à une interrogation existentielle de la finitude humaine : pourquoi y a-t-il de l’Être / The fact of being conscious, awake and therefore in a watchful state implies a relation, which is ethical in that it reveals its ability to become aware of otherness. From then on it follows that self consciousness is also consciousness of the other. This consciousness – an interface between Being and human beings is in fact some moral consciousness whose internal structure cannot be based on remorse, which is withdrawal into oneself turned towards interiority, but based on the act of ek-xsistere which is turned towards others. In whose name should such consciousness necessarily be questioned? In what manner does it reveal its ability to come out of the self? Being as carrying the ontological discourse of anxiety invites consciousness to open up to human beings. The intrusion of anxiety in our consciousness enjoins it to be authentic, that is of having to be for others, an obligation shown and inscribed in our duty. “I am conscious” means that I am present, a presence which is no coincidence and sends us back via Being to our responsibility for human beings. To the god of philosophers, the one that gives Being, responds a consciousness whose efficiency is not from divine essence but strictly from human one. This consciousness refers to a common aim regarding the relation between patient and medical doctor, that of not making it a relation of objects, and which answers the existential interrogation of human finitude: why is there some Being

Au moins un cancer sur six dans le monde est causé par des agents infectieux, parmi lesquels les papillomavirus humains (HPV) qui sont responsables d'environ 600000 cas de cancer chaque année. Les HPV sont reconnus comme la cause nécessaire des cancers du col utérin, et la cause d'une fraction des cancers de l'anus, de la vulve, du vagin, du pénis, mais aussi de l'oropharynx et de la cavité buccale. Les données épidémiologiques récentes montrent une augmentation préoccupante de l'incidence des cancers HPV-induits de l'oropharynx dans certains pays développés, notamment en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Dans le cancer du col de l'utérus, la connaissance approfondie de l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées a permis la mise en place du dépistage par frottis cervico-utérin, qui a donné lieu à une diminution considérable de l'incidence des cancers du col utérin. En revanche dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) induits par l'HPV, très peu de données sur l'histoire naturelle de la maladie sont disponibles. Au- jourd'hui, le mode de transmission de l'infection à HPV et les étapes de la cancérisation des tissus des VADS restent toujours très mal compris. Si la vaccination contre l'HPV devrait avoir un impact sur l'incidence des cancers HPV-induits autres que ceux du col utérin, la couverture vaccinale reste insuffisante dans de nombreux pays pour générer une immunité de groupe, et à ce jour, aucune autre méthode de prévention des cancers des VADS HPV- induits n'est disponible. Les objectifs principaux de ce travail sont : (i) mieux définir le potentiel cancérogène des dif- férents HPV [Articles I, II et III] ; (ii) améliorer les connaissances du rôle de l'HPV dans les cancers des VADS [Articles IV et V] ; et (iii) comprendre l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées dans l'oropharynx [Projets I et II] / At least one out of six cancers worldwide is caused by infectious agents, of which human papillomaviruses (HPV) are responsible for around 600 000 cancer cases each year. HPV are recognized as a necessary cause of cervical cancer, and the cause of a fraction of cancers of the anus, vulva, vagina, penis, but also the oropharynx. Recent epidemiological data report an alarming increase in the incidence of HPV-induced oropharyngeal cancers in some devel- oped countries, as in North America and North Europe. In cervical cancer, extended knowledge of the natural history of HPV infection and associat- ed lesions has led to the implementation of cervical pap smear screening resulting in a sub- stantial decrease in cervical cancer incidence. Conversely, in HPV-induced head and neck cancers, very few data on the natural history of the disease are available. Today, the mode of transmission of HPV infection and the steps in cancerisation of head and neck tissues are still poorly understood. Although vaccination against HPV should impact the incidence of HPV- induced cancers other than in the cervix, vaccine coverage is insufficient in many countries to generate herd immunity, and to date no other method for prevention of HPV-induced head and neck cancers is available. The main objectives of this work are: (i) to better define the oncogenic potential of the differ- ent HPV types [Articles I, II and III]; (ii) to improve the knowledge of the role of HPV in can- cers of the head and neck [Articles IV and V]; and (iii) to understand the natural history of HPV infection and associated lesions in the oropharynx [Projects I and II]

L'échinococcose alvéolaire (EA) humaine est une maladie parasitaire, rare et grave, due à un cestode parasite, Echinococcus multilocularis, dont le cycle sauvage, en France, passe généralement par le renard (hôte définitif) et le campagnol (hôte intermédiaire). La moitié des cas européens recensés sont regroupés en France, et se concentrent surtout dans les zones rurales de Franche-Comté et Lorraine. Malgré de nombreuses études, la répartition des malades et les facteurs de susceptibilité ou de protection de certaines personnes face à la maladie sont encore mal connus.Depuis 1997, il existe un réseau de surveillance épidémiologique de l’échinococcose alvéolaire humaine, qui a constitué un registre des cas français d’EA, collectant des données sur la pathologie mais aussi sur les lieux et habitudes de vie des patients. L’objectif de ce travail était :- d’étudier les facteurs de risque de l’EA humaine en France, en particulier les facteurs comportementaux impliqués,- d’étudier l’impact du climat et de l’environnement sur l’incidence de la maladie- de déterminer les principaux facteurs utiles pour la prévention de l'infection, ainsi que les populations-cibles pour d'éventuelles campagnes de prévention. / Human alveolar echinococcois (AE), a rare and serious parasitic disease, is caused by a cestode, Echinococcus multilocularis. In France, foxes and water voles are the main hosts (respectively definitive and intermediate). Half of the European human cases are French, mainly living in rural areas in Franche-Comté and Lorraine. Despite numerous studies, human distribution and factors affecting human vulnerability remain poorly understood.Created in 1997, the French epidemiological surveillance network for human AE collects data on the disease characteristics and also on lifelong locations and behaviors of the patients.The objectives of this study were:- to determine individual risk factors for human AE in France, and especially at-risk behaviors,- to study the role of the environment on human AE incidence,- to identify key messages and target populations for potential prevention campaigns.

Les cellules endothéliales (CE), monocouche de cellules hexagonales jointives situées à la face interne de la cornée, assurent la transparence de ce tissu essentiel à la vision. Peu avant la naissance, ces CE perdent leur capacité proliférative en restant bloquées en phase G1du cycle cellulaire. Le non remplacement des cellules mortes est responsable de certaines pathologies cécitantes dont la cornea gutatta et les dystrophies bulleuses du pseudophaque sont les prototypes et comptent parmi les premières indications de greffe de cornée. Les mécanismes moléculaires impliqués dans l’arrêt de la prolifération de ces CE restent très partiellement expliqués. La première partie de cette thèse a pour objectif d’identifier si des changements d’expression transcriptionnelle des gènes régulateurs du cycle cellulaire interviennent au cours de l’organoculture (OC) et de la culture in vitro, afin de définir au mieux les cibles potentielles à inhiber ou celles à surexprimer pour re-déclencher une prolifération cellulaire contrôlée. Pour la première fois, nous avons mis en évidence des profils transcriptionnels variables en fonction de l’environnement des CE, avec une activation globale de l’expression des gènes en OC de routine et en culture primaire et l’expression accrue de gènes impliqués dans l’arrêt du cycle cellulaire en différents points comme DIRAS3, GADD45A, p15 p16, p18 et p19 ou impliqués dans la régulation du cycle des CE comme le complexe ubiquitine/protéasome (culines, APC...), laissant supposer que les freins antiprolifératifs sont encore plus complexes. Dans la seconde partie, nous avons développé une méthode d’analyse de la viabilité de l’endothélium pan-cornéenne afin d’évaluer au mieux la viabilité des cellules endothéliales sur les greffons. Nous avons développé un outil innovant de mesure combinant un triple marquage Hoechst/Ethidium/Calcéine AM à l’analyse pan-endothéliale permettant d’évaluer de définir la notion originale de densité en cellules viables d’une cornée. Cette technique peut être appliquée à l’analyse de n’importe quel procédé chirurgical ou non, susceptible d’altérer directement ou indirectement l’endothélium cornéen / Corneal endothelial cells (EC) form a monolayer of hexagonal contiguous cells located at the inner surface of the corne and are responsible for maintenance of its transparency, and therefore essential for vision. Just before birth, they lose the proliferative capacity and remain blocked in the G1 phase of the cell cycle. The absence of cell replacement by mitosis induces is responsible for certain blinding diseases such as cornea gutatta and pseudophakic bullous keratopathy, two prototype endothelial diseases that are among the first indications of corneal graft. The molecular mechanisms involved is the non-proliferation of EC remain only partially explained. The first part of this thesis aimed to identify whether changes in transcriptional expression of cell cycle regulators genes occurred during organ culture (OC) and during in vitro culture, in order to better define the potential targets to inhibit or to overexpress necessary to trigger a controlled cell proliferation. Forthe first time we have highlighted variable transcriptional profiles depending on endothelial environment, with a glolal activation of gene expression in routine OC and in primary cultures, especially with an increased expression of gene involved in cell cycle arrest at different points like DIRAS3, GADD45, p15 p16, p18 and p19 or involved in cycle regulation as the ubiquitin/proteasome complex (Culines, APC ...), suggesting that the antiproliferative brakes are even more complex than previously reported. In a second part we developed an original method of pan-corneal endothelial viability assessment. This innovative measurement tool combines a triple Hoechst/Ethidium/Calcein-AM labeling with a part endothelial image analysis allowing to define the new concept of viable endothelial cell density, that represent the reaviable cell pool of a cornea. This technique can be applied to the analysis of any procedure (surgical or not), likely to directly or indirectly alter the corneal endothelium

Attirer les investissements directs étrangers (IDE) est l'une des préoccupations majeures des pouvoirs publics compte tenu des effets bénéfiques engendrés par leur présence dans un territoire donné. Afin d'inciter aux investissements ces pays ont adopté plusieurs mesures telles que l'investissement en capital humain. Cette thèse examiner l'importance du capital humain en tant que déterminant des investissements directs étrangers. Les données issues d'une enquête menée auprès d'un échantillon de 52 entreprises à participation étrangères implantées en Tunisie nous permettent, à l'aide d'un modèle économétrique de type logit, d'estimer la probabilité de réaliser un investissement étranger sous forme de création d'une nouvelle filiale afin d'identifier les facteurs d'attractivité ayant une dimension qualitative. Les résultats montrent qu'en dehors de la proximité géographique des pays de l'union européenne, d'un bon marché et de la présence d'un tissu local aussi bien d'entreprises du même secteur que d'autres secteurs, la décision d'installer une nouvelle filiale est liée positivement et significativement à la disponibilité d'une main-d'œuvre qualifiée. / Attracting Foreign Direct Investrnents (FDI) is one of the primary concerns of the public authorities on account of their positive effects on a given territory. In order to activate investments, those countries have adopted several measures such as investment in human capital. This doctoral thesis analyses the importance of the human capital as a determinant of the Foreign Direct Investments. A survey was led with a sample of 52 companies with foreign participation implanted in Tunisia. By means of an economic model of type logit, the data that have arisen from that survey allow us to estimate the probability of the realization of a foreign investment in the form of creation of a new subsidiary in order to identify the factors of attractiveness that have a qualitative dimension. The results show that - except the geographical nearness of the countries of the European Union, a good market and the presence of a local network, the decision to establish a new subsidiary is connected positively and significantly to the availability of a qualified workforce.

La compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives ou développementales ainsi que la mise en place de nouvelles approches thérapeutiques reposent sur l’utilisation de modèles expérimentaux pertinents et de techniques d’imagerie adaptées. Dans ce contexte, l’IRM est un outil de choix pour l’exploration anatomique in vivo dans la mesure où elle permet d’effectuer un suivi longitudinal. Le succès translationnel des thérapies du laboratoire au patient repose sur une bonne caractérisation des modèles et une continuité des biomarqueurs utilisés. Or, si l'IRM est disponible en préclinique et en clinique, les outils d'analyse sont peu « génériques ». Au cours de cette thèse, en s'inspirant des travaux menés chez l'Homme, nous avons développé et validé des outils automatiques de segmentation des structures neuroanatomiques chez le Macaque. La méthode proposée repose sur la mise en registre avec l'IRM du sujet d'un atlas digital probabiliste suivi de l'optimisation d'un modèle statistique par mélanges de gaussiennes et champs aléatoires de Markov. Elle a été validée chez un ensemble de sujets sains adultes puis mise en application dans le contexte du développement néonatal normal du cerveau. Afin de poser les bases d'une évaluation permettant une comparaison des biomarqueurs IRM avec les biomarqueurs post mortem de référence, nous avons également mis au point une chaîne de traitement permettant la reconstruction 3D de volumes histologiques du cerveau de Macaque et l'avons appliqué à la caractérisation du contraste IRM au cours d'une greffe de cellules souches après lésion excitotoxique. / Understanding the mechanisms involved in neurodegenerative or developmental diseases and designing new therapeutic approaches are based on the use of relevant experimental models as well as appropriate imaging techniques. In this context, MRI is a prominent tool for in vivo investigation as it allows for longitudinal follow-up. Successful translation from bench to bedside calls for well-characterized models as well as transferable biomarkers. Yet, despite the existence of both clinical and preclinical scanners, analysis tools are hardly translational. In this work, inspired by standards developed in Humans, we've built and validated tools for the automated segmentation of neuroanatomical structures in the Macaque. This method is based on the registration of a digital probabilistic atlas followed by the fitting of a statistical model consisting of a gaussian mixture and Markov random fields. It was first validated in healthy adults and then applied to the study of neonatal brain development. Furthermore, to pave the way for comparisons with gold standard post mortem biomarkers, we developed a pipeline for the automated 3D reconstruction of histological volumes that we applied to the characterization of MRI contrast in a stem-cell graft following an excitotoxic lesion.

Les outils de design graphique traditionnels n’ont que peu évolué depuis leur création, il y a plus de 25 ans. Dans cette thèse, je m’intéresse à deux questions principales: Comment les designers travaillent-ils avec leurs outils de design numériques? Comment peut-on créer de nouveaux outils numériques pour le design qui supportent les pratiques existantes? J’étudie en premier lieu quatre pratiques de design. Celles-ci s'échelonnent depuis des opérations spécifiques telles que la sélection de couleurs, l’alignement et la distribution d’objets graphiques vers des pratiques plus complexes telles que la structuration de la mise en page et la collaboration avec des développeurs pour créer de nouvelles interactions. Dans ces quatre études empiriques, je caractérise le décalage existant entre les outils numériques actuels et les pratiques des designers. Je montre comment les outils du design numérique actuels détachent la créativité de l’utilisation des outils en donnant la priorité à des valeurs telles que l’efficacité et la facilité d’utilisation. Je propose un nouveau type d’outil de design nommé “Substrats Graphiques”, fondé sur les résultats empiriques de mes quatre études et qui combine la souplesse et l'expressivité de la programmation avec la manipulation directe permise par les interfaces graphiques traditionnelles. Je conçois neuf outils différents qui répondent aux attentes identifiées dans mes études empiriques en réifiant (transformant en objets concrets) les processus spécifiques des designers en tant que Substrats Graphiques. À travers quatre observations structurées, je montre comment les designers s’approprient ces substrats dans leurs propres termes. Dans cette thèse, je soutiens que les Substrats Graphiques ouvrent l’espace des possibles des outils pour les designers en permettant de combler l’écart entre la programmation et les interfaces graphiques. / Mainstream digital graphic design tools seldom evolved since their creation, more than 25 years ago. In this dissertation, I address the following questions: How do designers work with design software? And how can we design novel design tools that better support designer practices? Using StoryPortraits, a method designed to capture rich qualitative insight, I first study four designer practices, ranging from specific design operations such as color selection, alignment and distribution, to more complex endeavors such as layout structuring and collaboration with developers. In these empirical studies, I characterize the existing mismatch between current digital design tools and designers practices. I show how design tools, because they decouple creativity from tool use, prioritize values such as efficiency and user-friendliness. Based on my empirical findings, I propose a new type of design tools, Graphical Substrates that combine the strengths of both programming and traditional Graphical User Interfaces. I design nine different tools that address the needs identified in the four empirical studies by reifying specific user process into Graphical Substrates probes. In four structured observation studies, I show how designers can appropriate these probes in their own terms. In this thesis, I argue that Graphical Substrates open the design space of designers' tools by bridging the gap between programming and graphical user interface to better support the wealth of designers' practices.