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Cette thèse traite quelques aspects fonctionnels et non fonctionnels des grandes déviations et des déviations modérées en estimation fonctionnelle. Nous avons introduit dans la première partie un processus qui nous a permis de traiter de façon unifiée l'estimation de la fonction de densité et de la fonction de régression en utilisant plusieurs méthodes d'estimation. Plus explicitement, des principes de grandes déviations fonctionnels et non fonctionnels et des résultats de type Chernoff ponctuels et uniformes ont été obtenus. Dans un premier lieu nous avons établi un principe fonctionnel de grandes déviations pour l'estimateur par la méthode du noyau de la fonction de régression indexé par une famille de fonction vérifiant les conditions du théorème d'Arzèla-Ascoli. Ces résultats ont été utilisés pour définir un critère de sélection de modèles. Par la suite, dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressé à 'estimation de la fonction de densité et de la fonction de régression par la méthode des histogrammes et nous avons obtenu des principes de grandes déviations ponctuels, des résultats de type Chernoff ponctuels et uniformes pour ces estimateur ainsi que des résultats de type minimax. Enfin dans les deux dernières parties, nous avons établi des principes fonctionnels de grandes déviations dans l'espace $L^1$ pour les estimateurs par la méthode des delta-suites des fonctions de densité et de régression ainsi qu'un principe de déviations modérées dans $L^1$ pour l'estimateur de la fonction de densité par la méthode des histogrammes.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’état fébrile et le vieillissement normal sont deux processus physiologiques conduisant à un déséquilibre hydrominéral de l'organisme. Ce déséquilibre se traduit par une déshydratation sévère qui peut être aggravée par des conditions climatiques comme nous l'avons vu durant l'été 2003. Dans les deux cas, fièvre et vieillissement, l'organisme répond par une stimulation du système hypothalamo-neurohypophysaire conduisant à l’augmentation de la libération de vasopressine ou hormone antidiurétique, qui pourrait prévenir une déshydratation possiblement critique. Cependant, les modalités d’activation des neurones vasopressinergiques (AVP) dans ces conditions restent inconnues.Le but des recherches réalisées dans cette thèse, a été de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’activation des neurones vasopressinergiques (AVP) lors d’une réponse inflammatoire et au cours du vieillissement.Nous avons pu démontrer dans la première partie de ce travail que lors d’un épisode inflammatoire (mimé par une injection de lypopolysaccharide LPS) l’activité des neurones AVP est rapidement augmentée et cette activation est soutenue pendant plus de six heures. De plus, cette activation n’est pas due à un effet potentiel secondaire du LPS sur l'osmolarité plasmatique ou la pression artérielle. L’activation précoce des neurones AVP par le LPS semble être soutenue par l’IL-6 (qui mime les effets du LPS), puisque l’activation par le LPS est bloquée par une injection préalable d’anticorps anti-IL-6.Dans la seconde partie de ce travail, nous avons pu montrer le traitement chronique d’IGF-I chez le rat âgé permet de restaurer une fonction urinaire comparable à celle observée chez l’adulte, en agissant vraisemblablement directement sur les neurones AVP puisque le taux plasmatique d’AVP chez les rats âgés traités par l’IGF-I revient à des valeurs normales, i.e., équivalente à celle de rats adultes. Cette hypothèse est confortée par le fait que (i) les neurones AVP expriment le récepteur de l’IGF-I et qu’il n’y a pas de différence dans l’expression de ces récepteurs entre rats âgés et adultes, et (ii) les neurones AVP sont inhibés par l’IGF-I.Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons pu montrer que lors du vieillissement, les neurones AVP sont activés, ce qui se traduit par un taux plasmatique d’AVP élevé et un taux d’apeline très faible. De même, les astrocytes sont activés et ne présentent plus de plasticité morphofonctionelle. La microglie, en état d’alerte, ne semble pas jouer un rôle prépondérant dans cette suractivation neuronale et astrocytaire. De plus, cette suractivation neuronale est palliée par un traitement central par un anticorps anti-IL-6 ou un inhibiteur non sélectif des canaux TRPV. Cependant, un traitement central par un anticorps anti-IL-6 n’affecte pas l’expression des TRPV2 dans le noyau supra-optique (NSO). En conclusion générale, il apparait que :1/ L’IL-1 n’est pas le chef d’orchestre de tous les processus inflammatoires. En effet, dans le NSO, l’activation des neurones AVP est soutenue par l’IL-62/ La balance pro- / anti-inflammatoire est un élément importante du dysfonctionnement neuronal. Cependant, le facteur critique du dysfonctionnement des neurones AVP n’est pas la production excessive de facteurs inflammatoires mais l’insuffisante production compensatoire de facteurs anti-inflammatoires.3/ lors du vieillissement, la neuroinflammation responsable du dysfonctionnement des neurones AVP peut être qualifiée de type « chronique à bas bruit », processus dans lequel (i) la microglie, en alerte, voit sa réactivité décuplée lors d'une sollicitation inflammatoire supplémentaire; (ii) le cross-talk astrocytes-neurones est figé dans une configuration d'hyperactivité, semblable à celle observée à l'âge adulte en condition de stimulation physiologique soutenue (comme lors d'une déshydratation), mais qui empêche toute réponse appropriée du réseau à toute demande physiologique supplémentaire, quelle soit transitoire (comme la réponse à une injection aigüe de LPS ou de NaCl 9%) ou soutenue (déshydratation de 48h).Cependant, les données de la littérature montrent le rôle majeur de la microglie dans d'autres types de neuroinflammation dites à « haut bruit », et dont les effets délétères - qui vont du dysfonctionnement neuronal à la neuro-dégénérescence – trouvent leur origine dans la surexpression de molécules microgliales telles l'IL-1 ou le TNF. Pour tenter de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans un tel dysfonctionnement et pour caractériser la nature du dysfonctionnement neuronal, nous avons mis au point un modèle pharmacologique de neuroinflammation à haut bruit, en injectant directement dans les NSO de l'IL-1. Nos données préliminaires montrent que le dysfonctionnement neuronal ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de ce dysfonctionnement diffèrent de ceux observés lors du vieillissement : la microglie est activée et surexprime de nombreuses molécules inflammatoires, probablement à l’origine du dysfonctionnement neuronal (absence de pattern phasique, même lors d’une stimulation osmotique), puisque les astrocytes ne semblent pas être affectés. L’absence de pattern phasique à l’origine du faible taux d’AVP plasmatique traduit une perturbation des propriétés électrophysiologiques intrinsèques sous-tendant ce pattern phasique (récepteurs ; canaux ioniques) et/ou des afférences excitatrices (Glu ; ACh ; Na) ou inhibitrices (GABA) modulant cette activité phasique. / The fever and normal aging are two physiological processes leading to water and mineral imbalance in the body. This imbalance results in severe dehydration which can be aggravated by climatic conditions as we saw during the summer of 2003. In both cases, fever and age, the body responds by stimulating the hypothalamic-neurohypophysial system leading to increased release of vasopressin or antidiuretic hormone, which could possibly prevent dehydration criticism. However, the modalities of activation of vasopressinergic neurons (AVP) in these conditions remain unknown. The aim of the research done in this thesis was to determine the cellular and molecular mechanisms responsible for the activation of vasopressinergic neurons (AVP) during an inflammatory response and during aging. We showed ,in the first part of this work, that during an inflammatory episode (mimicked by an injection of lypopolysaccharide LPS) the activity of AVP neurons is rapidly increased and this activation is sustained for more than six hours. Moreover, this activation is not due to a potential secondary effect of LPS on plasma osmolarity and blood pressure. The early activation of AVP neurons by LPS seems to be supported by IL-6 (which mimics the effects of LPS), since activation by LPS is blocked by prior injection of anti-IL-6. In the second part of this work, we showed chronic treatment of IGF-I in old rats can restore bladder function similar to that observed in adults, presumably by acting directly on neurons AVP as the rate plasma AVP in aged rats treated with IGF-I returned to normal values, ie, equivalent to that of adult rats. This hypothesis is supported by the fact that (i) AVP neurons express the receptor for IGF-I and there is no difference in the expression of these receptors between adult and aged rats, and (ii) AVP neurons are inhibited by IGF-I. Finally, in the latter part of this work, we showed that during aging, the AVP neurons are activated, which results in increased serum AVP level and a very low rate of apelin. Similarly, astrocytes are activated and show more morphofunctional plasticity. Microglia does not seem to play a role in neuronal and astrocytic overactivation. Moreover, this neuronal overactivation is overcome by a central processing by an anti-IL-6 or a nonselective TRPV channels. However, an icv treatment by an anti-IL-6 does not affect the expression of TRPV2 in the supraoptic nucleus (SON). In general conclusion, it appears that: 1 / IL-1  is not the conductor of all inflammatory processes. Indeed, in the NSO, the activation of AVP neurons is sustained by IL-6 2 / the balance of pro-/ anti-inflammatory is significant in neuronal dysfunction. However, the critical factor in the dysfunction of AVP neurons is not the excessive production of inflammatory factors, but the insufficient production of compensatory anti-inflammatory factors. 3 / during aging, neuroinflammation responsible for the dysfunction of AVP neurons can be classified as type "chronic and low-grade" process in which (i) microglia, in alert, saw its reactivity increased tenfold during inflammatory additional solicitation; (ii) cross-talk astrocyte-neuron is stuck in a pattern of hyperactivity, similar to that observed in adulthood under conditions of sustained physiological arousal (such as in dehydration), but that would prevent the proper response network to any additional physiological demand, which is transient (as the response to acute injection of LPS or NaCl 9%) or sustained (48 h dehydration). However, literature data show the important role of microglia in other types of neuroinflammation called "high grade", and whose deleterious effects - ranging from neuronal dysfunction to neurodegeneration - are rooted in Microglial overexpression of molecules such as IL-1 or TNF  . In an attempt to understand the cellular and molecular mechanisms involved in such dysfunction and to characterize the nature of neuronal dysfunction, we have developed a pharmacological model of neuroinflammation high grade by injecting IL-1  directly into the SON. Our preliminary data show that neuronal dysfunction and the cellular and molecular mechanisms behind this dysfunction differ from those observed during aging: activated microglia overexpressing many inflammatory molecules, probably at the origin of neuronal dysfunction ( absence of phasic pattern, even during osmotic stimulation), since astrocytes do not appear to be affected. The absence of phasic pattern causing the low plasma AVP reflects a disturbance of intrinsic electrophysiological properties underlying the phasic pattern (receptors, ion channels) and / or afferent excitatory (Glu, ACh, Na) or inhibitory (GABA) modulating the phasic activity.

Bâti sur des données ayant identifié le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus (NSC), composante centrale de l'horloge circadienne des mammifères, comme une structure à fortes potentialités de plasticité structurale, ce travail de thèse a visé à déterminer si la synchronisation photique de l’horloge pouvait mettre en jeu une telle plasticité. Par une analyse ultrastructurale, nous démontrons que le cycle jour/nuit s’accompagne de remaniements neurono-gliaux du NSC affectant différentiellement les neurones à VIP, principales cibles d'intégration des messages rétiniens, et les neurones à vasopressine. Ces remaniements seraient bien liés à la synchronisation photique de l’horloge dans la mesure où, dans le NSC, l’expression rythmique de la GFAP, une protéine du cytosquelette des astrocytes, est abolie sous obscurité constante, tandis que les fluctuations journalières des glucocorticoïdes circulants, connues pour moduler la synchronisation photique, sont apparues être impliquées dans la régulation rythmique de cette plasticité. Grâce au développement d’une méthode d’analyse quantitative en imagerie confocale, nous montrons une augmentation diurne de la densité d’innervation synaptique, glutamatergique et non glutamatergique, sélective des neurones à VIP. Des données en microscopie électronique indiquent que ce remodelage synaptique n’implique pas les synapses GABAergiques, au moins au niveau dendritique des neurones à VIP. Ce travail a permis d’identifier formellement la composante centrale de l’horloge circadienne, le NSC, comme une structure capable d’adapter, de manière rapide et réversible, son architecture gliale et synaptique aux exigences fonctionnelles. / This thesis work was based on data identifying the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus (SCN), the central component of the mammalian circadian clock, as a structure with a high potential for structural plasticity. It was aimed at determining whether the photic synchronization of the clock may involve such a plasticity.Using an exhaustive ultrastructural analysis, we showed that the SCN underwent day/night rearrangements of its neuronal-glial network, which affected differentially the VIP (vasoactive intestinal peptide)-synthesizing neurons, the main targets for retinal signals, and the vasopressin-synthesizing neurons. The rearrangements appeared to be linked with photic synchronization as the rhythmic expression of GFAP, an astrocytic cytosqueletal protein, was abolished in SCN under constant darkness. Moreover we found the daily fluctuations of circulating glucocorticoids, known as modulators of photic synchronization of the clock, to be involved in the rhythmic regulation of SCN structural plasticity.Thanks to the development of a quantitative analysis method in confocal imaging, we showed a selective increase at daytime in the glutamatergic and non-glutamatergic synapses made on the VIP neurons. Complementary electron-microscopic data indicated that the synaptic remodeling did not involve GABAergic synapses, at least at the dendritic level of VIP neurons.This work permitted to formally identify the central component of the circadian clock, the SCN, as a structure able to adapt, rapidly and reversibly, its glial and synaptic architecture to functional needs.

L’obésité provient d’un déséquilibre de l’homéostasie énergétique, c’est-à-dire une augmentation des apports caloriques et/ou une diminution des dépenses énergétiques. Plusieurs données, autant anatomiques que physiologiques, démontrent que l’hypothalamus est un régulateur critique de l’appétit et des dépenses énergétiques. En particulier, le noyau paraventriculaire (noyau PV) de l’hypothalamus intègre plusieurs signaux provenant du système nerveux central (SNC) et/ou de la périphérie, afin de contrôler l’homéostasie énergétique via des projections axonales sur les neurones pré-ganglionnaires du système autonome situé dans le troc cérébral et la moelle épinière. Plusieurs facteurs de transcription, impliqués dans le développement du noyau PV, ont été identifiés. Le facteur de transcription SIM1, qui est produit par virtuellement tous les neurones du noyau PV, est requis pour le développement du noyau PV. En effet, lors d’une étude antérieure, nous avons montré que le noyau PV ne se développe pas chez les souris homozygotes pour un allèle nul de Sim1. Ces souris meurent à la naissance, probablement à cause des anomalies du noyau PV. Par contre, les souris hétérozygotes survivent, mais développent une obésité précoce. De façon intéressante, le noyau PV des souris Sim1+/- est hypodéveloppé, contenant 24% moins de cellules. Ces données suggèrent fortement que ces anomalies du développement pourraient perturber le fonctionnement du noyau PV et contribuer au développement du phénotype d’obésité. Dans ce contexte, nous avons entrepris des travaux expérimentaux ayant pour but d’étudier l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur : 1) le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) l’homéostasie énergétique; et 3) les voies neuronales physiologiques contrôlant l’homéostasie énergétique chez les souris Sim1+/-. A cette fin, nous avons utilisé : 1) des injections stéréotaxiques combinées à des techniques d’immunohistochimie afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) le paradigme des apports caloriques pairés, afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur l’homéostasie énergétique; et 3) une approche pharmacologique, c’est-à-dire l’administration intra- cérébroventriculaire (i.c.v.) et/ou intra-péritonéale (i.p.) de peptides anorexigènes, la mélanotane II (MTII), la leptine et la cholécystokinine (CCK), afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur les voies neuronales contrôlant l’homéostasie énergétique. Dans un premier temps, nous avons constaté une diminution de 61% et de 65% de l’expression de l’ARN messager (ARNm) de l’ocytocine (Ot) et de l’arginine-vasopressine (Vp), respectivement, chez les embryons Sim1+/- de 18.5 jours (E18.5). De plus, le nombre de cellules produisant l’OT et la VP est apparu diminué de 84% et 41%, respectivement, chez les souris Sim1+/- adultes. L’analyse du marquage axonal rétrograde des efférences du noyau PV vers le tronc cérébral, en particulier ses projections sur le noyau tractus solitaire (NTS) aussi que le noyau dorsal moteur du nerf vague (X) (DMV), a permis de démontrer une diminution de 74% de ces efférences. Cependant, la composition moléculaire de ces projections neuronales reste inconnue. Nos résultats indiquent que l’haploinsuffisance de Sim1 : i) perturbe spécifiquement le développement des cellules produisant l’OT et la VP; et ii) abolit le développement d’une portion importante des projections du noyau PV sur le tronc cérébral, et notamment ses projections sur le NTS et le DMV. Ces observations soulèvent donc la possibilité que ces anomalies du développement du noyau PV contribuent au phénotype d’hyperphagie des souris Sim1+/-. En second lieu, nous avons observé que la croissance pondérale des souris Sim1+/- et des souris Sim1+/+ n’était pas significativement différente lorsque la quantité de calories présentée aux souris Sim1+/- était la même que celle consommée par les souris Sim1+/+. De plus, l’analyse qualitative et quantitative des tissus adipeux blancs et des tissus adipeux bruns n’a démontré aucune différence significative en ce qui a trait à la taille et à la masse de ces tissus chez les deux groupes. Finalement, au terme de ces expériences, les souris Sim1+/--pairées n’étaient pas différentes des souris Sim1+/+ en ce qui a trait à leur insulinémie et leur contenu en triglycérides du foie et des masses adipeuses, alors que tous ces paramètres étaient augmentés chez les souris Sim1+/- nourries ad libitum. Ces résultats laissent croire que l’hyperphagie, et non une diminution des dépenses énergétiques, est la cause principale de l’obésité des souris Sim1+/-. Par conséquent, ces résultats suggèrent que : i) l’haploinsuffisance de Sim1 est associée à une augmentation de l’apport calorique sans toutefois moduler les dépenses énergétiques; ii) l’existence d’au moins deux voies neuronales issues du noyau PV : l’une qui régule la prise alimentaire et l’autre la thermogénèse; et iii) l’haploinsuffisance de Sim1 affecte spécifiquement la voie neuronale qui régule la prise alimentaire. En dernier lieu, nous avons montré que l’injection de MTII, de leptine ainsi que de CCK induit une diminution significative de la consommation calorique des souris des deux génotypes, Sim1+/+ et Sim1+/-. De fait, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 37% et de 51%, respectivement, durant les 4 heures suivant l’administration i.p. de MTII comparativement à l’administration d’une solution saline. Lors de l’administration i.c.v. de la leptine, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 47% et de 32%, respectivement. Finalement, l’injection i.p. de CCK diminue la consommation calorique des souris Sim1+/- et Sim1+/+ de 52% et de 36%, respectivement. L’ensemble des résultats suggère ici que l’haploinsuffisance de Sim1 diminue l’activité de certaines voies neuronales régulant l’homéostasie énergétique, et particulièrement de celles qui contrôlent la prise alimentaire. En résumé, ces travaux ont montré que l’haploinsuffisance de Sim1 affecte plusieurs processus du développement au sein du noyau PV. Ces anomalies du développement peuvent conduire à des dysfonctions de certains processus physiologiques distincts régulés par le noyau PV, et notamment de la prise alimentaire, et contribuer ainsi au phénotype d’obésité. Les souris hétérozygotes pour le gène Sim1 représentent donc un modèle animal unique, où l’hyperphagie, et non les dépenses énergétiques, est la principale cause de l’obésité. En conséquence, ces souris pourraient représenter un modèle expérimental intéressant pour l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires en contrôle de la prise alimentaire. / Obesity arises from imbalance of the energy homeostasis processes. Multiple anatomical and physiological evidence demonstrate the involvement of the hypothalamus in the regulation of energy homeostasis, i.e. appetite and energy expenditure. In particular, the paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus plays a critical role in these important homeostatic processes. The PVN integrates multiple signals that come from the central nervous system and/or the periphery to control energy homeostasis. It regulates these processes through projections to the dorsal vagal complex (DVC), which includes the dorsal motor nucleus of the vagus (X) (DMV) and the adjacent nucleus of the solitary tract (NST), located in the brainstem. A cascade of transcription factors involved in the specification of the PVN neurons has been described. One component of this cascade, the bHLH-PAS transcription factor SIM1, is required for the development of all neurons of the PVN. Mice homozygous for null alleles of Sim1 die shortly after birth, presumably because of the lack of PVN. In contrast, Sim1 heterozygous mice survive but show early-onset obesity. Interestingly, the number of PVN cells is reduced by 24% in Sim1+/- mice, suggesting that developmental defects may cause PVN dysfunction and, thus, contribute to the obesity phenotype. In order to explore this hypothesis, we studied the impact of Sim1 haploinsufficiency on: 1) the development of the PVN and it efferent axonal projections; 2) energy homeostasis; and 3) neuronal pathways regulating energy homeostasis. We used: 1) stereotaxic injections and immunological techniques to determine the impact of Sim1 haploinsufficiency on PVN, and it efferent axonal projections, development; 2) the pair-feeding paradigm to determine the impact of Sim1 haploinsufficiency on energy homeostasis; and 3) intracerebroventricular (i.c.v.) and intraperitoneal (i.p.) injections of pharmacological agents, melanotan II (MTII), leptin and cholecystokinin (CCK), to determine the impact of Sim1 haploinsufficiency on the neuronal pathways regulating energy homeostasis. First, we noted that the expression of oxytocin (Ot) and argenin-vasopressin (Vp) mRNA is reduced by 61% and 65%, respectively, in the PVN of Sim1+/- E18.5 embryos. Furthermore, the number of OT- and VP-producing cells was found to be decreased by 84% and 41%, respectively, in Sim1+/- adult mice. Analysis of the retrograde axonal labelling of PVN neurons after stereotaxic injection of latex beads into the DVC of Sim1+/+ and Sim1+/- mice, showed a 74% reduction of PVN neurons projecting to the DVC. However, the molecular composition of the cells affected by a decrease of Sim1 remains unknown. These results indicate that Sim1 haploinsufficiency: i) specifically interferes with the development of OT- and VP-producing cells; and ii) abolishes the development of a subset of parvocellular neurons that project to the DVC. These observations therefore raise the possibility that developmental defects contribute to the obesity phenotype of Sim1+/- mice. Second, we observed that pair-fed Sim1+/- mice do not gain more weight than littermate controls from 4 to 16 weeks of age. Moreover, qualitative and quantitative analyses showed significant increases of lean and fat mass, with hyperplasia of white adipose tissue and hypertrophy of brown adipose tissue, in Sim1+/- mice, but not in pair-fed animals. Additionally, at 16 weeks of age, insulin levels as well as liver and adipose tissue triglyceride content were not significantly different between Sim1+/+ and Sim1+/- pair-fed, but were significantly increased in Sim1+/- fed ad libitum. These results suggest that hyperphagia is the main if not the sole contributor to the obesity of Sim1+/- mice. They indicate that: i) Sim1 haploinsufficiency affects mainly food intake with no effect on energy expenditure; ii) food intake and energy expenditure are regulated by divergent pathways within the PVN; and iii) Sim1 haploinsufficiency specifically affects the feeding pathway without interfering with the thermogenesis pathway. Third, we found that, in both mice genotype, injection of MTII, leptin or CCK induces a significant decrease in cumulative food intake. In fact, MTII i.p. injection decreases cumulative food intake of Sim1+/- and Sim1+/+ mice by 37% and 51% respectively, when compared to saline injection. Leptin i.c.v. injection reduces cumulative food intake by 47% and 32% in Sim1+/- and Sim1+/+ mice, respectively. Finally, CCK i.p. injection decreases food intake of Sim1+/- and Sim1+/+ mice by 52% and 36%, respectively. All in all, the results of these latter studies suggest that Sim1 haploinsufficiency diminishes the activity of neuronal pathways regulating energy homeostasis, in particular of pathways controlling food intake. In conclusion, our work has shown that Sim1 haploinsufficiency affects several developmental processes of the PVN. These developmental defects may cause the dysfunction of physiological processes regulated by the PVN, including the control of food intake, and thus contribute to the hyperphagic obesity phenotype. Sim1 heterozygous mice represent an interesting animal model of obesity in which hyperphagia is the main, if not the sole mechanism of their obesity. These mice could therefore represent a unique opportunity to investigate cellular and molecular mechanisms in control of food intake.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.