O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. O metilfenidato (MFD) é o fármaco estimulante mais utilizado e o único disponível no Brasil para o tratamento do TDAH, possuindo grande efetividade no tratamento dos sintomas. Embora os efeitos adversos do metilfenidato não sejam graves, eles podem ter impacto em curto e em longo prazo nos domínios do funcionamento. O efeito adverso mais relatado durante o tratamento é a redução de apetite com perda de peso. O gene CES1 codifica a enzima responsável pela hidrólise do MFD ao metabólito inativo ácido ritalínico antes de entrar na corrente sanguínea. Apesar de vários estudos farmacogenéticos do TDAH já terem sido publicados, pouca atenção foi dedicada à variabilidade da farmacocinética do MFD. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo -75T>G (rs3815583) no gene CES1 e a redução de apetite em crianças com TDAH. Um total de 213 crianças com TDAH preencheram os critérios de inclusão para participar do estudo. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foram realizados através de três estágios, previamente descritos na literatura. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos efeitos adversos foi baseada na Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS) e aplicada por psiquiatras, sem o conhecimento prévio dos genótipos, antes do tratamento, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Uma piora significante nos escores redução do apetite desde o início até o primeiro e terceiro mês de tratamento [n = 205; F (2,270) = 82,07, p <0,001] foram observados. O alelo G foi significativamente associado com redução do apetite durante o tratamento [F (1,197) = 4,04, p = 0,046]. Uma interação significativa entre o alelo G e o tempo de tratamento também foi observada [F (2,265) = 3,71, p = 0,026]. Portadores do alelo G apresentavam 3,5 vezes o risco de maiores escores de redução do apetite comparados com indivíduos homozigotos para o alelo T (OR = 3,47, 95% (CI) = 1,38-8,77, p = 0,009). Os resultados sugerem uma influência do polimorfismo -75 T> G do gene CES1 na piora da redução de apetite durante o tratamento com MFD em crianças com TDAH. Este é o primeiro estudo farmacogenético de uma associação de efeitos adversos ao MFD com um gene envolvido na farmacocinética deste fármaco, portanto, a replicação é necessária. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatry disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. Methylphenidate (MPH) is the most widely and the only prescribed stimulant drug for ADHD treatment in Brazil, and it has great effectiveness on the treatment for ADHD symptoms. Although adverse effects of methylphenidate are mild, they can have an impact on the short and long term domains of functioning. The most frequently reported adverse effect during treatment is appetite reduction with weight loss. The CES1 gene encodes the enzyme responsible for hydrolysis of the inactive metabolite MPH to ritalin acid before entering the systemic circulation. Although several ADHD pharmacogenetic studies have been published, little attention has been paid to the genetic variability associated with MPH pharmacokinetics. The aim of the present study was to evaluate the association between the -75 T>G (rs3815583) polymorphism CES1 and appetite reduction in children with ADHD. A total of 213 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the study. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The primary outcome measured was the parent-rated Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS). The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and at 1 and 3 months of treatment. A significant worsening in appetite reduction scores from baseline to the first and three months of treatment [n = 205; F (2,270) = 82.07, p<.001] were observed. The G allele was significantly associated with appetite reduction scores during treatment [F (1,197) =4.04, p = .046]. A significant interaction between the G allele and treatment over time for appetite reduction scores was also observed [F (2,265) = 3.71, p = .026]. G allele carriers presented 3.5 times the risk to develop the highest scores of appetite reduction when compared with subjects homozygous for the T allele (OR=3.47, 95% (CI) = 1.38 - 8.77, p = .009). The present results suggest an influence of the CES1 –75 T>G on appetite reduction worsening of with MPH treatment in children with ADHD. This is the first pharmacogenetic report of an association of MPH side effects with a gene involved in the pharmacokinetics of this drug, therefore replication is warranted.

Resumo não disponível

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T12:31:55Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvestigacaoPolimorfimosGenes.PDF: 1141933 bytes, checksum: 471a75c00025493bea9afec0bcc8cf90 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T17:53:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvestigacaoPolimorfimosGenes.PDF: 1141933 bytes, checksum: 471a75c00025493bea9afec0bcc8cf90 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T17:53:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvestigacaoPolimorfimosGenes.PDF: 1141933 bytes, checksum: 471a75c00025493bea9afec0bcc8cf90 (MD5) Previous issue date: 2015-11-06 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Tuberculose pulmonar é uma doença infectocontagiosa de transmissão por via aérea, que segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), infecta cerca dois bilhões de pessoas ao redor do mundo. É a principal causa de morte por doença infecciosa em adultos nos países em desenvolvimento, representando um grave problema de saúde pública, devido principalmente, a não aderência ao tratamento, ao diagnóstico tardio e subdiagnóstico e ao não controle de contatos, o que faz com que a população continue susceptível à infecção. No presente estudo se objetivou investigar associações de três polimorfismos genéticos nos genes IFNɣ e INFGR1, responsáveis pela suscetibilidade à tuberculose em pacientes acometidos pela doença; avaliar se ocorrem diferenças nas frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos nos genes IFNɣ871A>T, INFGR1611(C>T) e INFGR1 -56(A>G) entre indivíduos com tuberculose e indivíduos sem tuberculose da população de Belém. O controle de efeito de subestruturação foi realizado pelo emprego de um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade Genética, tanto na amostra de pacientes como na amostra controle. Para realização deste estudo nos utilizamos amostras de sangue periférico de 148 pacientes diagnosticados com tuberculose,e 125 indivíduos sem tuberculose (controles) residentes no Estado do Pará, Brasil, atendidos no Hospital Universitário João de Barros Barreto (HUJBB) durante o período de 2006 a 2012.De cada indivíduo foram obtidos 5mL de sangue venoso colhido de veia periférica.A extração de DNA foi realizada segundo método descrito por Sambrook et al., (1989).A genotipagem dos polimorfismos para os genes IFNɣ(rs1130562) e INFGR1 (rs1327474, rs2234711) foi realizada por técnica de PCR em tempo real (Rtq-PCR) utilizando-se o sistema TaqMan.As análises estatísticas foram realizadas nos softwares SPSS 17.0, usando o teste de Mann-Whitney, considerando como significantes valores de p<0,05. Os resultados obtidos não demonstraram significância dos polimorfismos investigados em relação a suscetibilidade para tuberculose. / Pulmonary tuberculosis is an infectious disease transmission by air, which according to the World Health Organization (WHO), infects about two billion people around the world. It is the leading cause of death from infectious disease in adults in developing countries, representing a serious public health problem, mainly due to non-adherence to treatment, late diagnosis and underdiagnosis and no control contacts, which makes our population susceptible to infection. The present study aimed to investigate associations three genetic polymorphisms in IFNɣ and INFGR1 genes responsible for susceptibility to tuberculosis in patients affected by the disease; evaluate if there are differences in allelic and genotypic frequencies of polymorphisms in genes IFNɣ 871A> T, INFGR1 611 (C> T) and INFGR1 -56 (A> G) among individuals with TB and those without TB population of Bethlehem. The control substructures effect was carried out by the use ofa 48 markers Informational Genetic Ancestry panel in both patient sample and the control sample. For this study we used peripheral blood samples from 148 patients diagnosed with tuberculosis, and 125 individuals without tuberculosis (controls) resident in the State of Pará, Brazil, attended at University Hospital João de Barros Barreto (HUJBB) during the period from 2006 to 2012. each specimen was obtained 5 ml of venous blood collected from a peripheral vein. DNA extraction was performed according to the method described by Sambrook et al., (1989). Genotyping for polymorphisms IFNɣ gene (rs1130562) and INFGR1 (rs1327474, rs2234711) was performed by PCR in real time (RTQ-PCR) using the TaqMan system. Statistical analyzes were performed in SPSS 17.0 software, using the Mann- Whitney test, with significance set at p <0.05. The results did not show significance of the polymorphisms investigated in relation to susceptibility to tuberculosis.

El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad cuya prevalencia oscila entre el 1 y el 3 en la población adulta. Su incidencia anual es de 250 nuevos casos por millón de habitantes y año. Afecta sobre todo a adultos (el 85 % de los casos tienen más de 30 años), siendo mayor su frecuencia en la séptima década y en mujeres postmenopáusicas. Es dos veces más frecuente en las mujeres que en los varones. Es conocido que no tratar el hiperparatiroidismo primario puede provocar, con el tiempo, enfermedades como la osteopenia y osteoporosis, entre otras. Por ello, siempre que es factible y se cumplen una serie de requisitos, el tratamiento de elección para erradicar esta enfermedad es la paratiroidectomía. Para valorar la respuesta al tratamiento y la evolución de esta enfermedad, podría ser útil estudiar diversas magnitudes biológicas relacionadas con el hueso y la realización de densitometrías óseas, antes y después de la paratiroidectomía, así como llevar a cabo estudios de asociación de diversos polimorfismos genéticos relacionados con el hueso. Algunos de los polimorfismos genéticos comentados en la introducción han sido asociados con la pérdida de masa ósea, con diversas magnitudes biológicas relacionadas con el hueso (marcadores de formación, de resorción y de remodelado óseo) y por consiguiente con la osteopenia y la osteoporosis, pero sólo algunos de estos polimorfismos genéticos han sido relacionado directamente o indirectamente con el hiperparatiroidismo primario.

Bajo la hipótesis de que la pubertad es un carácter complejo influenciado por múltiples genes, además de factores ambientales, el objetivo de este trabajo fue identificar genes y/o marcadores genéticos asociados a la edad de inicio de la pubertad en bovinos machos de la raza Angus. El estudio se llevó a cabo mediante diferentes estrategias. La primera de ellas consistió en secuenciar dos genes (LHR y KISS1R) claramente involucrados en la regulación del desarrollo sexual, con el objetivo de detectar polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) potencialmente asociados a la edad de pubertad. Además, dado que la pubertad es un proceso biológico influenciado por diversos factores, se decidió seleccionar SNPs localizados en genes candidatos relacionados al metabolismo lipídico, al crecimiento corporal y a la regulación del desarrollo sexual, con el objetivo de analizar su posible asociación la edad de pubertad.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000411953-Texto+Completo-0.pdf: 824714 bytes, checksum: 21d2b6f6306634a68a2fd17bd7dbe9b5 (MD5) Previous issue date: 2009 / Rational: The inflammatory bowel disease (IBD) represented by ulcerative retocolitis and Crohn’s disease is characterized for being an immunological systemic illness that presents the main clinical manifestations in gastrointestinal tract. This multifatorial disease is influenced by genetic factors that may predispose the development of the different symptoms of IBD. Some genes related to immune system already had been indicated as potentials in the development of the IBD. The HLA-G molecule is the of them. Although to present specific tecidual distribution and limited polymorphism compared with classic molecules of HLA, it’s expression can distinguishing in the chronic inflammatory processes, come to favor to the Th2 type Objective: To analyze the polymorphism insertion/deletion of 14 bp in éxon 8 of the region 3' UTR of the gene of the HLA-G with the purpose to verify if exists association between the IBD variants. Material and methods: 96 carrying patients of the IBD clinic in HSL-PUCRS had been evaluated. DNA genomic of these individuals was extracted, analyzing itself it region 3' referring UTR to the polymorphism insertion/deletion of 14pb in éxon 8 of the HLA-G.Delineation: Transversal. Results: The 96 patients with IBD had been subdivided in two groups, those with DC (n= 56) and those with RCU (n=40). It was become fullfilled analysis of the genotypic frequency in three groups: the homozygous for deletion (- 14bp/- 14bp) called Hd, the homozygous for insertion (+ 14bp/+ 14bp) called Hi and the heterozygous (- 14bp/+ 14bp) called Ht. The standard distribution of the genotype of the three sub-groups (Hd, Ht, Hi) when compared between the patients with DC, with RCU and controls was different (p = 0,013). The frequency of Hi genotype, was significantly lesser in the patients with DC (1. 8%) when compared with the group of patients with RCU (20. 0%) and to the group it has controlled (15. 2%) (p = 0,014). In the isolated comparison of the groups for situation DC vs RCU, OR = 13,8 (IC95%: 1,6 the 306,6; P < 0,01) and in situation DC vs Control OR = 9,87 (IC95%: 1,44 the 195,11; P < 0,01). The Hd frequency, was bigger in the patients with DC (50. 0%) when compared with the group of patients with RCU (30. 0%) and to the group it has controlled (36. 0%) (p = 0,08). Conclusion: We can suggest that the occurrence of the genotype of the insertion (+14bp) of the HLA-G that directs the standard of immune response for a Th2 type is lesser in the patients with DC, that present a standard of immune response Th1 type. Therefore, the genotype +14pb/+14pb of HLA-G seems to be contributing in the process of inflammation IBD. However the increase of the patients number for confirmation of this finding is essential. / Justificativa: A doença inflamatória intestinal (DII) representada pela retocolite ulcerativa (RCU) e pela Doença de Crohn (DC) caracteriza-se por ser uma doença imunológica sistêmica que apresenta as principais manifestações ao nível do trato gastrointestinal. É uma doença multifatorial onde fatores genéticos interferem na predisposição ao desenvolvimento dos diferentes sintomas presentes nessas patologias. Alguns genes relacionados ao sistema imune já foram indicados como alvos potenciais no desenvolvimento da DII. A molécula de HLA-G é uma delas. Apesar de apresentar distribuição tecido específica e polimorfismo limitado comparado às moléculas de HLA clássicas, pode ser expressa diferencialmente nos processos inflamatórios crônicos, vindo a favorecer respostas do tipo Th2. Objetivo: Analisar o polimorfismo inserção/deleção de 14 bp no éxon 8 da região 3’UTR do gene do HLA-G com a finalidade de verificar se existe associação entre as variantes com a DII. Material e métodos: Foram avaliados 96 pacientes portadores de DII pertencentes ao ambulatório de DII do HSL-PUCRS. Foi extraído DNA genômico desses indivíduos, analisando-se a região 3’ UTR referente ao polimorfismo inserção/deleção de 14pb no éxon 8 do HLA-G.Delineamento: Estudo transversal. Resultados: Os 96 pacientes com DII foram subdivididos em dois grupos, aqueles com DC (n = 56) e aqueles com RCU (n = 40). Realizou-se a análise da freqüência genotípica em três grupos: os homozigotos para deleção (- 14bp/- 14bp) chamados Hd, os homozigotos para inserção (+ 14bp/+ 14bp) denominados Hi e os heterozigotos (- 14bp/+ 14bp) chamados Ht. O padrão de distribuição do genótipo dos três subgrupos (Hd, Ht, Hi) quando comparado entre os grupos de pacientes com DC, grupo de pacientes com RCU e grupo controle foi diferente (p = 0,013). A freqüência de Hi foi significativamente menor nos pacientes com DC (1,8%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (20,0%) e ao grupo controle (15,2%) (p = 0,014). Na comparação isolada dos grupos para a situação DC vs RCU observou-se um OR = 13,8 (IC95%: 1,6 a 306,6; P < 0,01) e na situação DC vs Controle um OR = 9,87 (IC95%: 1,44 a 195,11; P< 0,01). Já a freqüência Hd, foi maior nos pacientes com DC (50,0%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (30,0%) e ao grupo controle (36,0%) (p = 0,08). Conclusão: Podemos sugerir que a ocorrência do genótipo da inserção (+14bp) do HLA-G que direciona o padrão de resposta imune para um padrão do tipo Th2 é menor nos pacientes com DC, que apresentam um padrão de resposta imune do tipo Th1. Portanto, O genótipo +14pb/+14pb de HLA-G parece estar contribuindo no processo de inflamação DII. No entanto é essencial o aumento do número amostral para confirmação deste achado.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000447525-Texto+Completo-0.pdf: 8523375 bytes, checksum: f1de0a2db10e3435b1a38c1f14c98be9 (MD5) Previous issue date: 2012 / Periodontitis has a bacterial etiology associated with the presence of a susceptible host. Immunogenetics factors have been studied in an attempt to explain the more aggressive disease, to establish diagnosis and to determine a more reliable prognosis. The present study had as objectives to evaluate the HLA-G polymorphisms (14 bp insertion/deletion and C/G +3142) and the cytokines profile (Th1 and Th2) in patients with chronic periodontitis, aggressive periodontitis and healthy controls. In relation to the 14 bp polymorphism, in chronic periodontitis patients, it was observed a significant increase in homozygous frequency for the deletion allele, when compared to controls. This same group presented a higher frequency of this allele, which was marginally not significant. Furthermore, no significant difference was observed between aggressive periodontitis patients and controls in relationship to the polymorphisms of 14 bp and C/G +3142.When haplotypes were estimated, an increased frequency of the deletion/G and decreased of the insertion/G was observed in chronic periodontitis patients compared to controls, but with no statistical difference. When evaluating serum cytokines concentration (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-α and IFN-γ), although no statistical difference could be seen between groups, a tendency to lower levels of IL-5 and IL-10 in aggressive periodontitis group was observed. Our results suggest that having HLA-G homozygosis for the deletion allele, yields three more times chance to present chronic periodontitis (OR = 3. 07, 95% CI: 1. 24-7. 87), inferring a susceptibility role of this polymorphism in the pathogenesis of this condition. Yet considering the cytokine profiles, the aggressive periodontitis patients presented a tendency towards the Th2 profile, suggesting a contribution to the development of this exacerbated manifestation of the disease. / A periodontite apresenta etiologia bacteriana associada à presença de um hospedeiro suscetível. Fatores imunogenéticos têm sido estudados para tentar explicar as formas mais agressivas da doença, estabelecer um diagnóstico precoce e definir um prognóstico mais confiável. O presente estudo teve como objetivos avaliar os polimorfismos do gene HLA-G (inserção e deleção de 14 pb e C/G +3142) e o perfil de citocinas (Th1 e Th2) em pacientes com periodontites crônica, periodontite agressiva e controles saudáveis. Em relação ao polimorfismo de 14 pb foi observado, nos pacientes com periodontite crônica, um aumento significante na frequência de homozigotos para o alelo de deleção, quando comparados aos controles. Este mesmo grupo apresentou a maior frequência deste alelo, o que foi marginalmente não significante. Além disso, nenhuma diferença significativa foi observada entre os pacientes com periodontite agressiva e os controles em relação aos polimorfismos de 14 pb e C/G +3142.Quando os haplótipos foram estimados, uma frequência aumentada do deleção/G e diminuída do inserção/G foi observada nos pacientes com periodontite crônica comparados aos controles, mas sem diferença estatística. Com relação à concentração sérica de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-α e IFN-γ), não foi verificada diferença significativa entre os grupos estudados, embora os achados revelaram uma tendência a menores níveis de IL-5 e IL-10 no grupo com periodontite agressiva. Nossos resultados sugerem em relação ao HLA-G, que os pacientes homozigotos para o alelo de deleção, têm 3 vezes mais chance de apresentar periodontite crônica (OR = 3. 07, 95% CI: 1. 24-7. 87), inferindo um papel de suscetibilidade deste polimorfismo na patogênese desta condição. Já os pacientes com periodontite agressiva, quando avaliados em relação ao perfil de citocinas, apresentaram uma tendência direcionada ao perfil Th2, sugerindo uma contribuição para o desenvolvimento da manifestação exacerbada da doença.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000392209-Texto+Completo-0.pdf: 426995 bytes, checksum: 609202380687c41a2d2de632a69b5931 (MD5) Previous issue date: 2007 / Endothelial nitric oxide (NO) is an important factor for the regulation of vascular tonus and it was suggested to be involved in many events of the atherogenic process. The endothelial rupture of coronary plaque can represent the pathomorphological substratum of the acute coronary syndrome (ACS). The polymorphisms in the gene that code the eNOS (NOS3) -786T>C (in the promoter region), 894G>T (exon 7) and intron 4 a/b VNTR, can be associated with a higher susceptibility to ACS. The present study investigated the interaction of these polymorphisms (allelic frequencies, genotypes and haplotypes) and cardiovascular risk factors in 135 patients with ACS and 115 control subjects. We did not find statistical association between genotypic and allelic frequencies between the studied groups. We did find association to TT genotype (894G>T) compared to GT+GG (OR 1,4; 95% ci 1,0-1,8). No significant interactions were found among cardiovascular risk factors and both -786T>C and intron 4 a/b polymorphisms. Subjects without dyslipidemia and Intron 4 a/b genotype presented a lower chance to ACS development. Subjects without diabetes and 894TT genotype showed higher risk to ACS (OR 1. 64, 95% CI 1. 18-2. 26). Patients without dyslipidemia and 894GG genotype shows a tendency to act as a protector factor to ACS (OR 0. 77, 95% CI 0. 59-1. 00). Also, the GG genotype was a protective factor against ACS in females (OR 0. 48, 95% CI 0. 24-0. 94). Our results suggest that eNOS polymorphisms are not independent risk factor, but that act as an additional risk factor in development of ACS. / O óxido nítrico endotelial (NO) é um importante fator para a regulação do tônus vascular e foi sugerido que o mesmo está envolvido em muitos eventos de processos aterogênicos. A ruptura da placa endotelial pode representar o substrato patomorfológico da síndrome coronariana aguda (SCA). Os polimorfismos no gene que codifica para eNOS (NOS3) -786T>C (na região promotora), 894G>T (exon 7) e o VNTR no Intron 4, podem estar envolvidos com uma maior suscetibilidade a SCA. O presente estudo investigou a interação destes polimorfismos (freqüências alélicas, genotípicas e haplótipos) e fatores de risco cardiovascular em 135 pacientes com SCA e 115 controles. Não encontramos associação estatística entre as freqüências alélicas e genotípicas entre os grupos estudados. Encontramos associação para o genótipo TT (894G>T) comparado ao GT+GG (OR 1,4; IC 95% 1,0-1,8).Nenhuma interação significativa foi encontrada entre os fatores de risco cardiovascular e os polimorfismos -786T>C e VNTR intron 4 a/b. Indivíduos sem dislipidemia e com o genótipo intron 4 a/b apresentaram menores chances de desenvolver SCA. Indivíduos sem diabetes e com genótipo 894TT demonstraram maior risco para SCA (OR 1. 64, IC 95% 1. 18-2. 26). Pacientes sem dislipidemia e com genótipo 894GG tiveram uma tendência a ser fator protetor para SCA (OR 0. 77, IC 95% 0. 59-1. 00). Também, o genótipo 894GG foi fator protetor contra SCA no sexo feminino (OR 0. 48, IC 95% 0. 24-0. 94). Os resultados sugerem que os polimorfismos de eNOS estudados não são fatores de risco independente, mas que eles atuam como um fator de risco adicional no desenvolvimento de SCA.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000391320-Texto+Completo-0.pdf: 471273 bytes, checksum: c2ed17923e23797f5ce8bb0432ca133d (MD5) Previous issue date: 2007 / Objetivo: Investigar se há associação entre as variantes polimórficas 896A>G (Asp299Gly) e 1196C>T (Thr399Ile) do gene que codifica para o toll like receptor 4 (TLR4) e a suscetibilidade a sepse e às disfunções orgânicas em pacientes com condições críticas de saúde. Pacientes e Métodos: Foram selecionados para este estudo 107 pacientes com sepse secundária a infecção por bactérias Gramnegativas, internados na unidade de tratamento intensivo geral (UTI) do Hospital São Lucas da PUCRS, admitidos de março de 2002 a dezembro de 2005. O grupo controle foi constituído por 111 amostras de DNA de doadores voluntários oriundos da mesma população gaúcha. A disfunção orgânica dos pacientes sépticos foi avaliada durante a primeira semana após admissão na UTI, através do escore SOFA, e foram consideradas as ocorrências de choque séptico e óbito. Os genótipos das variantes polimórficas 896A>G e 1196C>T foram determinados por análise de fragmentos de restrição dos produtos da reação em cadeia da polimerase (PCR). Após, foi analisada a freqüência da distribuição dos genótipos e dos alelos entre os grupos de pacientes e de indivíduos saudáveis. Resultados: A freqüência de heterozigotos 896AG foi significativamente mais elevada entre pacientes sépticos (26%; 28/107) do que entre indivíduos saudáveis (10%; 11/111) (P=0,002; OR=3,22, CI95%: 1,43-7,38), da mesma forma como foi mais elevada se comparados pacientes com choque séptico (24%; 18/74) e saudáveis (P=0,008; OR=2. 92, CI95%: 1,20-7,17). Correspondentemente, houve maior freqüência do alelo 896G entre pacientes sépticos (13%; 28/214) que controles (5%; 11/222) (P=0,003; OR=2,89, CI95%: 1,33- 6,36), e entre pacientes com choque séptico (14%; 18/148) que indivíduos saudáveis (P=0,011; OR=2,66, CI95%: 1,15-6,23). Pacientes 1196CT+1196TT apresentaram escores SOFA médios mais altos (8. 12±3. 89) que pacientes 1196CC (6. 82±3. 52) (Mann-Whitney test, P=0,007). Portadores do alelo 1196T apresentaram durante a primeira semana de internação na UTI significativamente mais casos de escores SOFA ³ 7 (69%; 49/71) que homozigotos 1196CC (49%; 304/626) (Chi-square test, P=0,043; OR=1. 62, CI95%:0. 99-2. 67). Nós observamos que a herança de qualquer tipo de alelo não interfere nas taxas de mortalidade dos pacientes. Conclusão: As variantes polimórficas -896A>G e 1196C>T do TLR4 podem estar associadas com a uma maior suscetibilidade ao desenvolvimento de disfunções orgânicas graves e sepse nos pacientes críticos.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000388692-Texto+Completo-0.pdf: 318684 bytes, checksum: 4515465ae3fb1256c9107ff7a04e8a0b (MD5) Previous issue date: 2007 / A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica que afeta cerca de 1% da população mundial e que, devido aos seus diversos sintomas, acarreta um enorme custo social direto (hospitalizações, atendimentos, medicações) e indireto (improdutividade, repercussões familiares). Os estudos de genética populacional indicam que a esquizofrenia tenha um componente genético relevante além da influência do ambiente. Neste sentido, além de estudos no DNA nuclear, têm sido investigadas as alterações no DNA Mitocondrial (mtDNA). O mtDNA apresenta herança materna, e por isso é muito útil em estudos populacionais. Estudos com doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer sugerem que, ao menos em parte, o mtDNA contribua para suas etiologias. Manifestações neuropsiquiátricas características de encefalopatias mitocondriais causadas por mutações do mtDNA são convulsões, demência e dor de cabeça. Além disso, um estado confusional agudo, com alguns sintomas semelhantes aos que ocorrem na esquizofrenia (desorganização mental e alucinações), às vezes é observado em MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes), uma encefalopatia mitocondrial típica. Dessa forma, o objetivo dessa pesquisa foi averiguar uma possível associação entre polimorfismos A4769G e A10398G de mtDNA, que já foram descritos como predisponentes a outras doenças neuropsiquiátricas, com o desenvolvimento da esquizofrenia. Os polimorfismos A4769G e A10398G estão respectivamente localizados nos genes ND2 e ND3, que codificam para subunidades 2 e 3 da NADH Desidrogenase. Para relacionar esses polimorfismos com a esquizofrenia, testamos 76 pacientes esquizofrênicos quanto à ocorrência ou não destas variantes polimórficas no mtDNA e comparamos com as amostras de 88 controles sadios. Esses polimorfismos foram analisados utilizado-se o seqüenciador automático de DNA “MegaBACE” 1000 (GE Healthcare™) do Centro de Biologia Genômica e Molecular da PUCRS. Os cromatogramas gerados pela corrida eletroforética das reações de seqüenciamento foram analisadas no programa Chromas para determinar a ocorrência ou não da variação polimórfica. Quanto à análise estatística, foi realizado teste do qui-quadrado para variáveis categóricas. O nível de significância estatística foi p ≤ 0,05.Em relação ao polimorfismo A4769G, foram analisadas amostras de 76 pacientes dos quais 61 (80,3%) apresentaram o alelo G e 15 (19,7%) apresentaram o alelo A nesta posição. Das 88 amostras de controles analisadas, obtivemos 82 (93,2%) com o alelo G e 6 (6,8%) com o alelo A (Qui-quadrado p=0,014, Odds ratio=2. 895). Em relação ao polimorfismo A10398G, dos 62 pacientes analisados, 17 (27,4%) apresentaram o alelo G e 45 (72,6%) o alelo A. Dos 76 controles, 34 (44,7%) apresentaram a presença do alelo mutante G e 42 (55,3%) apresentaram o alelo A para esta posição (Qui-quadrado p=0,036, Odds ratio=1. 313). O estudo mostra diferenças estatisticamente significativas na freqüência dos sistemas polimórficos estudados entre pacientes esquizofrênicos e controles. Estudos adicionais são necessários para avaliar sua relevância do ponto de vista funcional.