O Jogo Patológico é um transtorno psiquiátrico em que fatores genéticos e de personalidade contribuem significativamente para seu desenvolvimento. Este estudo comparou características clínicas, de personalidade e polimorfismos de genes envolvidos na atividade dopaminérgica cerebral em pares discordantes de irmãos para o diagnóstico de Jogo Patológico. Na análise discriminante, as dimensões de personalidade extravagância, persistência, segunda natureza, apego e o escore total da Escala de Impulsividade de Barrat foram capazes de classificar corretamente 90,7% dos sujeitos, sugerindo-se a utilização deste modelo para a identificação de indivíduos vulneráveis em famílias com histórico de Jogo Patológico. O polimorfismo -800 T/C do gene DRD1 foi associado ao diagnóstico de Jogo Patológico / Pathological Gambling is a psychiatric disorder in which personality characteristics and genetic factors significantly account for its development. This study compared clinical and personality features, and genes involved in dopaminergic transmission in discordant sib-pairs for the diagnosis of Pathological Gambling. Discriminant analysis revealed that the personality dimensions of extravagance, persistence, second nature, attachment and the total score on the Barrat Impulsiveness Scale were able to correctly classify 90,7% of the subjects, suggesting that this model could be useful in identifying vulnerable subjects in families with prior history of Pathological Gambling. The DRD1 gene polymorphism -800 T/C was associated to the diagnosis of Pathological Gambling

Cada subtipo de HIV-1 tem um padrão mutacional próprio. Dados sobre mutações de resistência aos antiretrovirais foram obtidos com o subtipo B, primeiro em prevalência no Brasil. O segundo em algumas regiões é o subtipo F. Foram analisados padrões mutacionais em seqüências brasileiras de protease do subtipo F e levantou as seqüências deste subtipo disponíveis na base de dados de Stanford. A análise de dois grupos de seqüências (pacientes não tratados e tratados com inibidores de protease) mostrou 19 mutações associadas ao tratamento comuns ao subtipo B e 17 duplas de mutações associadas ao tratamento que diferem das descritas para o subtipo B, indicando a necessidade de estudos sobre rotas mutacionais no subtipo F. / Each HIV-1 subtype has a specific mutation pattern. Data on HIV-1 antiretroviral resistance mutations were obtained with subtype B, the first in prevalence in Brazil. The second in some regions is subtype F. Mutation patterns of Brazilian subtype F protease sequences were analyzed and performed a research of the sequences of Stanford Database. The analysis of two groups of sequences (untreated and treated patients with protease inhibitors) showed 19 treatment associated mutations also common in subtype B and 17 combinations of statistically treatment associated mutations that were quite different to those described for subtype B, indicating the need of studies to evaluate specific mutation pathways of subtype F.

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T23:45:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_ErickaFrancislaineDiasCosta_M.pdf: 2497812 bytes, checksum: e6a45e68bd7bd5e6338b3a0c6353c3d4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo é verificar se as habilidades herdadas para induzir apoptose de células danificadas, mediadas pelas enzimas P53, CASP3 e CASP9, alteram os efeitos colaterais, a concentração de CDDP urinária e a taxa de resposta à terapêutica em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Ambulatório de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T e CASP3 A-928G foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática em DNA de sangue periférico. Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute. As toxicidades auditiva e renal foram avaliadas, respectivamente, por meio de audiometria tonal, clearance de creatinina estimado e taxa de filtração glomerular (TFG) com EDTA-51Cr, realizados antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada de pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) e por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT-TC). O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. A regressão logística múltipla foi feita para obter a razão das chances, e a ANOVA por transformação em postos foi realizada para medidas repetidas. O genótipo P53 72ProPro esteve associado com maior ocorrência de vômitos dos graus 2, 3 e 4 e os genótipos CASP3 -928 AA e AG estiveram associados com menor perda auditiva unilateral e menor nefrotoxicidade após terapêutica em nossos casos. Concluímos que os polimorfismos P53 Arg72Pro e CASP3 A-928G modulam os efeitos colaterais do tratamento de pacientes com CCECP com CDDP e RT, como vômitos, acuidade auditiva e nefrotoxicidade. Acreditamos que estes resultados podem contribuir para definir o tratamento personalizado futuro de pacientes com CCECP / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with squamous cell head and neck carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be genetic variability in CDDP metabolism. The aim of this study was to assess if inherited ability of inducing damaged cells to apoptosis, mediated by P53, CASP3 and CASP9 enzymes, change side effects, urinary concentration of CDDP, and rate of response to therapy in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 HNSCC patients of Outpatient Oncology Clinic of UNICAMP¿s Clinical Hospital, who received CDDP associated to RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T and CASP3 A-928G, polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion of peripheral blood DNA. Treatment side effects were ranked by questionnaire and laboratory tests, according to criteria of National Cancer Institute. Hearing and renal toxicities were assessed using, respectively, audiometry, estimated creatinine clearance and EDTA-51Cr glomerular filtration rate (GFR), measured before and after treatment. CDDP Urinary dosages were measured by high performance liquid chromatography. Treatment response was assessed by computed tomography of neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) and by Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT-CT). Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square. Multiple logistic regression was performed to obtain odds ratio, and ANOVA with rank-transform method was performed for repeated measures. P53 72ProPro genotype was associated with vomiting of grades 2, 3 and 4 and CASP3 -928 AA and AG genotypes were associated with lower unilateral hearing loss and lower nephrotoxicity after therapy in our cases. We conclude that P53 Arg72Pro and CASP3 A-928G polymorphisms modulate the side effects, such as vomiting, hearing thresholds decrease and nephrotoxicity, in HNSCC treated with CDDP and RT. We believe these results may contribute to definition of future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:53:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nogueira_GuilhermeAugustodaSilva_M.pdf: 2742030 bytes, checksum: f23fb1e053f1302891b66643feebad7b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo foi o de verificar se habilidades herdadas no reparo de lesões do DNA, mediadas pelas enzimas MLH1, MSH2, MSH3, e EXO1, alteram os efeitos terapêuticos, colaterais e a concentração de CDDP urinária em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 Pro757Leu e EXO1 Glu589Lys foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática ou PCR em tempo real em DNA de sangue periférico. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada do pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1). Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute 4.0. As toxicidades renal e auditiva foram avaliadas por meio do clearance de creatinina estimado, da taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr e de audiometria tonal, respectivamente, medidas antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado e regressão logística múltipla. O genótipo MLH1 GG+GA esteve associado com menor ocorrência de náuseas. O genótipo MSH2 CC esteve associado com melhora da acuidade auditiva e tendência a menor excreção de CDDP na urina. Os genótipos MSH3 AlaAla+AlaThr e AlaAla estiveram associados com maior ototoxicidade e maior nefrotoxicidade, e piora da acuidade auditiva, respectivamente. O genótipo EXO1 ProLeu esteve associado com maior ototoxicidade e piora da acuidade aditiva. Os genótipos EXO1 GluLys+LysLys e LysLys estiveram associados com menor resposta completa, e piora da acuidade auditiva e tendência a nefrotoxicidade, respectivamente. Concluímos que os referidos polimorfismos, relacionados a anormalidades herdadas no reparo de DNA, podem alterar a taxa de resposta, os efeitos colaterais e a eliminação urinária de CDDP em pacientes com CCECP tratados com CDDP e RT. Acreditamos que estes resultados possam contribuir para o tratamento personalizado futuro de pacientes com o tumor / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be the genetic variability in metabolism of CDDP. The aim of this study was to acess if inherited ability to repair DNA damage, mediated by MLH1, MSH2, MSH3 and EXO1 enzymes change the therapeutic side effects and urinary concentration of CDDP in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 consecutive HNSCC patients of UNICAMP¿s Hospital, who received CDDP-associated RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 P757L and EXO1 K589E polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion or real-time PCR in DNA of peripheral blood. Treatment response was assessed by computed tomography of the neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1. Treatment side effects were ranked through questionnaire and laboratory tests, according to the National Cancer Institute 4.0. Renal and hearing toxicities were assessed using, respectively, estimated creatinine clearance and glomerular filtration 51Cr-EDTA, and audiometry, measured before and after treatment. Urinary doses of CDDP were performed by high performance liquid chromatography. Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square, and multiple logistic regression. MLH1 GG+GA genotype was associated with lower incidence of nausea. MSH2 CC genotype was associated with improvement of hearing acuity and tendency of lower CDDP urinary excretion. MSH3 AlaAla+AlaThr and AlaAla genotypes were associated with high ototoxicity and high nephrotoxicity, and worsening of hearing acuity, respectively. EXO1 ProLeu genotype was associated with high ototoxicity and worsening of hearing acuity. EXO1 GluLys+LysLys and LysLys genotypes were associated with lower complete response, and worsening of hearing acuity and and tendency to high nephrotoxicity, respectively. We conclude that the referred polymorphisms, related to inherited abnormalities in DNA repair, may change rate of complete response, side effects, and CDDP urinary concentration in patients with HNSCC treated with CDDP and RT. We believe that these results may contribute to the future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

Orientadores: : Maria de Fátima Sonati, Maria Heloisa de Souza Lima Blotta / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T13:55:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_MagnunNueldoNunesdos_D.pdf: 2763250 bytes, checksum: 97b42022bbd7d2138c530222b5f5f959 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Estudos recentes sobre o papel da inflamação na fisiopatologia da anemia falciforme (AF) sugerem que o equilíbrio da resposta imune Th1/Th2, relacionado ao perfil de citocinas produzidas, pode influenciar a morbidade nos portadores dessa doença. A haptoglobina (Hp) é uma glicoproteína plasmática cuja função primordial é ligar-se à hemoglobina (Hb) livre no plasma para prevenir a excreção renal de ferro e os efeitos oxidativos resultantes de sua presença no vaso. Além disso, é uma proteína de fase aguda positiva, com propriedades imunomodulatórias. Dois alelos codominantes, HP1 e HP2, resultam em três genótipos/fenótipos principais, Hp1-1, Hp2-1 e Hp2-2, que correspondem a proteínas com características físico-químicas e eficiências distintas. O objetivo do presente estudo foi avaliar se os genótipos da Hp poderiam influenciar o estado inflamatório na AF por meio da comparação dos níveis de determinados parâmetros a ele relacionados. Para isso, foram comparados os níveis plasmáticos ou séricos e/ou as taxas de expressão gênica (em células mononucleares) dos mediadores imunológicos IL-1?, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-?, das moléculas de adesão sVCAM-1, sICAM-1 e sL-selectina, do antígeno do Fator de Von Willebrand (FvW:Ag), dos Dímeros-D, da proteína C reativa (CRP), do microRNA-155 (miRNA-155) e do gene HP (ambos em células mononucleares e polimorfonucleares) em 92 pacientes adultos com AF acompanhados no Hemocentro de Pernambuco, subdivididos em Hp1-1 (n=27), Hp2-1 (n=37) e Hp2-2 (n=28). Os valores obtidos e os genótipos de Hp foram ainda comparados com dados clínicos e laboratoriais (hematológicos e bioquímicos) oriundos dos prontuários dos pacientes. Além disso, a presença do polimorfismo CCR5?32, relacionado à resposta inflamatória, foi investigada nesses pacientes. As taxas de expressão gênica e os níveis plasmáticos/séricos foram quantificados por PCR em tempo real (qPCR) e ELISA, respectivamente, enquanto os genótipos de Hp e o polimorfismo CCR5?32 foram investigados por reações de PCR. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os genótipos da Hp quando comparados os níveis plasmáticos/séricos dos mediadores imunológicos, das moléculas de adesão, da CRP e dos Dímeros-D, e tampouco da expressão gênica de IL-1?, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-?, HP e do miRNA-155. Em contrapartida, foi observada uma diminuição significativa do FvW:Ag (p=0,018) no grupo de pacientes com o genótipo Hp2-2, o que pode sugerir maior disfunção endotelial; diminuição significativa da concentração plasmática de creatinina e tendência ao aumento da estimativa da Taxa de Filtração Glomerular (eTFG) (p=0,08) em um subgrupo de pacientes com idade ? 27 anos (mediana da idade) com genótipo Hp2-2. Com relação ao histórico de úlceras de perna, observamos que esse evento clínico estava relacionado a níveis significativamente aumentados de IL-8, CRP e contagem de reticulócitos, mas não aos genótipos de Hp. De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo no Brasil a investigar se o polimorfismo da Hp pode influenciar a resposta inflamatória na AF. Com base nos resultados obtidos, é possível sugerir que ele, em associação a muitos outros fatores genéticos e ambientais, também contribua para a diversidade clínica dessa doença. No entanto, estudos experimentais serão necessários para essa investigação / Abstract: Recent studies on the role of inflammation in the pathophysiology of sickle cell anemia (SCA) suggest the Th1/Th2 balance of the immune response, relating to the profile of cytokines produced, may influence the morbidity in patients with SCA. Haptoglobin (Hp) is a plasma glycoprotein whose primary function is to bind to free hemoglobin (Hb) in the plasma, preventing excretion of iron by the kidneys and protecting blood vessels from its oxidative effects. Moreover, it is also an acute phase positive protein with immunomodulatory properties. Two codominant alleles, HP1 and HP2, result in three main genotypes/phenotypes, Hp1-1, Hp2-1 and Hp2-2, which correspond to proteins with different functional characteristics. The aim of this study was to evaluate whether the Hp genotypes may influence the inflammatory state in SCA by comparing the levels of certain parameters related to it. For this purpose, we compared the plasma or serum and/or rates of gene expression (in mononuclear cells) of immune mediators IL-1 ?, IL-6, IL-8, IL-10 and TNF-?, adhesion molecules sVCAM-1, sICAM-1 and sL-selectin, antigen von Willebrand Factor (vWF: Ag), D-dimers, C-reactive protein (CRP), microRNA-155 (miRNA-155) and Hp gene (both in mononuclear and polymorphonuclear cells) in 92 adult patients with SCA followed up at the Blood Center of Pernambuco, subdivided in Hp1-1 (n = 27), Hp2-1 (n = 37) and Hp2-2 (n = 28). The values obtained and the Hp genotypes were also compared to clinical and laboratory (hematology and biochemistry) data from patients' records. Furthermore, the presence of polymorphism CCR5?32, related to inflammatory response, was investigated in these patients. The rates of gene expression and serum/plasma were quantified by real time PCR (qPCR) and ELISA, respectively, while the Hp genotypes of polymorphism and CCR5?32 were investigated by PCR reactions. There were no statistically significant differences between Hp genotypes compared to plasma/serum levels of immune mediators, adhesion molecules, CRP and D-dimers, and neither the gene expression of IL-1?, IL-6, IL -8, IL-10, TNF-?, HP and miRNA-155. On the other hand, we observed a significant decrease of vWF:Ag (p=0.018) in patients with genotype Hp2-2, which may suggest greater endothelial dysfunction; significant decrease in plasma creatinine and a tendency to increasing the estimate of the Glomerular Filtration Rate (eGFR) (p = 0.08) in a subgroup of patients aged ? 27 years (median age) with Hp2-2 genotype. In regard to the history of leg ulcers, this clinical event was related to significantly increased levels of IL-8, CRP and reticulocyte count, but not to Hp genotypes. To our knowledge, this is the first study in Brazil that investigated whether the Hp polymorphism may influence the inflammatory response in SCA. Based on the data obtained, it is possible to suggest that, in combination with many other genetic and environmental factors, the Hp genotype also contribute to the clinical diversity of this disease. However, experimental studies will be needed for this investigation / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Antonio Fernando Ribeiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T10:15:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marsom_FernandoAugustodeLima_M.pdf: 12182231 bytes, checksum: e98655cb1347b5ba1ffbceac13daebb0 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Introdução: A fibrose cística (FC) se manifesta clinicamente com várias formas de gravidade, moduladas por diferentes genótipos e o meio ambiente. Enquanto as classes das mutações no gene CFTR ("Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator") estão bem definidas, como moduladores de gravidade da FC, os polimorfismos continuam controversos. Objetivo: Verificar se polimorfismos em genes modificadores estão associados com a gravidade da FC. Método: Estudo de corte transversal, entre 2009 a 2010. Todos pacientes foram submetidos à análise das principais mutações no gene CFTR, presença dos polimorfismos (por meio de diferentes técnicas moleculares - "nested" PCR, digestão enzimática, PCR "multiplex", genotipagem em sequenciador automático e PCR ARMS) e características clínicas de gravidade da FC. Resultado: As mutações identificadas no gene CFTR foram associadas com variáveis que descrevem o início da doença, atuando como fator de proteção a clínica de maior gravidade [idade (p?0,0001), 1ª manifestação clínica (1MC) (p?0,0001), diagnóstico (p?0,0001), início dos sintomas pulmonares (ISP) (p?0,0001) e digestivos (ISD) (p?0,0001), 1ª bactéria Pseudomonas aeruginosa isolada (1PA) (p?0,0001), insuficiência pancreática (IP) (p?0,0001), P. aeruginosa mucóide (PAM) (p?0,0001), P. aeruginosa não mucóide (PANM) (p?0,0001)]. O gene ACE foi associado a 1MC (p:0,038), ao escore de Bhalla (EB) (p:0,049) e a presença de Bulkolderia cepacia (BC) (p:0,038). O polimorfismo GCLC129C>T foi associado à PAM (p:0,037). O polimorfismo GCLC350 foi associado a 1PA (p:0,049), Achromobacter xylosoxidans (p:0,044) e Staphylococcus aureus (SA) (p:0,037). O gene GSTM1 foi associado ao diagnóstico (p:0,014), índice de massa corpórea (IMC) (0,045), escore de Kanga (EK) (p:0,046), capacidade vital forçada [CVF(%)] (p:0,004) e volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1(%)] (p:0,004). O gene GSTT1 foi associado ao ISD (p:0.033), osteoporose (p:0.021), EB (p:0,026), escore de Shwachman Kulczycki (SC) (p:0,009), CVF(%) (p:0,015), VEF1(%) (p:0,005), razão entre o VEF1 e a CVF [TIF(%)] (p:0,033), fluxo expiratório forçado entre 25 e 75% da CVF [FEF25- 75%(%)] (p:0,005) e PAM (p:0,038). O agrupamento genotípico dos genes GSTM1 e GSTT1 foi associado com o diagnóstico (p:0,014), BC (p:0,042) e SA (p:0,032). O gene GSTP1 foi associado com o ISP (p:0,026), IP (p:0,011), EB (p:0,015), EK (p:0,028), SC (p:0,039), CVF(%) (p:0,021), VEF1(%) (p:0,021), FEF25-75% (p:0,02) e 1PA (p:0,022). O alelo 1 para o polimorfismo de repetição AAT no gene NOS-1 foi associado com a idade (p:0,009) e com o ISD (p:0,001). O alelo 2 com ISP (p:0,031), ISD (p:0,001) e EB (p:0,046). O alelo 1 para o polimorfismo GT-1 no gene NOS-1 não apresentou associação com as variáveis clínicas. O alelo 2 apresentou associação com a saturação de oxigênio transcutânea (p:0,012), EB (p:0,013), CVF(%) (p:0,038), VEF1(%) (p:0,007), TIF(%) (p:0,036) e FEF25-75(%) (p:0,007). O alelo 1 para o polimorfismo de repetição GT-2 no gene NOS1 apresentou associação com a CVF(%) (p:0,032). O alelo 2 apresentou associação com o TIF(%) (p:0,009). O polimorfismo Arg>Gly no gene ADRB2R apresentou associação com a IP (p:0,009), EB (p:0,039), VEF1(%) (p:0,003), FEF25-75(%) (p:0,008), 1PA (p:0,012), PAM (p:0,023) e PANM (p:0,024). O polimorfismo Gln>Glu no gene ADRB2R apresentou associação com o EB (p:0,019) e TIF(%) (p:0,047). A resposta ao broncodilatador inalatório na prova de espirometria apresentou associação com os marcadores de gravidade clínica VEF1(%) (p:0,011) e FEF25-75(%) (p:0,019) apenas para o polimorfismo Arg>Gly no gene ADRB2R. Conclusão: Houve associação entre os polimorfismos analisados e as mutações no gene CFTR com a gravidade clínica da FC / Abstract: Introduction: Cystic fibrosis (CF) is clinically manifested in various forms of gravity, modulated by different genotypes and environment. While the classes of mutations in the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gene are well defined as modulators of severity in CF, polymorphisms remain controversial. Objective: To determine whether polymorphisms in modifier genes are associated with the severity in the CF. Method: Cross-sectional study, between 2009 to 2010. All patients were subjected to analysis of major mutations in CFTR gene, presence of polymorphisms (using different molecular techniques - Nested PCR, enzyme digestion, multiplex PCR, genotyping in automatic sequencer and ARMS PCR) and clinical severity in CF. Results: Mutations were identified in CFTR gene associated with variables that describe the onset of the disease, acting as a protective factor for the clinical severity [age (p?0.0001), first clinical manifestation (1CM) (p?0.0001), diagnosis (p?0.0001) , onset of pulmonary symptoms (OPS) (p?0.0001) and digestive (ODS) (p?0.0001), 1st isolated bacterium Pseudomonas aeruginosa (1PA) (p?0.0001), pancreatic insufficiency (PI) ( p?0.0001), P. aeruginosa mucoid (PAM) (p?0.0001) and P. aeruginosa no mucoid (PANM) (p?0.0001)]. ACE gene was associated with 1CM (p:0.038), Bhalla score (BS) (p:0.049) and presence of Bulkolderia cepacia (BC) (p:0.038). Polymorphism GCLC129C>T was associated with PAM (p:0.037). Polymorphism GCLC350 was associated with 1PA (p:0.049), Achromobacter xylosoxidans (p:0.044) and Staphylococcus aureus (SA) (p:0.037). GSTM1 gene was associated with diagnosis (p:0.014), body mass index (BMI) (0.045), Kanga score (KS) (p:0.046), forced vital capacity [FVC(%)] (p:0.004) and forced expiratory volume in one second [FEV1(%)] (p:0.004). GSTT1 gene was associated with ODS (p:0033), osteoporosis (p:0.021), BS (p:0.026), Shwachman-Kulczycki score (SS) (p:0.009), FVC(%) (p:0.015) , FEV1(%) (p:0.005), ratio between FEV1 and FVC [TIF(%)] (p:0.033), forced expiratory flow between 25 and 75% of FVC [FEF25-75%(%)] (p:0.005) and PAM (p:0.038). The genotypic groupings of genes GSTM1 and GSTT1 was associated with diagnosis (p:0.014), BC (p:0.042) and SA (p:0.032). GSTP1 gene was associated with the OPS (p:0.026), PI (p:0.011), BS (p:0.015), KS (p:0.028), SS (p:0.039), FVC(%) (p:0.021 ), FEV1(%) (p:0.021), FEF25-75% (p:0.02) and 1PA (p:0.022). Allele 1 for AAT repeat polymorphism in NOS-1 gene was associated with age (p:0.009) and ODS (p:0.001). Allele 2 with OPS (p:0.031), ODS (p:0.001) and BS (p:0.046). Allele 1 for repeat polymorphism GT-1 in NOS-1 gene was not associated with clinical variables. Allele 2 was associated with transcutaneous oxygen saturation (p:0.012), BS (p:0.013), FVC(%) (p:0.038), FEV1(%) (p:0.007), TIF(%) (p:0.036) and FEF25-75(%) (p:0.007). The allele 1 for repeat polymorphism GT-2 in NOS1 gene was associated with FVC(%) (p:0.032). The allele 2 was associated with the TIF(%) (p:0.009). Polymorphism Arg>Gly in ADRB2R gene was associated with PI (p:0.009), BS (p:0.039), FEV1(%) (p:0.003), FEF25-75(%) (p:0.008), 1PA ( p:0.012), PAM (p:0.023) and PANM (p:0.024). Polymorphism Gln>Glu in ADRB2R gene was associated with BS (p:0.019) and TIF(%) (p:0.047). The response to inhaled bronchodilator in the spirometry test presented association for the markers of clinical severity FEV1(%) (p:0.011) and FEF25-75(%) (p:0.019) only for the polymorphism Arg>Gly in ADRB2R gene. Conclusion: There was association between the polymorphisms studied and CFTR mutations with the clinical severity in CF / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

Orientadores: Claudio Saddy Rodrigues Coy, Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T01:34:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Credidio_Laura_M.pdf: 7330672 bytes, checksum: 03e0aafb86a0b4df9c88c89f064490e2 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O papel da angiogênese para o desenvolvimento do câncer colorretal (CCR) ainda não é totalmente conhecido. Uma das principais glicoproteínas responsáveis pela angiogênese é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), acredita-se que o polimorfismo C936T, localizado no gene VEGF, esteja correlacionado com a suscetibilidade para o desenvolvimento do CCR. Objetivos: Identificar as freqüências dos genótipos do polimorfismo C936T do gene VEGF em pacientes portadores de adenocarcinoma colorretal esporádico (ACE) e controles e correlacionar a ocorrência do mesmo com as seguintes variáveis: sexo, idade, localização tumoral, acometimento de linfonodos (N) e infiltração tumoral (T) em pacientes. Material e método: No período compreendido entre outubro de 2008 a dezembro de 2009 foram coletadas amostras de sangue periférico de pacientes com ACE, no ambulatório de Coloproctologia do HC UNICAMP (G1). O grupo controle (G2) foi constituído por doadores de sangue. Foram excluídos do estudo portadores de polipose familiar, síndrome de Lynch, doenças inflamatórias intestinais e com antecedente familiar de CCR. A extração do DNA genômico se deu por cloreto de lítio e por kit de extração de DNA. Os genótipos do polimorfismo C936T foi avaliado por meio da reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática. Resultados : O G1 constou de 261 pacientes, sendo 52,1% do sexo masculino com média de idade de 64,9 (32-97) anos. O G2 foi formado por 261 doadores de sangue, com idade media de 52,9 anos (25-62) sendo 52,1% do sexo masculino. A ocorrência do genótipo selvagem (CC) foi de 80,5%, do heterozigoto (CT) foi de 18,4% e do homozigoto (TT) de 1,1% em pacientes. No G2 a ocorrência dos genótipos foram 78,5% (CC), 20,7% (CT) e 0,8% (TT), indivíduos com genótipos distintos do gene estiveram sob riscos similares do ACE. Com relação á localização do tumor, 51,5% encontravam-se no reto, 16,4% cólon direito, 31,1% em cólon esquerdo. Em relação ao grau de invasão tumoral, 0,7% foram classificados como Tis, 1,5% T0, 8,1% T1, 19,3% T2, 65,2% T3 e 7,4% como T4. Quanto ao acometimento de linfonodos, 53,9% foram classificados como N0, 33,6% como N1 e 12,5% como N2. Não se observou diferenças em relação ao grau de invasão tumoral, acometimento de linfonodos ou ocorrência de metástases (p = 0,2996) em relação à ocorrência do polimorfismo C936T. Conclusão: O polimorfismo C936T do gene VEGF não correlaciona-se com o risco de ocorrência do tumor e com o sexo, idade, localização da lesão, acometimento de linfonodos e infiltração tumoral / Abstract: Background: The role of angiogenesis for the development of Colorectal Cancer (CC) is not yet fully known. One of the major glycoprotein responsible for pro-angiogenesis is vascular endothelial growth factor (VEGF). It is believed that the C936T polymorphism located in the VEGF gene is correlated with less susceptibility to the development of CC. Objectives: To identify the genotype frequencies of the C936T polymorphism of the VEGF gene in patients with sporadic colorectal adenocarcinoma (ACE) and controls and to correlate the occurrence of the same with following variables: gender, age, tumor location, lymph node (N) and tumor infiltration (T). Methods: Between October 2008 and December 2009 samples were collected from peripheral blood of patients with colorectal cancer in the clinic of Coloproctology of HC UNICAMP (G1). The control group (G2) comprised blood donors. We excluded patients with familial polyposis, Lynch syndrome, inflammatory bowel diseases and family history of CC. The genomic DNA extraction was done by lithium chloride and by DNA extraction kit. The genotypes of the C936T polymorphism were assessed by polymerase chain reaction and enzymatic digestion. Results: G1 consisted of 261 patients, 52.1% male with a mean age of 64.9 (32-97) years. The G2 is composed of 261 blood donors, with a mean age of 52.9 years (25-62) 52.1% male. The occurrence of wild genotype (CC) was 80.5%, the heterozygous (CT) was 18.4% and the homozygous (TT) of 1.1% in patients. In G2 the occurrence of genotypes were 78.5% (CC), 20.7% (CT) and 0.8% (TT); individuals with different genotypes of the gene were under similar risks of ACE. Regarding the location of the tumor, 51.5% were in the rectum, right colon 16.4%, 31.1% in the left colon. Regarding the degree of tumor invasion, 0.7% was classified as Tis, T0 1.5%, 8.1% T1, 19.3% T2, T3 65.2% and 7.4% as T4. As for the involvement of lymph nodes, 53.9% were classified as N0, 33.6% N1 and 12.5% N2. There were no significant differences in the degree of tumor invasion, lymph nodes or occurrence of metastases (p = 0.2996) in relation to the occurrence of the C936T polymorphism. Conclusion: The C936T polymorphism of the VEGF gene did not correlate with the risk of tumor occurrence and sex, age, lesion location, lymph nodes and tumor infiltration / Mestrado / Ciências da Cirurgia / Mestre em Ciências

Orientador: Marcelo Addas Carvalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T03:08:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vilela_JosieFadul_M.pdf: 1739915 bytes, checksum: ea1d6c47907a49ccd0e00255b01d3dee (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) é uma doença autoimune caracterizada pela presença de autoanticorpos contra as glicoproteínas de membrana plaquetária, tais como GPIIb/IIIa e GPIb/IX. O processo patogênico da PTI envolve uma destruição acelerada das plaquetas pelo sistema retículo-endotelial e a presença de sangramentos mucocutâneos. A reação inflamatória em doenças infecciosas e autoimune é regulada por um balanço entre as citocinas pró e anti-inflamatórias e a PTI tem sido associada com a desregulação das respostas e atividades de citocinas. Uma associação entre os polimorfismos de genes de citocinas que afetam sua produção e secreção foram relatadas em doenças infecciosas, alérgicas, autoimunes, e malignas, tanto na fase de formação quanto no decurso da doença e nas suas respostas ao tratamento. Neste estudo, o objetivo foi avaliar a importância dos polimorfismos IL1B -511C/T, IL1B +3953C/T, IL1RN intron 2 VNTR, IL4 -590C/T, IL4 intron 3 VNTR, IL6 -174G/C, IL10 -1082G/A, IL10 -819C/T e IL10 -592 A/C em pacientes portadores de PTI na região de Campinas, SP e investigar a associação entre os genótipos identificados e a resposta clínica do paciente ao tratamento. Utilizamos o método PCR e digestão com enzima de restrição (PCR-RFLP) ou PCR em Tempo real (RT-PCR) para identificação dos polimorfismos. No total, 216 pacientes adultos diagnosticados com PTI foram pareados com 119 controles saudáveis constituídos por doadores voluntários do Centro de Hematologia e Hemoterapia da UNICAMP. Os dados clínicos como contagem de plaquetas ao diagnóstico, tipo de tratamento e resposta, foram obtidos através dos prontuários médicos. A análise de frequências dos alelos e genótipos dos polimorfismos IL1B - 511C/T, IL1B +3953C/T, IL6 -174G/C, IL10-1082G/A, IL10 -819C/T e IL10 -592A/C de pacientes portadores de PTI comparadas ao grupo controle não mostrou diferenças significativas entre os dois grupos. No entanto, para os polimorfismos IL1RN intron 2 VNTR, IL4 -590C/T, IL4 intron 3 VNTR e para os haplótipos de IL10 houve uma diferença significativa ao compararmos as frequências polimórficas entre os dois grupos. Analisando-se os polimorfismos associados com parâmetros clínicos, este estudo mostrou que o genótipo IL1B -511CC estava mais presente em indivíduos com boa resposta à esplenectomia. Pode-se concluir que o estudo de características genéticas dos pacientes portadores de PTI na região de Campinas, SP pode ajudar a esclarecer o perfil de pacientes acometidos pela doença nesta região, identificando grupos de maior risco e a entender qual polimorfismo pode estar associado a uma melhor resposta clínica, projetando uma nova linha de investigação / Abstract: The immune thrombocytopenic purpura (ITP) is an autoimmune disease characterized by the presence of autoantibodies against the platelet membrane glycoproteins such as GPIIb/IIIa and GPIb/IX. The pathogenic process of ITP involves an accelerated destruction of platelets by reticuloendothelial system and the presence of mucocutaneous bleeding. The inflammatory reaction in infectious and autoimmune diseases is regulated by a balance between pro and anti-inflammatory cytokines and ITP has been associated with dysregulation of cytokine responses and activities. An association between cytokine gene polymorphisms that affect their production and secretion have been reported in infectious, allergic, autoimmune, and malignant diseases, both during training and during the illness and its response to treatment. The aim of this study was to evaluate the importance of IL1B -511C/T, IL1B +3953 C/T, IL1RN intron 2 VNTR, IL4 -590C/T IL4 intron 3 VNTR, IL6 -174G/C, IL10 -1082G/A, IL10 -819C/T and IL10 -592A/C polymorphisms in patients with ITP in the region of Campinas, SP, and investigate the association between different genotypes and clinical responses to treatment. We used the PCR method and digestion with restriction enzyme (PCR-RFLP) or real-time PCR (RT-PCR) to identify polymorphisms. In total, 216 adult patients diagnosed with ITP were matched with 118 healthy controls. The clinical data such as platelet count at diagnosis, type of treatment and response were obtained from medical records. Analysis of allele and genotypes frequencies of IL1B -511C/T, IL1B +3953C/T, IL6 -174G/C, IL10 - 1082G/A, IL10 -819C/T and IL10 -592A/C polymorphisms in patients with ITP compared to the control group showed no significant differences between the two groups. However, for IL1RN intron 2 VNTR polymorphisms, IL4 -590C/T, IL4 intron 3 VNTR and IL10 haplotypes there were a significant difference when comparing polymorphic frequencies between the two groups. Analyzing the polymorphisms associated with clinical parameters, this study showed that IL1B -511CC genotype was more frequent in individuals with good response to splenectomy. It can be concluded that the study of genetic characteristics of patients with ITP in the region of Campinas, SP should help clarify the profile of patients affected, identifying groups at higher risk and understanding which polymorphism may be associated with better clinical response / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Sergio Roberto Peres Line / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-02T16:15:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Trevilatto_PaulaCristina_D.pdf: 4223894 bytes, checksum: 69a41e7959d3f73c8d6c56c7a87c992d (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Citocinas constituem importantes mediadores inflamatórios que influenciam o início e a progressão de diversas doenças inflamatórias crônicas, incluindo a doença periodontal. Polimorfismos gênicos têm sido relacionados ao aumento da expressão das citocinas correspondentes. O objetivo do presente estudo foi investigar a correlação entre os polimorfismos nos genes da IL-1¿alfa¿, IL-1¿beta¿, IL-1ra, IL-6 e TNF-'alfa¿ e a severidade da periodontite crônica. Cento e treze indivíduos não-aparentados, não-fumantes, acima dos 25 anos (média: 41,6 anos), foram divididos de acordo com o nível de severidade da doença periodontal crônica: 44 indivíduos saudáveis, 31 com periodontite moderada e 38 com periodontite severa. O DNA genômico foi obtido de células epiteliais da mucosa bucal através de um bochecho com 5 mL de solução de glicose a 3 % e leve raspagem da mucosa jugal. ... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Inflammatory cytokines represent important pathological mediators in chronic inflammatory diseases, including periodontitis. Polymorphisms in cytokine genes have been associated with enhanced expression of cytokines, which mediate the development of inflammatory diseases. The aim of this study was to investigate the association between polymorphisms in the IL-1¿alfa¿, IL-1¿beta¿, IL-1ra, IL-6 and TNF¿-alfa¿ genes and severity of chronic periodontitis in Brazilians. One hundred and thirteen unrelated non-smoking subjects, over 25 years (mean age 41.6), were divided according to the severity levei of periodontal disease: 44 healthy individuals, 31 subjects with moderate and 38 with severe periodontitis. DNA was obtained from epithelial cells through a mouthwash with 5 mL 3% glucose and scraping of oral mucosa. ... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Doutor em Biologia e Patologia Buco-Dental

Orientadores: Benito Pereira Damasceno, Valder Roberval Arruda / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T22:17:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Voetsch_Barbara_D.pdf: 55176396 bytes, checksum: f274efe61664e0541b7ed17b893440eb (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Introdução e Objetivo: A etiologia de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (AVCi) em pacientes jovens permanece desconhecida em um terço dos casos, justificando a procura por novos fatores de risco protrombóticos. Causas comuns de trombofilia hereditária incluem o fator V de Leiden, a mutação G20210A no gene da protrombina, e hiperhomocisteinemia moderada secundária à variante termolábil da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR-T). A atividade da paroxonase (PON1), uma esterase associada a lipoproteínas de alta densidade (HDL) com propriedades antioxidantes e antiaterogênicas, é determinada pelos polimorfismos Q192R e L55M da região codificadora e pelas substituições C(-107)T e G(-824)A no promotor do seu gene. A correlação destes fatores genéticos com o risco de AVCi é controversa. Além disso, foi recentemente descrita em crianças com AVCi uma deficiência hereditária de glutationa peroxidase plasmática (GPx-3), uma enzima com função de inativar espécies reativas de oxigênio que limitam a biodisponibilidade e os efeitos antiplaquetários do óxido nítrico. Porém, a base molecular dessa alteração ainda não foi identificada. Métodos: Analisamos e 118 a 167 pacientes jovens (< 45 anos) com AVCi não-fatal de etiologia indeterminada e um número equivalente de controles pareados por sexo e idade quanto à presença de fatores de risco protrombóticos. O fator V de Leiden, a variante da protrombina, homozigose para MTHFR-T, e as substituições Q192R, L55M e G(-824)A no gene da PON1 foram determinados através de PCR e digestão com enzimas de restrição. O polimorfismo PON1 C(-1O7)T foi detectado através de análise por single-strand conformational polymorphism (SSCP). Rastreamento do gene da GPx-3 foi realizado através de análise por SSCP, seguido de seqüenciamento de fragmentos com shift eletroforético. Resultados: A prevalência do genótipo 192RR da PON1 foi significativamente mais elevada em pacientes jovens com AVCi que controles (P=0.006), sendo o fator de risco que demonstrou a associação mais forte com AVCi de todos os fatores genéticos estudados (OR=4.1, 95% CI, 1.14 to 14.73). A presença isolada do alelo de baixa expressão -107T causou um aumento modesto no risco de AVCi, porém demonstrou ação sinergística com o genótipo 192RR, elevando a estimativa de risco de AVCi em portadores de ambas as variantes para 17 (95% CI, 1.74 to 166.35; P=0.015). Através de rastreamento do gene da GPx-3 por SSCP, identificamos quatro polimorfismos novos, ligados, no promotor do gene, associados ao risco de AVCi: A(-68)T, A(-622)T, T(-688)C e A(-703)C. Portadores do haplótipo combinando os nucleotídeos -622T, -688C e -703C foram significativamente mais prevalentes entre pacientes que controles (27.6% vs. 15.4%; P=0.020) e tiveram um risco de AVCi duas vezes maior quando comparado a não-portadores (OR=2.09, 95% CI, 1.12 to 3.92). O risco de AVCi associado ao genótipo PON1 192RR e aos polimorfismos do promotor da GPx-3 foi potenciado em indivíduos simultaneamente expostos a fatores de risco vasculares convencionais. Nenhuma diferença significativa na prevalência de fator V de Leiden, da variante da protrombina, ou homozigose para MTHFR-T foi encontrada entre pacientes e controles, com exceção de uma freqüência elevada de MTHFR-T em um grupo pequeno de indivíduos de origem negróide (OR=5.9, 95% CI, 0.88 to 49.2). Conclusões: Estes dados demonstram que variantes genéticas em enzimas antioxidantes predispõem ao desenvolvimento precoce de AVCi e sugerem um novo mecanismo para trombose arterial que envolve a biodisponibilidade diminuída de óxido nítrico. Além disso, a interação dos fatores genéticos com fatores de risco convencionais concordam com o conceito atual de que as doenças aterotrombóticas, incluindo AVCi em jovens, têm etiologia multifatorial / Abstract: Background and Purpose: The etiology of arterial ischemic stroke (AIS) in the young remains unknown in up to one-third of patients, warranting the search for novel prothrombotic risk factors. Common causes of inherited thrombophilia inc1ude factor V Leiden, the prothrombin G20210A mutation, and mild hyperhomocysteinemia due to the thermolabile variant ofmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR-T). Activity levels of paraoxonase (PON1), an antioxidant and antiatherogenic HDL-bound esterase, are determined by the Q192R and L55M coding region polymorphisms and the C(-107)T and G(-824)A substitutions in the gene promoter. The correlation of these genetic factors with the risk of AIS is controversial. In addition, a heritable deficiency of plasma glutathione peroxidase (GPx-3), a reactive oxygen species scavenger that protects the bioavailability and antiplatelet effects of nitric oxide (NO), was recently described in association with childhood stroke, yet a molecular basis for this defect has not been identified. Methods: We analyzed up to 167 young patients (< 45 years ofage) with non-fatal AIS of undetermined etiology and an equivalent number of age- and gender-matched controls for the presence of inherited prothrombotic risk factors. Factor V Leiden, the prothrombin variant, homozygosity for MTHFR-T, and the Q192R, L55M, and G(-824)A substitutions in the PON1 gene were determined by PCR amplification and restriction digestion. The PON1 C(-107)T polymorphism was detected by single-strand conformational polymorphism (SSCP) analysis. Screening ofthe GPx-3 gene for genetic abnormalities was performed by SSCP, followed by sequencing offtagments with electrophoretic shifts. Results: The prevalence of the PONl 192RR genotype was significantly higher among patients than controls (P=0.006),showing the strongest independent association with the risk of AIS among all the genetic risk factors studied (OR=4.1, 95% CI, 1.14 to 14.73). The presence of the low expressor PON1 -107T allele was only modest1yassociated with AIS when ana1yzed alone, yet further increased the risk conferred by the 192RR genotype, yielding an adjusted risk estimate of 17 in carriers ofboth variants (95% CI, 1.74 to 166.35; P=0.015). By SSCP screening of the GPx-3 gene we identified four novel linked polymorphisms in the promoter associated with the risk of AIS: A(-68)T, A(-622)T, T(-688)C, and A(-703)C. Carriers ofthe haplotype combining nucleotides -622T, -688C, and -703C were significantly more frequent among patients than controls (27.6% vs. 15.4%; P=0.020) and had twice the risk of AIS as compared to non-carriers (OR=2.09, 95% CI, 1.12 to 3.92). The risk associated with the PON1 192RR genotype and the GPx-3 promoter polymorphisms was potentiated in individuaIs simultaneously exposed to conventional vascular risk factors. No significant difference in the prevalence of factor V Leiden, the prothrombin variant, and homozygosity for MTHFR-T was found between patients and controls, with the exceptio~ of a higher frequency of MTHFR-T in a small group ofindividuals of African descent (OR=5.9, 95% CI, 0.88 to 49.2). Conclusions: These data indicate that genetic variants in antioxidant enzymes predispose to the early development of AIS and support a novel mechanism for arterial thrombosis that involves reduced bioavailablity ofNO. In addition, the interaction ofthese genetic markers with conventional vascular risk factors support the current concept that atherothrombotic disease is a complex trait and multifactorial in nature / Doutorado / Neurologia / Doutor em Ciências Médicas