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Propriétés biologiques du récepteur TLR3 dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures : contribution à l’oncogénèse et intérêt comme cible thérapeutique / Biological properties of the TLR3 receptor in Head and Neck carcinomas : oncogenic role and potential as a therapeutic targetVerillaud, Benjamin 06 February 2015 (has links)
Contexte. Les carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) arrivent en 6ème position parmi les cancers les plus fréquents au niveau mondial. La fonction du récepteur TLR3 dans les cellules de carcinomes des VADS est encore très mal comprise. Objectifs et méthodes. 1) Déterminer le niveau d’expression du récepteur TLR3 dans les lignées et les biopsies de carcinomes des VADS par western blot et par immunohistochimie. 2) Etudier le rôle de TLR3 dans la croissance tumorale de ces tumeurs, en utilisant notamment des lignées invalidées de façon conditionnelle pour TLR3. 3) Evaluer in vitro les effets cytotoxiques de ligands artificiels de TLR3 soit seuls, soit utilisés en combinaisons avec un inhibiteur d’IAP (inhibitor of apoptosis protein).Résultats. La protéine TLR3 est détectée à un niveau élevé en western blot dans les lignées de carcinomes des VADS étudiées, comparativement à un panel d’autres tumeurs épithéliales humaines. TLR3 est également constamment détecté en immunohistochimie dans les biopsies. TLR3 semble jouer un rôle dans la croissance tumorale des carcinomes des VADS : dans certaines conditions de culture (culture en hypoxie ou en milieu pauvre en SVF et en nutriments), la stimulation de TLR3 par un ligand exogène, le poly(A:U), favorise la croissance des cellules tumorales. Nous avons étudié l’effet de la stimulation de TLR3 sur le métabolisme glucidique dans ces mêmes cellules en utilisant un appareil de type Seahorse® qui mesure la consommation d’oxygène et la production de protons à partir de cellules cultivées en microplaques. Ces expériences montrent que la stimulation de TLR3 fait augmenter l’activité des voies du métabolisme cellulaire anaérobie (glycolyse extra-mitochondriale). Une étude métabolomique a mis en évidence des différences significatives dans le profil métabolique des cellules tumorales stimulées par le poly(A:U) comparativement aux cellules non traitées. Par ailleurs, nous avons montré que la stimulation de TLR3 permettait de détecter le facteur de transcription HIF1 en Western blot, même en conditions normoxiques. Sachant que des ARN libérés par des cellules en état de nécrose peuvent stimuler TLR3, il est tentant de penser que ce récepteur pourrait favoriser la survie des cellules malignes en zone hypoxique au voisinage de cellules nécrotiques. Néanmoins, l’expression de TLR3 représente aussi un facteur de vulnérabilité pour les cellules de carcinome des VADS : en effet les ligands artificiels de TLR3 utilisés en combinaison avec un inhibiteur d’IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) produisent des effets cytotoxiques sur les lignées de carcinomes des VADS étudiées. / Background. Head and Neck (HN) carcinomas are the 6th most frequent type of cancer worldwide. The role of the TLR3 receptor in HN carcinomas remains poorly understood.Objectives and Methods. 1) To assess the expression level of TLR3 in HN carcinoma cell lines and biopsies by Western blot and immunohistochemistry, respectively. 2) To study the role of TLR3 in tumour growth using specific cell lines with conditional knock-down of TLR3. 3). To assess in vitro the cytotoxic effects of artificial ligands of TLR3 used either alone or in combination with an IAP (inhibitor of apoptosis protein) inhibitor.Results. TLR3 protein was detected at a high level by Western blot analysis in HN carcinoma cell lines, by comparison with a panel of other human epithelial cancer cell lines. TLR3 was also consistently detected by immunohistochemistry in tumour biopsies. TLR3 seem to play a role in HN carcinoma cell growth: under certain culture conditions (hypoxic or low fetal calf serum/low nutrient culture conditions), TLR3 stimulation by a synthetic ligand, the poly(A:U), favours tumour cell growth. We investigated the effects of TLR3 stimulation on glucose metabolism using a Seahorse® analyzer, which measures the oxygen consumption and the proton production in living cells. Our results indicate that TLR3 stimulation induces an increase in anaerobic metabolism (extra-mitochondrial glycolysis). A metabolomic study revealed significant changes in the metabolic profile of cancer cells treated by poly(A:U) by comparison with untreated cells. We also showed that under TLR3 stimulation, HIF1 became detectable by Western blot analysis, even in normoxia. Given the fact that RNA fragments released by dying cells are able to trigger TLR3, one can assume that TLR3 might favour cancer cell survival in hypoxic areas located near the necrotic core of the tumour. However, TLR3 expression is also a factor of vulnerability for HN carcinoma cells: indeed, the combination of TLR3 artificial ligands with an IAP inhibitor has a strong cytotoxic effect on HN carcinoma cells in vitro.
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Linéarisation des convertisseurs analogique-numérique pour l’amélioration des performances de dynamiques instantanées des numériseurs radioélectriques / Analog-to-digital converter linearization for improving digital radio receiver dynamic rangesMinger, Bryce 18 May 2017 (has links)
Le convertisseur analogique-numérique (ADC), fait fonction d’interface entre les domaines de représentation analogique et numérique des systèmes mixtes de traitement du signal.Il est un élément central en cela que ses performances circonscrivent celles des traitements numériques qui lui succèdent et a fortiori celles de son dispositif hôte. C’est notamment le casdes récepteurs radioélectriques numériques à large bande instantanée. De fait, ces systèmes voient leurs performances de dynamiques instantanées monotonale (DTDR) et bitonale (STDR)– i.e. leur capacité à traiter simultanément des composantes de faible puissance en présence d’une ou plusieurs autres composantes de plus forte puissance – limitées par la linéarité de leur ADC.Ce dernier caractère est quantifié par les performances de dynamique sans raies parasites (SFDR)et distorsion d’intermodulation (IMD) d’un ADC.Les critères de DTDR et de STDR sont essentiels pour les récepteurs radios numériques de guerre électronique conçus pour le traitement des signaux de radiocommunications. En effet, ces dispositifs sont employés à l’établissement de la situation tactique de l’environnement électromagnétique à des fins de support de manoeuvres militaires. La fidélité de la représentation numérique du signal analogique reçu est donc critique. Ainsi, cette thèse vise à étudier la linéarisation des ADC, i.e. l’augmentation des SFDR et IMD, en vue de l’amélioration des dynamiques instantanées de ces récepteurs.Dans ce manuscrit, nous traitons cette problématique selon deux axes différents. Le premier consiste à corriger les distorsions introduites par un ADC au moyen de tables de correspondances(LUT) pré-remplies. À cette fin, nous proposons un algorithme de remplissage de LUT procédant d’une méthode de la littérature par la réduction de moitié du nombre de coefficients à déterminer pour estimer la non-linéarité intégrale (INL) d’un ADC. Sur la base de cette nouvelle méthode,nous développons une approche de correction des non-linéarités dynamiques introduites par un ADC reposant sur une paire de LUT statiques et présentons un exemple d’algorithme permettant de l’opérer. Le second axe du manuscrit repose sur la modélisation comportementale de l’ADC par les séries de Volterra à temps discrets et leurs dérivés. En premier lieu, nous considérons les trois problématiques fondamentales de cette approche de linéarisation : la modélisation ;l’identification de modèle ; et l’inversion de modèle. Puis, nous définissons trois solutions de linéarisation d’ADC aveugles. Enfin, nous analysons l’implémentation sur circuits à réseaux logiques programmables (FPGA) de l’un de ces algorithmes afin d’évaluer la pertinence d’uneopération en temps-réel des échantillons de sortie d’un ADC échantillonnant à une fréquence d’environ 400 MHz. / The analog-to-digital converter (ADC) is a central component of mixed signal systems as the interface between the analog and digital representation spaces. Its performance bounds that of the device it is integrated in. Indeed, ADC linearity is essential for maintaining in the digital space the reliability of its input signal and then that of the information it carries.Wideband digital radio receivers are particularly sensitive to ADC non-linearities. Single-tone and dual-tone dynamic range (respectively STDR and DTDR) of such systems – i.e. the abilityto process simultaneously signal components with high power ratio – are limited by the spurious free dynamic range (SFDR) and intermodulation distortion (IMD) of their internal ADC.DTDR et de STDR are key metrics for electronic warfare wideband digital radio receivers developed for radiocommunication signal processing. As a matter of fact, these equipments are employed for analyzing the tactical situation of the radiofrequency spectrum in order to support military maneuvers. Hence, signal integrity is critical. This thesis deals with the ADC linearization issue in this context. Thus, it aims to study techniques for increasing ADC SFDRand IMD for the purpose of improving dynamic ranges of electronic warfare wideband digitalr eceivers.In this dissertation, the problematic of ADC linearization is approached in two different ways.On the one hand, we consider distortion compensation using pre-filled look-up tables (LUT). Wepropose an algorithm for filling LUTs that stems from an existing method by halving the numberof coefficients required for the integral non-linearity (INL) estimation. Then, based on this new method, we develop an approach for correcting ADC dynamic non-linearities using a couple ofstatic LUTs and we present an example of algorithm for operating this method. On the other hand,we study linearization solutions that rely on behavioural modelling of ADCs using discrete-time Volterra series and its derivatives. First, we address the three fundamental issues of this approach:modelling ; model identification ; and model inversion. Then, we propose three blind linearization algorithms. Finally, we consider the implementation on field programmable gate array (FPGA) of one of them for the purpose of evaluating the relevance of real-time linearization of an ADC sampling at about 400 MHz.
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Étude des voies de signalisation en aval du récepteur FFA1/GPR40 dans la cellule bêta pancréatiqueBergeron, Valérie 04 1900 (has links)
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Caractérisation d'une famille de récepteurs kinases impliqués dans le développement gamétophytique chez Arabidopsis thalianaHoude, Josée 02 1900 (has links)
Au cours du développement des végétaux, de l’établissement de l’identité cellulaire des premiers organes au guidage du tube pollinique, la communication cellule à cellule est d’une importance capitale. En réponse, les voies de signalisation moléculaires sont élaborées pour la perception d’un signal extérieur et la transduction en une réponse génique via une cascade intracellulaire. Les récepteurs kinases font partie des protéines perceptrices des stimuli et constituent chez les plantes une catégorie de protéines avec une occurrence considérable, mais dont très peu d’informations détaillées sont disponibles à ce jour. Une famille de récepteurs kinases chez Arabidopsis thaliana, AtORK11 (Arabidopsis thaliana Ovule Receptor Kinase 11), a été identifiée par orthologie à un récepteur spécifique aux ovaires chez une solanacéee sauvage, Solanum chacoense. La fonction présumée de cette famille de récepteurs kinases de type leucine-rich repeat, suggérée par son patron d’expression, implique les événements relatifs au développement des gamétophytes et à la reproduction. Afin de caractériser la fonction des quatre gènes de la famille (AtORK11a, AtORK11b, AtORK11c et AtORK11d) une stratégie d’analyse de mutants d’insertion de l’ADN-T et d’évaluation du mode d’action par complémentation bimoléculaire par fluorescence (BiFC) a été entreprise. Aucune fonction précise n’a pu être attribuée aux doubles mutants d’insertion, par contre la surexpression d’une construction dominante négative indique un rôle dans le développement gamétophytique. Il a aussi été démontré que les quatre récepteurs peuvent interagir par homodimérisation aussi bien que par hétérodimérisation. Une hypothèse de redondance fonctionnelle est ainsi mise à jour parmi la famille des gènes AtORK11. / Cell to cell communication is paramount during plant developmental processes, from cellular identity in early organogenesis to pollen tube guidance. In response to this requirement, molecular cell signalling is used to perceive an external signal and transduce the response by an intracellular signalling cascade leading to specific gene activation. The sensing protein is typically a receptor kinase, which will transduce the stimulus by phosphorylation of a cytoplasmic interaction partner. Although plant receptor kinases represent the largest protein kinase family, only handfuls are well characterized. By sequence identity (orthology), a family of leucine-rich repeat receptor kinases from Arabidopsis thaliana was identified as AtORK11 (Arabidopsis thaliana Ovule Receptor Kinase 11). Based upon previous results from its ortholog in Solanum chacoense, the ovary- specific ScORK11 receptor kinase, we hypothesized that members of the AtORK11 receptors would be involved in gametophyte development and reproduction. In order to characterize the role of the four family members (AtORK11a, AtORK11b, AtORK11c and AtORK11d), a T-DNA insertional mutant strategy was undertaken, as well as bimolecular fluorescence complementation assays (BiFC). No precise function could be assigned to the double mutants although a dominant negative strategy revealed an involvement in gametophytic development. It was also shown that all of the receptors could form homodimers as well as heterodimers in a heterologous system, suggesting high functional redundancy for the AtORK11 family.
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Synthèse d'inhibiteurs de l'interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95 et le récepteur de la sérotoninte 5-HT2A pour le traitement des douleurs neuropathiques / Inhibitors synthesis of the interaction between the PDZ domain protein, PSD-95, and the serotonin receptor 5-HT2A, for the treatment of neuropathic painVallon, Gary 15 January 2016 (has links)
Les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans des interactions protéine-protéine (IPP) et participent aux transports de signaux impliqués dans de nombreuses pathologies (cancer, mucoviscidose, douleur,…). L’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95, et le récepteur de la sérotonine, 5-HT2A, réduit l’hyperalgie mécanique sur un modèle expérimental de douleur neuropathique chez les rats. Afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs de cette interaction, antalgiques potentiels, trois stratégies ont été développées au cours de ces travaux. Une première stratégie a consisté à réaliser une étude de relation structure-activité à partir d’un inhibiteur connu, qui nous a permis d’identifier des groupements pharmacophores et ainsi obtenir une nouvelle molécule possédant un noyau indolique, capable d’inhiber l’interaction entre PSD-95 et 5-HT2A et possédant un effet anti-hyperalgique chez le rat neuropathique. La deuxième stratégie a consisté à valider la méthode du fragment-based drug design aux protéines à domaines PDZ en réalisant la déconstruction d’un inhibiteur connu de l’interaction en plusieurs fragments qui ont été criblés par RMN HSQC 1H-15N. Une évaluation systématique par RMN de chaque couple de fragments, suivie d’une étude de modélisation moléculaire a ensuite permis de mettre en évidence trois nouvelles molécules qui ont été synthétisées et évaluées par RMN HSQC 1H-15N. La troisième stratégie a été une approche peptidomimétique à partir de l’extrémité C-terminale de 5-HT2A, qui a conduit à la synthèse d’un peptoïde capable d’interagir avec la protéine à domaine PDZ. Ces études nous permettent d’envisager le développement de nouveaux antalgiques soit issus de la synthèse organique soit issus de mimes de peptides. / PDZ domains proteins are involved in protein-protein interaction (PPI) and participate in the transport of signals involved in numerous diseases (cancer, cystic fibrosis, pain, …). The disruption the interaction between the PDZ domains protein, PSD-95, and the serotonin receptor, 5-HT2A, reduces mechanical hyperalgesia in a rodent model of neuropathic pain in rats. To design new inhibitors as potential analgesics of this interaction, three strategies have been developed in this work. A first strategy was to conduct a study of structure-activity relationship from a known inhibitor, which allowed us to identify the pharmacophore groups and obtain a new molecule with an indole ring, capable of inhibiting the interaction between PSD-95 and 5-HT2A and possessing an anti-hyperalgesic effect on neuropathic rats. The second strategy was to validate the method of fragment-based drug design with PDZ domains proteins by deconstruction of a known inhibitor of the interaction in several fragments which were screened by NMR HSQC 1H-15N. Systematic evaluation by NMR of each pair of fragments, followed by molecular modeling study was then used to highlight three new molecules that were synthesized, and evaluated by NMR HSQC 1H-15N. The third strategy was a peptidomimetic approach from the C-terminal of 5-HT2A receptors, which led to the synthesis of a peptoid able to interact with the PDZ domain protein. These studies allow us to consider the development of new analgesics either from organic synthesis or from peptide mimetics.
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Synthèse d'agonistes non-peptidiques du récepteur à la prokinéticine PKR1 / Synthesis of non-peptidic agonists of prokineticin receptor PKR1Charavin, Marine 22 September 2014 (has links)
Les récepteurs couplés aux protéines G représentent la plus grande famille de récepteurs membranaires. Parmi eux, nous avons choisi d’étudier deux récepteurs apparentés : les récepteurs de la prokinéticine 1 et 2. Ces deux récepteurs ont pour ligands des hormones de nature peptidique, divisées en deux sous-groupes : les prokinéticines 1 et 2. Ces deux prokinéticines sont impliquées dans plusieurs processus physiologiques en se liant à leurs récepteurs PKR1 et PKR2. Il a été récemment montré que la prokinéticine 2 pouvait stimuler la prolifération et la différenciation des cellules souches progénitrices cardiaques, via les récepteurs PKR1 et PKR2. Il a également été reporté que l’activation de PKR1 protège les cardiomyocytes et les cellules progénitrices cardiaques de l’apoptose. Afin d’étudier ces effets nous avons synthétisé des agonistes non-peptidiques du récepteur PKR1. Nous avons donc poursuivi les études de pharmacomodulation d’une première famille de composés et développé une seconde famille d’agonistes potentiels originaux, déterminée par des études de modélisation moléculaire. Une sonde fluorescente a été synthétisée afin d’évaluer la liaison de nouveaux composés. Au cours de ces travaux nous avons découvert une nouvelle réaction multi-composante permettant la synthèse d’un composé dihydropyrrole polyfonctionnel. Nous nous sommes alors intéressés à son mécanisme et à sa limitation chimique dans le but de former de nouveaux hétérocycles fonctionnalisés. / The G protein-coupled receptors represent the largest familly of membrane receptors. Among them,we choose to study two related receptors: prokineticin receptors 1 and 2. These two receptors have peptidic hormone ligands, divided in two sub-groups: prokineticins 1 and 2. Both prokineticins are involved in many physiological processes by binding to their receptors PKR1 and PKR2. It has recently been shown that prokineticin 2 could stimulate proliferation and differentiation of cardiac progenitor cells. It was also reported that activation of PKR1 protects cardiomyocytes and cardiac progenitor cells from apoptosis. To investigate these effects we synthesized non-peptidic receptor PKR1. We continued pharmacodulation studies of a first familly of compounds and developped a second familly of original potential agonists, determined by molecular modeling studies. A fluorescent probe was synthesized to access the binding of novel compounds. During this work we discovered a new multi-component reaction for the synthesis of a polyfunctional dihydrpyrrol compound. We then interested in the mechanism and its chemical limitation in order to form new functionalized heterocycles.
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PC7 : une protéase sécrétoire énigmatique ayant une fonction de sheddase et un ciblage cellulaire uniqueDurand, Loreleï 04 1900 (has links)
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Développement d'un récepteur intelligent dédié aux systèmes sans fil basés sur les modulations M-OAM / Development of an intelligent receiver dedicated to wireless systems based on M-OAM modulationsMenhaj, Lamyae 12 April 2017 (has links)
Dans ces travaux de thèse, nous proposons un système de communication original permettant d’atteindre un haut débit et de répondre aux exigences de la qualité de service requise pour les communications courte portée dans le cadre du transport intelligent. Ce système se base sur la technologie Ultra Large Bande Impulsionnelle (IR-ULB) et sur un nouveau schéma de modulation nommé M-OAM (M-Orthogonal Amplitude Modulation). Les modulations M-OAM se basent sur le principe des modulations M-QAM en remplaçant les porteuses par des formes d’ondes ULB orthogonales de type MGF (Modified Gegenbauer Function). Ces modulations ont été évaluées sous les conditions d’un canal AWGN et des canaux IEEE 802.15.3a et IEEE 802.15.4a qui tiennent compte des paramètres réels de la route. En plus du haut débit exigé par les communications inter-véhiculaires, il faut assurer un échange d’informations simultané entre plusieurs utilisateurs de la route et garantir une bonne qualité de service. Dans cette optique, une nouvelle technique d’accès multiple adaptée est proposée. Chaque utilisateur a la possibilité d’utiliser la modulation OAM adéquate selon le débit désiré. Le récepteur de ce système se caractérise par un aspect intelligent grâce à l’intégration des principes de la Radio Cognitive (RC) qui permet de détecter l’arrivée du signal et d’identifier les paramètres de la modulation utilisée afin de s’y adapter d’une façon autonome. Une bonne qualité de service est assurée par la proposition d’une nouvelle technique de démodulation qui se base sur les Statistiques d’Ordres Supérieurs (SOS) permettant d’éliminer le bruit Gaussien. Les bonnes performances du système de communication M-OAM ainsi que l’ensemble des aspects proposés ont été validés expérimentalement au sein du laboratoire IEMN-DOAE. Dans la dernière partie de ce document nous avons présenté la réalisation d’un prototype de ce traitement en temps réel sur une plateforme FPGA, en exploitant des algorithmes parallélisables sur des architectures reconfigurables. / In this work of thesis, we propose an original communication system allowing to reach high data rate and to fulfill the requirements of quality of service necessary for the communications short range dedicated to intelligent transport. This system is based on the Ultra Wide Band Impulse (IR-ULB) technology and on new modulation scheme named M-OAM (M-states Orthogonal Amplitude Modulation). M-OAM modulations are based on the principle of modulations M-QAM by replacingthe carriers used for QAM modulation with orthogonal waveforms ULB type MGF (Modified Gegenbauer Function). These modulations were evaluated under the conditions of AWGN channel and IEEE 802.15 channels which take account of the real parameters of the road. Besides the high speed required by inter-vehicular communications, it is necessary to ensure simultaneous information exchange between several users of the road. Accordingly, new adaptive multiple access system is proposed. Each user has the possibility to use the adequate modulation OAM according to the desired speed. The receiver of this system is characterized by an intelligent aspect thanks to the integration of the principle of Cognitive Radio (RC) which makes it able to detect the signal arrival and to identify the parameters of the used modulation in order to adapt the demodulation in an autonomous way. A good quality of service is ensured by the proposed novel demodulation method based on the Higher Orders Statistics (HOS) to eliminate the Gaussian noise. The good performances of M-OAM communication system M-OAM as well as the whole of the suggested aspects are validated in experiments within IEMN-DOAE laboratory. In the last part of this document we presented the realization of prototype using real time processing developed on FPGA plateform and exploiting parallelisable algorithms on reconfigurable architectures.
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Approche translationnelle de la voie RAGE au cours du syndrôme de détresse respiratoire aiguë : implications diagnostiques, physiopathologiques et thérapeutiques. / Translational Approach to Understanding RAGE Pathway in Acute Respiratory Distress Syndrome : Pathophysiologic, Diagnostic and Therapeutic ImplicationsJabaudon Gandet, Matthieu 06 June 2016 (has links)
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolaires diffuses menant à un œdème alvéolaire lésionnel et une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique. Malgré les progrès récents dans la prise en charge des patients de réanimation, le SDRA reste un syndrome fréquent et associé à une morbimortalité importante. Deux mécanismes principaux du SDRA semblent associés à une mortalité plus élevée et à des réponses thérapeutiques différentes : la déficience de la clairance liquidienne alvéolaire (AFC, pour alveolar fluid clearance), l’incapacité pour l’épithélium alvéolaire de résorber l’œdème alvéolaire, et la présence d’un phénotype « hyper-inflammatoire ». Les approches pharmacologiques du traitement du SDRA restent limitées et il est nécessaire de poursuivre l’étude des voies biologiques impliquées dans la pathogénie du SDRA et dans sa résolution afin de développer des approches innovantes des prises en charge diagnostique et thérapeutique du SDRA. RAGE, le récepteur des produits de glycation avancée, est un récepteur multi-ligands, exprimé abondamment par les cellules épithéliales alvéolaires du poumon (pneumocytes), qui module de nombreuses voies de signalisation intracellulaire. De nombreuses études récentes suggèrent que sRAGE, la forme soluble principale de RAGE, pourrait servir de marqueur lésionnel du pneumocyte de type I, et que RAGE pourrait jouer un rôle-pivot dans la pathophysiologie du SDRA, en initiant et en entretenant la réponse inflammatoire alvéolaire. Nos objectifs étaient de caractériser les rôles de RAGE au cours du SDRA, grâce à une approche translationnelle combinant études cliniques et précliniques. D’abord, des études cliniques observationnelles et interventionnelles ont été conduites afin de caractériser sRAGE comme un véritable biomarqueur dans le SDRA. Ensuite, des cultures in vitro de cellules épithéliales et de macrophages, ainsi qu’un modèle expérimental in vivo de SDRA murin par instillation trachéale d’acide chlorhydrique ont été utilisés pour décrire les effets de la voie RAGE sur les mécanismes d’AFC et l’inflammation macrophagique médiée par l’inflammasome « Nod-Like Receptor family, Pyrin domain containing 3 » (NLRP3). Enfin, l’effet d’une inhibition de RAGE, par sRAGE recombinant ou par anticorps monoclonal anti-RAGE, était testée en modèle murin. Nos résultats issus des études cliniques suggèrent que sRAGE présente toutes les caractéristiques d’un biomarqueur au cours du SDRA, avec un intérêt dans le diagnostic, le pronostic et la prédiction du risque de développer un SDRA dans une population à risque. Pris ensemble, notre travail suggère que la voie RAGE joue un rôle important dans la régulation de l’atteinte pulmonaire, de l’AFC et de l’activation macrophagique au cours du SDRA. Toutefois, les mécanismes précis de cette régulation restent incertains. La forme soluble de RAGE (sRAGE), lorsqu’elle est dosée dans le plasma, présente toutes les caractéristiques d’un biomarqueur pouvant être utile en pratique clinique, mais son intérêt dans la sélection de sous-groupes (ou « phénotypes ») de patients pouvant bénéficier de traitements ciblés reste à étudier. La voie RAGE pourrait enfin représenter une cible thérapeutique prometteuse. Bien que des études de validation restent nécessaires, ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints de SDRA. / The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is associated with diffuse alveolarinjury leading to increased permeability pulmonary edema and hypoxemic respiratory failure. Despite recent improvements in intensive care, ARDS is still frequent and associated with high mortality and morbidity. Two major features of ARDS may contribute to mortality and response to treatment: impaired alveolar fluid clearance (AFC), i.e. altered capacity of the alveolar epithelium to remove edema fluid from distal lung airspaces, and phenotypes of severe inflammation. Pharmacological approaches of ARDS treatment are limited and further mechanistic explorations are needed to develop innovative diagnostic and therapeutic approaches. The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a multiligand pattern recognition receptor that is abundantly expressed by lung alveolar epithelial cells andmodulates several cellular signaling pathways. There is growing evidence supporting sRAGE (the main soluble isoform of RAGE) as a marker of epithelial cell injury, and RAGE may be pivotal in ARDS pathophysiology through the initiation and perpetuation of inflammatory responses. Our objectives were to characterize the roles of RAGE in ARDS through a translational approach combining preclinical and clinical studies. First, observational and interventional clinical studies were conducted to test sRAGE as a biomarker during ARDS.Then, cultures of epithelial cells, macrophages and a mouse model of acidinduced lung injury were used to describe the effects of RAGE pathway on AFC and inflammation, with special emphasis on a macrophage activation through NodLikeReceptor family, Pyrindomain containing 3 (NLRP3) inflammasome. Acidinjured mice were treated with an antiRAGE monoclonal antibody or recombinant sRAGE to test the impact of RAGE inhibition on criteria of experimental ARDS. Results from clinical studies support a role of sRAGE as a biomarker of ARDS, withdiagnostic, prognostic and predictive values. In addition, plasma sRAGE is correlated with a lung imaging phenotype of nonfocal ARDS and could inform on therapeutic response. Herein, we also describe in vivo and in vitro effects of RAGE activation on transepithelial fluid transport and expression levels of epithelial channels (aquaporin 5, αNa,KATPaseandαENaC) and on macrophage activation through NLRP3 inflammasome. Finally, RAGE inhibition improves AFC and decreases lung injury in vivo. Taken together, our findings support a role of RAGE pathway in the regulation of lung injury, AFC and macrophage activation during ARDS, albeit precise regulatory mechanisms remain uncertain. sRAGE has most features of a validated biomarker that could be used in clinical medicine, but whether it may help to identify subgroups (or phenotypes) of patients that would benefit from tailored therapy remains underinvestigated. Modulation ofRAGE pathway may be a promising therapeutic target, and though validation studies are warranted, such findings may ultimately open novel diagnostic and therapeutic perspectivesin patients with ARDS.
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The role of Alpha Beta Hydrolase 6 in the neuronal control of body weight, exercise and anxio-depressive behaviorsFranco Flores, Anna Kristyna 08 1900 (has links)
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