Introduktion: Fysisk aktivitet har stor betydelse för en god hälsa när vi åldras. Trots det är en stor andel av äldre personer stillasittande. Brist på tid och obehagliga upplevelser ses som hinder till träning. Högintensiv träning kan utföras på kort tid och kan ge större hälsofördelar än medelintensiv träning. Däremot har högintensiv träning upplevts för ansträngande och olämpligt för en stillasittande population. En negativ affektiv respons kan minska följsamheten i träningen vilket belyser vikten av att anpassa högintensiv träning för äldre. Forskning om upplevelser av en anpassad högintensiv träningsregim saknas i dagsläget. Syfte: Att beskriva upplevelser av supramaximala cykelintervaller, träningsmotivation och fortsatta träningsvanor hos informanterna, sex månader efter genomförd intervention.  Metod: I studien användes en kvalitativ induktiv ansats. Sex månader efter en träningsintervention genomfördes semi-strukturerade intervjuer. Tio av de intervjuerna har analyserats i denna studie, med deltagare som hade genomfört anpassade supramaximala intervaller på cykel två gånger per vecka under tolv veckor. Materialet analyserades med kvalitativ innehållsanalys. Resultat: Analysen av intervjuerna resulterade i fem kategorier: Träningen fyllde en viktig plats i livet, Att uppleva kroppen genom träning, Gemenskap som ger drivkraft, Träningen som stärkande upplevelse, och Att förändra eller falla in i gamla vanor. Konklusion: Supramaximala anpassade intervaller i grupp är en träningsform som verkar passa äldre personer. Träningen har upplevts lättsam och tidseffektiv. Gruppen har varit viktig och bidragit med glädje och motivation i träningen. Trots ökad motivation till träning har många fallit tillbaka i gamla vanor efter träningsperioden. Individuellt motstånd möjliggör träning på rätt intensitet i en grupp med blandad träningsvana. Dessa insikter kan komma att bli viktiga för att implementera träningsformen.

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo. / Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.

Cette thèse contribue à l’étude de la fiabilité et de la sécurité-innocuité des systèmes informatisés, modélisés par des systèmes à événements discrets. Les principales contributions concernent la théorie des Systèmes de Contrôle (notés C Systems) et l’approche par Monitoring des modèles.Dans la première partie de la thèse, nous étudions la théorie des Systèmes de Contrôle qui combine et étend de façon significative, les systèmes de réécriture de la théorie des langages et le contrôle supervisé. Un système de contrôle est une structure générique qui contient deux composants : le composant contrôlé et le composant contrôlant qui restreint le comportement du composant contrôlé. Les deux composants sont exprimés en utilisant le même formalisme comme des automates ou des grammaires. Nous considérons différentes classes de systèmes de contrôle basés sur différents formalismes comme, par exemple, les automates, les grammaires, ainsi que leurs versions infinies et concurrentes. Ensuite, une application de cette théorie est présentée. Les systèmes de contrôle basés sur les automates de Büchi sont utilisés pour vérifier par model-checking, des propriétés définissant la correction sur des traces d’exécution spécifiées par une assertion de type nevertrace.Dans la seconde partie de la thèse, nous investiguons l’approche de monitoring des modèles dont la théorie des systèmes de contrôle constitue les fondations formelles. Le principe pivot de cette approche est la «spécification de propriétés comme contrôleur». En d’autres termes, pour un système, les exigences fonctionnelles, d’une part, et des propriétés, d’autre part, sont modélisées et implantées séparément, les propriétés spécifiées contrôlant le comportement issu des exigences fonctionnelles. De cette approche découle ainsi deux techniques alternatives, respectivement nommées monitoring de modèle et génération de modèle. Cette approche peut être utilisée de diverses manières pour améliorer la fiabilité et la sécurité-innocuité de divers types de systèmes. Nous présentons quelques applications qui montrent l’intérêt pratique de cette contribution théorique. Tout d’abord, cette approche aide à prendre en compte les évolutions des spécifications des propriétés. En second lieu, elle fournit une base théorique à la sécurité fonctionnelle, popularisée par la norme IEC 61508. En troisième lieu, l’approche peut être utilisée pour formaliser et vérifier l’application de guides de bonnes pratiques ou des règles de modélisation appliquées par exemple pour des modèles UML.Ces résultats constituent les bases pour des études futures de dispositifs plus perfectionnés, et fournissent une nouvelle voie pour s’assurer de la fiabilité et de la sécurité-innocuité des systèmes / This thesis contributes to the study of reliability and safety of computer and software systems which are modeled as discrete event systems. The major contributions include the theory of Control Systems (C Systems) and the model monitoring approach.In the first part of the thesis, we study the theory of control systems which combines and significantly extends regulated rewriting in formal languages theory and supervisory control. The control system is a generic framework, and contains two components: the controlled component and the controlling component that restricts the behavior of the controlled component. The two components are expressed using the same formalism, e.g., automata or grammars. We consider various classes of control systems based on different formalisms, for example, automaton control systems, grammar control systems, and their infinite versions and concurrent variants. After that, an application of the theory is presented. The Büchi automata based control system is used to model and check correctness properties on execution traces specified by nevertrace claims.In the second part of the thesis, we investigate the model monitoring approach whose theoretical foundation is the theory of control systems. The key principle of the approach is “property specifications as controllers”. In other words, the functional requirements and property specification of a system are separately modeled and implemented, and the latter one controls the behavior of the former one. The model monitoring approach contains two alternative techniques, namely model monitoring and model generating. The approach can be applied in several ways to improve reliability and safety of various classes of systems. We present some typical applications to show its strong power. First, the approach provides better support for the change and evolution of property specifications. Second, it provides the theoretical foundation of safety-related systems in the standard IEC 61508 for ensuring the functional validity. Third, it is used to formalize and check guidelines and consistency rules of UML.These results lay out the foundations for further study of more advanced control mechanisms, and provide a new way for ensuring reliability and safety

L’endothéline-1 (ET-1) est un peptide vasoactif extrêmement puissant qui possède une forte activité mitogénique dans les cellules du muscle lisse vasculaire (VSMCs). Il a été démontré que l’ET-1 est impliquée dans plusieurs maladies cardio-vasculaires, comme l’athérosclérose, l'hypertension, la resténose après l'angioplastie, l’insuffisance cardiaque et l'arythmie. L’ET-1 exerce ses effets via plusieurs voies de signalisation qui incluent le Ca2+, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs) y compris les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) et la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB). Plusieurs études ont démontré que les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) peuvent jouer un rôle important dans la signalisation d’ERK1/2 et de PKB induite par plusieurs facteurs de croissance et hormones. Nous avons précédemment montré que l'ET-1 produit des ROS qui agissent comme médiateur de la signalisation cellulaire induite par l’ET-1. Le peroxyde d’hydrogène (H2O2), une molécule qui appartient à la famille des ROS, peut activer les voies de la MAPK et de la PKB dans les VSMCs. Par ailleurs, nos résultats suggèrent également que le Ca2+ et la calmoduline (CaM) sont essentiels pour la phosphorylation d’ERK1/2, de p38 et de PKB induite par le H2O2 dans les VSMCs. La Ca2+/CaM-dependent protein kinases II (CaMKII) est une sérine/thréonine protéine kinase multifonctionnelle activée par le Ca2+/CaM. Il a été montré que la CaMKII est impliquée dans les voies de signalisation induite par le H2O2 dans les cellules endothéliales. Cependant, le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de la proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) induite par l’ET-1 et le H2O2, de même que son rôle dans l’effet hypertrophique et prolifératif de l’ET-1 dans les VSMCs demeure inexploré. Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule vasoactive impliquée dans la régulation de plusieurs réponses hormonales. Le NO peut moduler la signalisation contrôlant la croissance cellulaire induite par plusieurs agonistes d’où son rôle protecteur dans le système vasculaire. Des études ont montré que le NO peut inhiber la voie de Ras/Raf/ERK1/2 et la voie de PKB induite par le facteur de croissance endothélial (EGF) et l’angiotensine II (Ang II). Beaucoup d’autres travaux ont mis en évidence un cross-talk entre les voies de signalisation activées par l’ET-1 et le NO. La capacité du NO à inhiber la signalisation intracellulaire induite par l’ET-1 dans les VSMCs demeure inconnue. Le travail présenté dans cette thèse vise à déterminer le rôle du système Ca2+-CaM-CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 et le H2O2 ainsi que son rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire induites par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également testé le rôle du NO dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 ainsi que la synthèse protéique induite par l’ET-1. Dans la première partie de notre étude, nous avons examiné le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs en utilisant trois approches différentes i.e. l'usage d'inhibiteurs pharmacologiques, un peptide auto-inhibiteur de la CaMKII (CaMKII AIP) et la technique de siRNA. Nous avons démontré que la CaMKII est impliquée dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Des études précédentes ont montré à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques comme le KN-93 que l'Ang II et les agents induisant une augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire comme l’ionomycine, provoquent la phosphorylation d’ERK1/2 via la CaM dans les VSMCs. Cependant, en utilisant différentes approches, nos études ont montré pour la première fois une implication de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également rapporté pour la première fois, un rôle crucial de la CaMKII dans la pathophysiologie vasculaire associée à l’ET-1 puisque l’activation de la CaMKII joue un rôle important dans l’hypertrophie et la croissance cellulaire. Dans la deuxième partie, à la lumière des études précédentes qui montraient que les ROS agissent comme médiateurs de la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs, nous avons examiné si la CaMKII est également impliquée dans l’activation des voies d’ERK1/2 et de PKB induite par le H2O2. En utilisant des approches pharmacologiques et moléculaires, nous avons montré, comme pour l’ET-1, que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par le H2O2. Nous avons précédemment montré que la transactivation du récepteur de type I de l’insulin-like growth factor (IGF-1R) est nécessaire à l’activation de PKB induite par le H2O2. Pour cette raison, nous avons examiné l'effet de l'inhibition de la CaMKII par l’inhibiteur pharmacologique ou par le knock-down de la CaMKII sur la phosphorylation d’IGF-1R induite par le H2O2. Les résultats démontrent que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et d’IGF-1R induite par le H2O2. Dans la troisième partie de notre étude, nous avons également examiné le mécanisme moléculaire par lequel le NO exerce ses effets anti-mitogéniques et anti-hypertrophiques dans la signalisation induite par l’ET-1. En testant l'effet de deux différents donneurs de NO (S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP)) et un inhibiteur de NO synthase, le N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1, nous avons observé que le NO a un effet inhibiteur sur la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Par ailleurs, le 8-Br-GMPc, un analogue du GMPc, a un effet similaire à celui des deux donneurs du NO, tandis que l’oxadiazole quinoxaline (ODQ), un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble, inverse l'effet inhibiteur du NO. Nous concluons que le NO diminue la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 d’une manière dépendante du GMPc. Le NO inhibe aussi les effets hypertrophiques de l’ET-1 puisque le traitement avec le SNAP diminue la synthèse des protéines induite par l’ET-1. En résumé, les études présentées dans cette thèse démontrent que l’ET-1 et le H2O2 sont des activateurs de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 dans les VSMCs et que la CaMKII s’avère nécessaire pour ce processus, en agissant en amont de l’activation de IGF-1R induite par le H2O2 dans les VSMCs. Elles montrent également que le NO inhibe la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1. Enfin, nos travaux suggèrent aussi que l’activation de la CaMKII stimule la synthèse des protéines et de l’ADN induites par l’ET-1 alors que le NO inhibe la synthèse des protéines induite par ET-1. Mots clés: Endothéline ; Peroxyde d'hydrogène ; CaMKII ; Monoxyde d’azote ; Système vasculaire ; PKB; ERK1/2; IGF-1R; Hypertrophie. / Endothelin-1 has emerged as an extremely potent vasoactive peptide exhibiting potent mitogenic activity in vascular smooth muscle cells (VSMCs). A critical role of ET-1 in many cardiovascular diseases, such as atherosclerosis, hypertension, restenosis after angioplasty, heart failure and arrhythmia has been suggested. ET-1 exerts its effects through multiple signaling pathways which include Ca2+, mitogen-activated protein kinases (MAPKs) including extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB)/Akt pathways. Several studies have also demonstrated that reactive oxygen species (ROS) may play an important role in mediating the signals of several growth factors and peptides hormones linked to these pathways. We have previously reported that ET-1 generates ROS which mediates ET-1-induced signaling. H2O2, an important ROS molecule, activates both MAPKs and PKB signaling in VSMCs. In addition, we have also suggested that Ca2+ and CaM are essential to trigger H2O2-induced ERK1/2, p38 and PKB phosphorylation in A-10 VSMCs. Ca2+/calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II (CaMKII) is a multifunctional serine/threonine protein kinase which is believed to transduce the downstream effects of Ca2+/CaM, and has been shown to be involved in H2O2-induced signaling in endothelial cells. However, a role of CaMKII in mediating ET-1 and H2O2-induced ERK1/2, PKB, Pyk2 phosphorylation, as well as its effect on hypertrophic and proliferative responses of ET-1 in VSMCs remains unexplored. Interestingly, a role of CaMKII in several cardiovascular diseases has been reported and studies showing that pharmacological inhibition of CaMKII, by using KN-93, prevent arrhythmic activity improved vascular dysfunction in diabetes or in Ang II-induced hypertension. Nitric oxide (NO) is also an important reactive species and vasoactive molecule involved in the regulation of several hormone-mediated responses. NO has been suggested to modify growth-promoting signaling events and thus may serve as a vascular protective agent. Studies have shown that NO can attenuate EGF and Ang II-induced Ras/Raf/ERK1/2 as well as increase in PKB phosphorylation signaling pathways. There is also evidence for a potential cross-talk between ET-1 and NO, however not much information on the ability of NO to modify ET-1-induced signaling in VSMCs is available. Therefore, the work presented in this thesis has investigated the role of CaMKII system in ET-1 and H2O2-induced ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation, as well as in cell growth and proliferation evoked by ET-1 in VSMCs. We also investigated the role of NO in ET-1-induced ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation as well as protein synthesis. In the first part of our studies, by using three different approaches, i.e. use of pharmacological inhibitors, a CaMKII AIP (autoinhibitor peptide) and siRNA techniques, we have investigated the involvement of CaMKII in ET-1-induced ERK1/2 and PKB phosphorylation in A-10 VSMC. We have demonstrated that CaMKII mediates the effect of ET-1 on ERK1/2 and PKB phosphorylation in A-10 VSMC. By using pharmacological inhibitor alone such as, KN-93, earlier studies have reported that AngII and Ca2+ elevating agents, such as ionomycin, exert their effects on ERK1/2 phosphorylation via CaM-dependent pathways in VSMC. However, by using multiple approaches, our studies, have provided the first evidence to suggest an involvement of CaMKII in mediating the effect of ET-1 on ERK1/2 and PKB phosphorylation in A-10 VSMC. We have also reported for the first time, a crucial role of CaMKII in vascular pathophysiology related to ET-1 by regulating the growth and hypertrophic events by using the technique of [3H]leucine and [3H]thymidine incorporation. In the second part, in view of earlier studies showing that ROS mediates ET-1-induced signaling events in VSMC, we have also investigated if CaMKII is also implicated in H2O2-induced activation of ERK1/2 and PKB pathways. By using both pharmacological and molecular approaches, we show that similar to ET-1, CaMKII serves as a critical upstream component in triggering H2O2-induced ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation in VSMC. Furthermore, since we have previously reported that IGF-1R transactivation is needed for H2O2-induced PKB activation, we have investigated the effect of CaMKII inhibition and knocking-down on IGF-1R phosphorylation evoked by H2O2. Taken together, these results demonstrate that CaMKII plays a critical upstream role in mediating the effect of H2O2 on ERK1/2, PKB and IGF-1R phosphorylation. In the third part of our studies, we have investigated the molecular mechanism by which NO exerts its anti-mitogenic and anti-hypertrophic effect on ET-1-induced signaling. By testing the effect of two different NO donors (SNAP and SNP) and L-NAME, an inhibitor of NO synthase, in ET-1-induced ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation, we observed that NO has an inhibitory effect in ET-1-induced signaling in VSMC. In addition, 8-Br-cGMP, an analogue of cGMP, exerted similar effect to that of NO donors whereas, oxadiazole quinoxalin (ODQ), an inhibitor of soluble guanylyl cyclase (sGC), reversed the inhibitory effect of NO. We conclude that NO, in a cGMP-dependent manner, attenuated ET-1-induced phosphorylation of ERK1/2, PKB and Pyk2 and also antagonized the hypertrophic effects of ET-1, since SNAP treatment decreased the protein synthesis induced by ET-1. In summary, the studies presented in this thesis demonstrate that both ET-1 and H2O2 induce ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation in VSMC and CaMKII activation is required for these events. We have also shown that CaMKII phosphorylation is upstream of H2O2-induced IGF-1R transactivation in VSMC. We have also provided evidence that NO attenuates ET-1-induced ERK1/2, PKB and Pyk2 phosphorylation. Finally, we have established that CaMKII activation stimulates ET-1-evoked protein and DNA synthesis, yet NO attenuates protein synthesis induced by ET-1. Keywords : Endothelin; Hydrogen peroxide; CaMKII; Nitric oxide; Vascular; Protein Kinase B; Extracellular Signal-Regulated Kinase1/2; IGF-1R; Growth.

107 Summary The Ozone layer of the Earth located in the stratosphere in an altitude of 20 to 50 kilometres is the important part of the gases surrounding the planet Earth. Its purpose is to absorb UV radiation that otherwise very negatively affects life on the Earth. During the twentieth century, this ability was weakened by the emission of substances proven much later to be very dangerous in this way. Until 1987, by various chemical reactions, in particular of chlorine atoms, the ozone hole has been formed over the South Pole of the Earth, not fully healed yet. In 1985, risk to human life led using the precautionary principle to the adoption of the Vienna Convention and subsequently of its implementing protocol including specific obligations especially the control measures of the production and consumption of ozone depleting substances and of the trade with them in 1987. The protocol was later modified by amendments and adjustments. This diploma thesis describes these acts with respect to their evolution and actual state of knowledge. At European level, it shows the evolution of the European environmental law in focus on the protection of the ozone layer and on the process of incorporation of international instruments in this area of environmental law. It describes these European acts and compares the...

Quel est le régime juridique applicable à la qualification juridique du site internet ? Cette question a pour intérêt d'inviter à un voyage dans des arcanes juridiques trop peu visités par les auteurs. Cette thèse ravira donc autant l'universitaire que le juriste spécialisé. Son ambition est d’éclairer juridiquement sur les spécificités du statut juridique du site internet, en parcourant aussi bien l’ensemble des dispositions concernant la réalisation d’un site internet que son exploitation. Pour faciliter sa lecture, la thèse est divisée en deux parties. La première est dédiée à la réalisation de sites internet, avec principalement, d’une part les contrats : le contrat de conception de sites internet, le contrat d’hébergement, le contrat de référencement et le contrat de maintenance ainsi que l’encadrement juridique de chacun d’eux, et, d’autre part, les nombreuses formalités du site internet à respecter : dépôt légal, noms de domaine, mentions légales et déclarations CNIL, ainsi que l'étude de la relation site internet-droit d’auteur. La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’exploitation de sites internet, avec d’une part la communication en ligne et, d’autre part, la relation site internet-publicité, le commerce électronique et le fonds de commerce électronique. Cette thèse souligne avec pertinence qu'internet n'est pas simplement un outil universel, mais aussi une matière vivante, interrogeant le juriste, jour après jour, innovation après innovation, dans sa recherche de solutions toujours plus audacieuses répondant aux problématiques posées par la nature de l’évolution des sites internet. / What is the legal framework regulating the web site? The main purpose of this question is to invite the reader into the world of web sites and the surrounding legal regime. The doctoral law thesis aims to shed light on the specificities of the web site’s legal framework. The thesis is divided into two parts: the first part is dedicated to the legal provisions of web site development and the second part is dedicated to the provisions of web site processing. The first part of the thesis, dedicated to the development of web sites, studies the different types of contracts related to web sites including web site development and design contracts, hosting contracts, search engine optimization, and content management system contracts. In addition, it delves into the web site’s requirements: legal web site registration, domain name, legal information and the independent administrative authority protecting privacy and personal data (CNIL), and last but not least the relationship website-copyright. The second part of the thesis, dedicated to the management of web sites, studies online communication, e-commerce, the relationship web site-advertisement, and digital business assets. This doctoral thesis therefore emphasizes the fact that the Internet is not only a universal tool, but also a living matter that challenges the legal profession day after day, and innovation after innovation to encompass new solutions and new regulations as a response to the arising conflicts posed by the evolution of web sites.

L'opération de négociation sur un marché réglementé des valeurs mobilières correspond à une vente originale d'un bien meuble qui présente beaucoup de particularité puisqu'elle fait appel à plusieurs mécanismes. Cette opération est basée sur l'intervention des intermédiaires spécialisés, et elle se déclenche par un ordre de bourse. La législation financière cherche toujours à garantir la sécurité et la transparence de cette opération. L'étude de l'opération dans un cadre comparée entre le droit français et le droit tunisien a montré qu'il est temps que le législateur tunisien intervient pour intégrer des notions et des normes essentielles dans la matières qui permettent à la place financière tunisienne de s'aligner sur les règles internationales. / The operation of negotiation on a market regulated by securities corresponds to an original sale of the good(property) furnish(fill) which presents a lot of peculiarity because it calls on to several mechanisms. This operation is based on the intervention of the specialized intermediaries, and it starts by a stock market order. The financial legislation always tries to guarantee the safety(security) and the transparency of this operation. The study of the operation in a frame(executive) compared between the French law and the right(straight) Tunisian showed that it's time that the Tunisian legislator intervenes to integrate(join) notions and essential standards in materials(subjects) which allow the Tunisian financial center to align themselves with the international rules(rulers).

T-Zellrezeptor (TZR)-Gentherapie zeigte erste Erfolge in klinischen Studien, jedoch wurden gleichzeitig Risikofaktoren deutlich. Ein Risikofaktor ist das falsche Paaren der transferierten TZR-Ketten mit den endogenen, was zu TZR-Molekülen von unbekannter Spezifität führt und die Oberflächenexpression und somit auch die Funktionalität des transgenen TZR reduziert. Dieser Aspekt wurde in generierten T-Zellklonen mit einer konstitutiven/endogenen TZR-Expression sowie einer zweiten induzierbaren/transgenen TZR-Expression untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach Induktion der transgenen TZR-Expression der endogene TZR seine Funktionalität verlor, obwohl er noch auf der Oberfläche detektierbar war. Als Ursachen wurden neben einer reduzierten Oberflächenexpression des endogenen TZR auch falsch gepaarte TZR-Moleküle, die mit Hilfe der Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Methode detektiert wurden, gefunden. Die Modifikation des TZR durch den Einbau einer zweiten Cystein-Brücke, was das Paaren der korrespondierenden TZR-Ketten stabilisieren soll, führte in den T-Zellklonen zu keiner Reduktion der falsch-paarenden TZR-Moleküle. In primären Wildtyp-T-Zellen verbesserte sich das richtige Paaren des transgenen TZR leicht und konnte durch Codon-Optimierung der TZR-Gene weiter verbessert werden. Der zweite untersuchte Risikofaktor ist die Insertionsmutagenese durch den retroviralen Vektor. Die sichere Verwendbarkeit von differenzierten T-Zellen für die TZR-Gentherapie wurde in einem Tiermodel mit wiederholter T-Zellstimulierung, um weitere Mutationen während der Zellteilung zu provozieren, analysiert. Im Laufe der Zeit reicherten sich die transferierten T-Zellen in den Tieren dramatisch an, aber entwickelten sich nicht zu T-Zelllymphomen. Die Proliferationskapazität und die Funktionalität der transferierten T-Zellen wurden bestätigt. Die Polyklonalität der TZR-gen-modifizierten T-Zellen wurde mit Hilfe der linear-amplifizierten Polymerasekettenreaktion nachgewiesen. / T cell receptor (TCR) gene therapy is a new therapy for cancer which showed first clinical success but at the same time risk factors evolved. One risk factor is the mispairing of the TCR chains with the endogenous TCR chains which leads to TCRs with unknown specificities and to a reduced expression and functionality of the transferred TCR. This aspect was analyzed in dual TCR T cell clones which had one constitutive/endogenous TCR expression as well as a second inducible/transgenic TCR expression. It could be shown that the endogenous TCR lost its functionality after induction of the transgenic TCR expression although it was still detectable on the cell surface. The reason was found in the lower surface expression level of the endogenous TCR as well as in mispaired TCR dimers detected by fluorescence resonance energy transfer (FRET) technique. Modification of the TCR by insertion of a second cysteine bridge which should stabilize the pairing of the corresponding TCR chains did not reduce the TCR mispairing in the T cell clones. In primary wild-type cells, the pairing of the transgenic TCR improved slightly and could be further improved by codon-optimization of the TCR genes. The second analyzed possible side effect of TCR gene therapy is the insertional mutagenesis by the retroviral vector. The safety of differentiated T cells for TCR gene therapy was analyzed in an animal model with a repetitive T cell stimulation to provide the opportunity for mutations to occur during cell division. Over time, transferred T cells increased dramatically in the recipient mice, but did not lead to T cell lymphomas. The proliferative capacity and the functionality of transferred T cells were confirmed. The polyclonality of the TCR gene-modified T cells could be confirmed by linear amplification-mediated polymerase-chain reaction.

Die vorliegende Dissertation besteht aus drei empirischen Papieren, die verschiedene Anreize von Manager bezüglich einer Beeinflussung der Rechnungslegung untersuchen. Das erste Papier untersucht die Wechselwirkung von Produktmarktregulierung und Rechnungslegung. Die Ergebnisse zeigen, dass Manager frühzeitig neue Rechnungslegungsregeln anwenden, um regulierte Preise in der Versorgungswirtschaft zu beeinflussen. Der zweite Teil der Dissertation befasst sich mit der Frage, inwieweit sich persönliche Eigenschaften von Managern (Selbstüberschätzung) in der Rechnungslegung widerspiegeln. Ihre Fähigkeiten überschätzende Manager haben zu hohe Erwartungen bezüglich der zukünftigen Zahlungsüberschüsse ihres Unternehmens. Das Papier zeigt, dass diese Manager bei Amtsantritt mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit das Periodenergebnis negativ beeinflussen (Earnings bath). Das letzte Papier der Dissertation untersucht die Berichterstattung von Unternehmen, die an europäischen, börsenregulierten Aktienmärkten notiert sind. Insbesondere liegt der Fokus auf der freiwilligen Anwendung der International Financial Reporting Standards (IFRS) und der freiwilligen Veröffentlichung von Quartalsinformationen. Die Ergebnisse zeigen, dass der Verkauf von Aktien an institutionelle Investoren zum Zeitpunkt des Börsengangs positiv mit der freiwilligen Anwendung der IFRS korreliert, jedoch nicht mit der freiwilligen Veröffentlichung von Quartalsinformationen. / This cumulative doctoral thesis consists of three papers. Each part investigates empirically different aspects of the incentive structure of managers to influence the accounting outcome. The first paper examines the interplay of product market regulation and financial reporting. It shows that managers early adopt a new accounting regime if accounting numbers are used by regulators to set prices in utility industries. The second paper argues that reporting decisions of managers are influenced by personal characteristics (overconfidence). Overconfident managers overestimate their abilities and consequently have upwardly biased expectations concerning future firm cash flows. More specifically, the paper shows that overconfident CEOs are less likely to engage in an earnings bath at CEO turnover. The last paper investigates reporting choices of firms in European exchange-regulated markets. In particular, it sheds light on the voluntary adoption of International Financial Reporting Standards (IFRS) and on the decision to voluntarily provide quarterly financial information. The findings indicate that the likelihood of voluntary IFRS adoption increases with the proportion of stocks sold to institutional investors upon IPO while the likelihood to provide quarterly information does not.

INTRODUÇÃO: O câncer de mama é uma das mais importantes causas de mortalidade feminina no mundo. Acredita-se que as lesões proliferativas do parênquima mamário sejam marcadoras de risco para câncer ou precursoras do carcinoma mamário. Apesar da intensa pesquisa na área do câncer de mama, os eventos moleculares precoces associados à evolução e progressão do câncer mamário ainda são pouco conhecidos. OBJETIVOS: Com a expectativa de melhor compreender os eventos iniciais da carcinogênese mamária examinamos um conjunto de oitenta e quarto lesões proliferativas mamárias quanto à expressão dos genes N-myc down regulated gene (NDRG1), Prostate Apoptosis Response-4 (PAR-4), Osteonectina e Pontina. A expressão destes genes foi documentada, por trabalhos prévios em nosso laboratório ou por estudos de outros autores, como tendo impacto na evolução do câncer de mama. MÉTODOS: Construímos um TMA com lesões proliferativas da mama e testamos este TMA por método imunohistoquímico para Ndrg1, Par-4, Osteonectina e Pontina, bem como para o receptor de estrógeno e citoqueratinas de alto e baixo peso molecular, com o objetivo de caracterizar as lesões presentes no TMA. A avaliação imunohistoquímica foi feita de forma quantitativa, com o aplicativo e sistema de análise quantitativa para TMA ACIS III, da Dako. RESULTADOS: Após excluirmos amostras não informativas, contamos com 68 amostras de lesões proliferativas mamárias para análise. Nestas, observamos uma notável positividade de NDRG1, em lesões com morfologia apócrina. Observamos ainda alta expressão de NDRG1 em lesões proliferativas mamárias, quando comparadas aos outros tipos de lesões presentes no TMA. Pontina exibiu os mais altos valores de expressão nos casos de lesões proliferativas mamárias, com valor de p estatisticamente significativo. A expressão de PAR-4 foi predominantemente nuclear nas lesões mamárias analisadas no TMA. Osteonectina teve expressão diferenciada no epitélio de lesões hiperplásicas da mama, papilomas e papilomas de pequenos ductos, quando comparada às outras lesões presentes no TMA. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem uma possível associação entre a expressão de NDRG1 e diferenciação apócrina no parênquima mamário. Esta observação está de acordo com os dados publicados a respeito da superexpressão de NDRG1 e a assinatura apócrina molecular de alguns carcinomas de mama. Também demonstramos superexpressão de NDRG1 em condições hiperproliferativas do parênquima mamário, não associadas à diferenciação apócrina. Até o momento não há informações na literatura que possam explicar a translocação nuclear de Par-4 em lesões benignas da mama observada em nosso estudo. Nossos achados fornecem pela primeira vez evidências de que PAR-4 é ativado em lesões proliferativas da mama, indicando a necessidade de estudos futuros dirigidos à investigação das funções de PAR-4 em tecido mamário não neoplásico. O presente trabalho também indicou uma possível ação coordenada entre a expressão de Osteonectina e NDRG1, pelo menos em lesões apócrinas mamárias. A expressão estromal de Osteonectina pareceu ser menos frequente em lesões mamárias com arquitetura papilífera, quando comparadas a lesões mamárias com tendência a recapitular a arquitetura lobular / INTRODUCTION: Breast cancer is a leading cause of death among women all over the Word. Proliferative lesions of the breast are believed to be precursors of or markers of increased risk for breast carcinoma. Although the active research in the field of breast cancer, the early molecular events associated with cancer evolution and progression are still poorly understood. OBJECTIVES: In order to better understand the early events in the breast carcinogenesis, we examined a set of eighty-four proliferative lesions of the breast for the expression of N-myc down regulated gene (NDRG1), Prostate Apoptosis Response-4 (PAR-4), Osteonectin and Pontin, which expression was previously shown by our laboratory to have impact in breast cancer prognosis. METHODS: A tissue microarray were constructed and immunohistochemically tested for Ndrg1, Par-4, Osteonectin and Pontin together with estrogen receptor, low and high weight cytokeratins, aiming to properly characterize the lesions sorted in the tissue microarray. Immunohistochemistry assessment was made quantitative, with the ACIS III Dako quantitative analysis system and TMA application software. RESULTS: After excluding non informative cores, cores with fibroadipose tissue or mammary parenchyma with normal appearing breast epithelium, we ended up with a TMA with 68 breast lesions. Of those, we observed a noticeable positivity of Ndrg1 for lesions with apocrine morphology. Additionally, all cases of florid epithelial hyperplasia showed variable high immunoexpression levels of protein, when compared to the other sorted out lesions in the TMA. Pontin expression level was highest among the breast hyperplasia cases, with statistically significant p value. PAR-4 protein expression was found to be predominantly localized in the nucleous in the non-malignant breast lesions analyzed. Osteonectin exhibited differentiated expression values in the epithelium of hyperplastic breast lesions, papillomas and multiple papillomas when compared to the other types of breast lesions assorted in the TMA. CONCLUSIONS: Our results suggest a possible association of NDRG1 with apocrine differentiation in the breast parenchyma. This observation are consonant with the publish data about the NDRG1 overexpression and the apocrine signature of some mammary cancers. Additionally, we demonstrated that NDRG1 is also overexpressed in some hyperproliferative breast conditions unassociated with apocrine morphology. At present, there is no data available in the in the literature to explain the nuclear translocation of Par-4 in benign breast lesions as observed in our study. However, our findings provide for the first time evidence that PAR-4 is activated in proliferative lesions of the breast indicating that further clinical and experimental studies aiming to investigate PAR-4 function in non neoplastic breast tissue are warranted. Our study also indicated a possible coordinated expression between Osteonectin and NDRG1, at least in apocrine lesions of the breast. Stromal Osteonectin expression seemed to be less intense in breast lesions with papillary architecture, when compared to breast lesions with tendency to recapitulate breast lobular architecture