Fortlevnadsprincipen är en redovisningsprincip som används när företag upprättar sina årsredovisningar, principen är ett grundlagt antagande. När en revisor inte finner betryggande bevis på att företag kommer att fortleva under nästkommande tolv månader ska en fortlevnadsvarning utfärdas. Tidigare studier tyder på att det föreligger skillnader i antal utfärdade fortlevnadsvarningar mellan revisionsbyråer beroende på om de tillhör Big 4 eller icke Big 4. En revisionsbyrå inom Big 4 hör till de fyra största revisionsbyråerna, icke Big 4 är resterande revisionsbyråer. Studien syftade till att studera om det förekommer skillnader i utfärdade fortlevnadsvarningar när konkursprediktionsmodellen Altmans Z-score indikerar på sådan. Studien har genomförts med en tvärsnittsdesign då flera fall i form av företag har studerats, där alla hanterats utifrån året 2019. För att begränsa studiens urval bestämdes populationen till små företag inom bygg-, design- och inredningsbranschen. De tre branscherna utgjorde tillsammans en passande urvalsstorlek för aktuell studie. Urvalet begränsades vidare till aktiva företag verksamma i minst tre år med en Zscore som indikerar på kommande konkurs. Med hjälp av deskriptiv statistik och chi2framkom att det inte förekommer någon skillnad i antalet utfärdade varningar mellan Big 4 och icke Big 4. Studien syftade även till att söka om det föreligger ett samband mellan indikationer i förvaltningsberättelsen och en ren revisionsberättelse. I studien genomfördes även en innehållsanalys med tillhörande kodning av den publicerade årsredovisningen, för att kunna genomföra statistiska tester. Testet genomfördes både deskriptivt och genom chi2-samt korrelationstest. Genom testerna har ett samband identifierats. Studiens slutsats blev således att det inte spelar en avgörande roll vilken tillhörighet revisionsbyrån har för om företag får en fortlevnadsvarning eller inte. Vidare inkluderar slutsatsen att det föreligger en korrelation mellan en ren revisionsberättelse och indikationer i förvaltningsberättelsen. / The principle of going concern is an accounting principle that is adopted when companies prepare their annual reports, the principle is a basic assumption. When an auditor does not find enough evidence to ensure that a company will survive for the next twelve months a going concern opinion should be issued. Previous studies indicates that there are differences in the number of going concern opinion that is issued depending on if the audit is implemented by a Big 4 or a non-Big 4-agency. An agency within Big 4 is an agency that belongs to the four biggest auditing firms, a non-Big 4 agency belongs to all other agencies. This paper aimed to study whether there are differences in issued going concern opinions when the model for prediction of bankruptcy, named Altman's Z-score, indicates such. The study was conducted with a cross-sectional design as several cases, companies,has been studied. They were all handled from the same year, 2019. The population was determined to small companies in three industries, construction-, design- and interior industry. The three industries together constituted a suitable sample size. The sample was also limited to companies that has been active for at least three years and which had a Z-score that indicates future bankruptcy. With both descriptive statistics and chi2 we found a test result that indicated that it may be no difference in issued going concern opinions between Big 4 and non-Big 4-agencys. The paper also aimed to search for whether there is a connection between indications in the management report and a clean audit report. Acontent analysis was also done with associated coding of the management report to be able to do statistical tests. The test was performed both descriptively and through chi2-and correlation. We have trough the tests found a connection. The conclusion of this paper was that it does not play a crucial role which audit firm the auditor represents whether companies receive a going concern opinion or not. Furthermore, the conclusion includes that there is a correlation between a clean audit report and indications in the management report.

När ett tillverkande företag vill öka sin marknadsandel behöver de i allmänhet öka sin produktion. För att kunna göra detta på ett kostnadseffektivt sätt är det viktigt att veta vilka faktorer som begränsar produktionssystemet, dessa benämns ofta som flaskhalsar. Ett produktionssystem är dock inte ett statiskt system vilket innebär att flaskhalsarna i ett system inte heller är statiska. De kan flytta på sig på både lång och kort sikt.   Syftet med denna fallstudie är att undersöka flaskhalsarna i ett produktionssystem och hur dessa förflyttar sig, vilka förbättringar som kan göras för att förbättra flödet i produktionssystemet. Data om produktionssystemet har samlats in med studier av databas, tidsstudie och samtal/intervjuer. Dessa data har nyttjats i en simuleringsmodell som framtagits med hjälp av FACTS-analyzer. Denna modell har studerats samt använts för att genomföra experiment. Bland annat har flermålsoptimering med SCORE metoden använts för att hitta systemets primära och sekundära flaskhalsar.   Studien visade att en station på svetsavdelningen var den huvudsakliga flaskhalsen i produktionssystemet och att den sekundära flaskhalsen i systemet låg i avdelningen efter, måleriavdelningen. Studien tog också fram en optimerad förbättrings plan för fabriken upp till 260 tillverkade båtar på ett år. / When a manufacturing company intends to increase their market share, they generally need to increase their production as well. In order to achieve this in a cost-effective manner they must be aware of which factors are limiting the production system, these factors are generally known as bottlenecks. A production system is however not a static system, this means that the bottlenecks won’t be static either. They can move both in the long term and short term.   The aim of this case study is to examine the bottlenecks in a system and their movement. As well as which improvements could be applied in order to improve the flow in the production system. Data concerning the production system has been collected through studies of internal databases, time studies and interviews. This data has been used in a simulation which has been constructed with FACTS-analyzer. The model has been studied and used for experimentation, for example, multigoal-optimization with the SCORE-method, which has been used in order to find the primary and secondary bottlenecks of the system.   The study shows that a station in the welding department was the main bottleneck in the productions system and the secondary bottleneck is in the department after, the paint shop. The study also found an optimized improvement plan for the factory up to 260 boats produced each year

The number of dementia cases is increasing worldwide. Most research and development in this area is related to the prevention of dementia, and to the development of various prediction tools for dementia. The tools made available take most of the medical data into account while calculating risk scores, with only a small amount of non-medical data. There is a lot of data related to medical and non-medical risk factors available from various sources which can be retrieved and analysed in real time, but this is today not used in any risk score tool for risk score calculation. As part of the project Multimodal strategies to promote a healthy brain in ageing: Innovative evidence-based tools (MULTI-MODE), a new risk score is being developed to be used in a new ICT-based tool for dementia prediction. Identification of non-medical data and a good model to fill the gap between data available at the server and using this data in risk score calculation may help in increasing the predictability of tools. In this thesis, some of the existing risk factors for the prediction of dementia are described, and the importance of non-medical factors in calculating risk scores is discussed. Additional non-medical factors are identified that could be included in future versions of the risk score. A database design for storing risk score information efficiently is presented, as is an app structure that can be used at the server side to validate the user input and to increase the effectiveness of a prediction tool. / Antal demensfall ökar över hela världen. Forskning och utveckling inom detta område är relaterat till att förebygga demens och att utveckla olika prognosverktyg för demens. Flera tillgängliga verktyg tar hänsyn till medicinska data i beräkning av riskpoäng, med endast en liten mängd av icke-medicinska data. Det finns en hel del data om medicinska och icke-medicinska faktorer online, men de används idag inte för riskpoängberäkning. Som en del av projektet Multimodala strategier för att främja en frisk hjärna i åldrande: Innovativa evidensbaserade verktyg (MULTI-MODE), så har en ny metod utvecklats för att användas i ett nytt IT-baserat verktyg för demensförutsägelse. Identifiering av icke-medicinska data och en bra modell för att överbrygga gapet mellan tillgängliga data på servern och använda dessa data i riskberäkning kan bidra till att öka precisionen hos verktyg. I den här studien beskrivs en del befintliga riskfaktorer för förutsägelse av demens och vikten av icke-medicinska faktorer i beräkning av risk diskuteras. Ytterligare icke-medicinska faktorer identifieras som skulle kunna ingå i framtida versioner av riskverktyg (såsom appar). Vissa identifierade riskfaktorer har analyserats och visade att effekten av att införa icke-medicinska faktorer ökar precisionen i resultaten. En databasdesign för lagring av riskinformation på ett effektivt sätt presenteras, liksom en appstruktur som kan användas på serversidan för att validera några av de parametrar som kan öka effektiviteten av verktyget.

Purpose: The purpose of this thesis paper is to evaluate what the current market practice of real estatevaluation and investment decisions is when it comes to different leasing risks and the risk premium.With regard to some of the ongoing trends within real estate, it is believed that investor preferencesaffect the market practice and the underlying theories of valuation does not fully comply to the currentmarket practice. Method: The implementation of the method is stage wise. At first already existing research andliterature was evaluated and triangulated to find relevant knowledge as basis for the theoreticalframework. Afterwards an analysis was performed to answer whether there is a research gap or not.By analyzing the literature, a research gap as well as potential problems related to leasing risks wasfound. The second phase consisted of a qualitative method where experts in the field were interviewedregarding leasing risk to evaluate whether the problem exist in practice or only in literature.Experts on the topic also helped to develop the questions consequently delivered to the interviewees.The mentioned strategy was done with guidance of our tutor Han-Suck Song at KTH and DanielHolmkvist at CBRE. Interviews: Nine interviews were conducted where experts in the business (consultants and propertyfirms) participated to deliver different perspectives on the research question. All interviews were madein Stockholm and held in Swedish and afterwards translated to English. Results: The results consist of the answers from the interview-part, where the relevant findings weresummarized and pin-pointed with regard to the respective field of business and property segment.The general themes that arose throughout the methods are presented, as well as the extremes in termsof opinions and answers. It was found that there is a clear relationship between the leasing risk and therisk premium for commercial real estate. The relationship depends on several factors such asgeographical location, the different submarkets and finally the segment. A municipal- or corporate bondcannot be fully comparable to a leasing contract but for a 20 year or longer contract where the tenant ispublicly financed, the contract can become an interesting investment alternative due to the currentinterest rate cycle. Finally the leasing contract needs to be more effortless to liquidate in order to becomparable to the bond situation. Scientific relevance: The recent transaction activity on the Swedish real estate market has been ratherdefensive for multiple segments the last twelve months with an exception of community properties.A common understanding is that such objects feature “stable tenants” and are viewed as a safeinvestment by the market. This investment practice raises the awareness of what a stable tenant is, andhow the consultants and property owners’ reason during investments and appraising decisions.This research paper illustrates that a common perception on the subject is that the risk exposurecompletely depends on the specific segments, location or contract length etc. The academic researchexplains the theory behind how to derive the discount rate for an investment decision, however thisstudy has during the literature review proven that several important concepts are left out in the theorypartand thus does not fully cover phenomena’s that investors and appraisers are exposed to duringmarket practice. The most critical part is how to relate leasing risk to the risk premium on the Swedishmarket. Since this study focuses on specifically the Swedish market it is crucial to relate to suitableliterature review for further discussions. On foreign markets, more rigid literature on the subject wasfound. / Syfte: Syftet med detta examensarbete är att undersöka vad den aktuella marknadspraxisen inomfastighetsvärdering samt investeringsbeslut är gällande olika nivåer av hyresgästrisker och riskpremie. Metod: Genomförandet av undersökningen har gjorts i två steg. I ett första steg har tidigare forskninginom ämnet analyserats för att finna relevant teori samt identifiera eventuella forskningsgap. Efteranalysen konstaterades ett uppenbart informationsgap inom litteraturen relaterat till hyresgästrisker.Den andra fasen bestod av en kvalitativ metod där experter inom området har intervjuats gällandehyresgästrisker, för att utvärdera om problemet finns i praktiken eller endast i teorin. För att konstruerafrågorna fick vi assistans av experter inom ämnet via våra handledare Han-Suck Song, KTH och DanielHolmkvist, CBRE. Intervjuer: Nio intervjuer genomfördes med experter inom ämnet där både konsulter ochfastighetsägare deltog för att presentera olika synvinklar på problemet. Samtliga intervjuer ärgenomförda i Stockholm och på svenska. Intervjuavsnitten har översatts till engelska i efterhand. Resultat: Resultatavsnittet består av de svar som har erhållits från intervjuerna, där relevantaresonemang har summerats och noggrant strukturerats för att koppla marknadsområden till korrektfastighetssegment. Återkommande teman och ämnen har presenterats i resultatavsnittet, så väl somavvikande uppfattningar. Resultatet visar att det finns ett tydligt samband mellan riskpremium ochhyresgästrisker gällande kommersiella fastigheter. Sambandet beror på ett flertal faktorer där läge ochfastighetssegment har störst inverkan på riskpremien. Gällande obligationsmarknaden går det inte attlikställa ett hyresavtal med en obligation under något förhållande. Däremot om avtalet avser enkontraktslängd på 20 år eller längre och en offentligt finansierad hyresgäst så kan kassaflödet bli ettintressant investeringsalternativ till befintliga obligationer på marknaden. Detta beror till stor del pånuvarande ränteläge. Slutligen måste ett hyresavtal bli lättare att omsätta för att kunna jämföras meden alternativ obligation. Vetenskaplig relevans: Transaktionsaktiviteten på den svenska fastighetsmarknaden har varit relativtdefensiv för flertalet segment med undantag för samhällsfastigheter de senaste tolv månaderna. Dengenerella uppfattningen är att samhällsfastigheter avser ”stabila hyresgäster” och därmed ses som enmindre riskfylld investering. Detta medför frågeställningen, vad avses för att klassificera en hyresgästsom stabil, och hur resonerar konsulter samt fastighetsägare vid investerings- och värderingsbeslut?Efter att ha genomfört undersökningen går det att konstatera att en allmän uppfattning bland experterinom området är att hyresgästrisken till största del beror på vilket segment, lokalisering ellerkontraktslängd som avses. Den akademiska litteraturen förklarar hur diskonteringsräntan härleds förinvesteringsbeslut, men denna undersökning visar att den tillgängliga litteraturen antingen utelämnarflera viktiga koncept eller inte tillräckligt belyser fenomen som investerare och värderare möter i sittpraktiska arbete. Det grundläggande avsnittet som svensk litteratur till viss del utelämnar är sambandetmellan risk premium och hyresgästrisk på specifikt den svenska marknaden. Det finns utländsk litteratursom belyser denna typ av frågeställningar, men just för den svenska marknaden är litteraturen till vissdel ej tillräcklig och därmed har ett potentiellt forskningsgap inom området identifieras.

Les essais cliniques randomisés (ECRs) constituent la meilleure solution pour obtenir des effets causaux et évaluer l’efficacité des médicaments. Toutefois, vu qu’ils ne sont pas toujours réalisables, les bases de données administratives servent de solution de remplacement. Le sujet principal de cette thèse peut être divisée en deux parties, le tout, repartie en trois articles. La première partie de cette thèse traite de l’utilisation des estimateurs doublement robustes en inférence causale sur des bases de données administratives avec intégration des méthodes d’apprentissage automatique. Nous pouvons citer, par exemple, l’estimateur par maximum de vraisemblance ciblé (TMLE) et l’estimateur par augmentation de l’inverse de la probabilité de traitement (AIPTW). Ces méthodes sont de plus en plus utilisées en pharmaco-épidémiologie pour l’estimation des paramètres causaux, comme l’effet moyen du traitement. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous développons un estimateur doublement robuste pour les données administratives et nous étendons une méthode existante pour l’ajustement du biais de sélection utilisant un échantillon probabiliste de référence. Le premier manuscrit de cette thèse présente un outil de diagnostic pour les analystes lors de l’utilisation des méthodes doublement robustes. Ce manuscrit démontre à l’aide d’une étude de simulation l’impact de l’estimation du score de propension par des méthodes flexibles sur l’effet moyen du traitement, et ce, en absence de positivité pratique. L’article propose un outil capable de diagnostiquer l’instabilité de l’estimateur en absence de positivité pratique et présente une application sur les médicaments contre l’asthme durant la grossesse. Le deuxième manuscrit présente une procédure de sélection de modificateurs d’effet et d’estimation de l’effet conditionnel. En effet, cet article utilise une procédure de régularisation en deux étapes et peut être appliqué sur plusieurs logiciels standards. Finalement, il présente une application sur les médicaments contre l’asthme durant la grossesse. Le dernier manuscrit développe une méthodologie pour ajuster un biais de sélection dans une base de données administratives dans le but d’estimer une moyenne d’une population, et ce, en présence d’un échantillon probabiliste provenant de la même population avec des co-variables communes. En utilisant une méthode de régularisation, il montre qu’il est possible de sélectionner statistiquement les bonnes variables à ajuster dans le but de réduire l’erreur quadratique moyenne et la variance. Cet article décrit ensuite une application sur l’impact de la COVID-19 sur les Canadiens. / Randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard for establishing causal effects and evaluating drug efficacy. However, RCTs are not always feasible and the usage of administrative data for the estimation of a causal parameter is an alternative solution. The main subject of this thesis can be divided into two parts, the whole comprised of three articles. The first part studies the usage of doubly robust estimators in causal inference using administrative data and machine learning. Examples of doubly robust estimators are Targeted Maximum Likelihood Estimation (TMLE; [73]) and Augmented Inverse Probability of Treatment Weighting (AIPTW; [51]). These methods are more and more present in pharmacoepidemiology [65, 102, 86, 7, 37]. In the second part of this thesis, we develop a doubly robust estimator and extend an existing one [121] for the setting of administrative data with a supplemental probability sample. The first paper of this thesis proposes a diagnostic tool that uses re-sampling methods to identify instability in doubly robust estimators when using data-adaptive methods in the presence of near practical positivity violations. It demonstrates the impact of machine learning methods for propensity score estimation when near practical positivity violations are induced. It then describes an analysis of asthma medication during pregnancy. The second manuscript develops a methodology to statistically select effect modifying variables using a two stage procedure in the context of a single time point exposure. It then describes an analysis of asthma medication during pregnancy. The third manuscript describes the development of a variable selection procedure using penalization for combining a nonprobability and probability sample in order to adjust for selection bias. It shows that we can statistically select the right subset of the variables when the true propensity score model is sparse. It demonstrates the benefit in terms of mean squared error and presents an application of the impact of COVID-19 on Canadians.

La majorité des femmes ayant été traitées pour un cancer du sein sont physiquement inactives alors que l’activité physique (AP) pourrait atténuer les conséquences néfastes du cancer et des traitements. Le soutien à l’autonomie par les professionnels de la santé peut améliorer l’adhésion et le maintien de l’AP. Or, peu d’études portent sur les populations en cancer et la plupart utilisent des devis qui limitent l’inférence causale. L’objectif du présent mémoire est de déterminer, à l’aide d’une approche en inférence causale, si la perception du soutien à l’autonomie (PSA) par des professionnels de la santé est associée à l’AP d’intensités légère, modérée et vigoureuse chez des femmes ayant été traitées pour un cancer du sein. Les données ont été collectées dans le cadre de l’étude longitudinale « Life After Breast Cancer : Moving On » (n=199). La PSA a été mesurée par le questionnaire Healthcare Climate Questionnaire. L’AP a été mesurée à l’aide d’accéléromètres triaxiaux GT3X. L’association entre la PSA et l’AP a été estimée à l’aide régressions linéaires et les estimations ajustées ont été obtenues par pondération par l’inverse de la probabilité de traitement (IPTW). Les résultats montrent l’absence d’associations entre la PSA et l’AP d’intensités légère (β^(95%IC) = -0,09 (-0,68 ; 0,49)), modérée (β^(95%IC) = -0,03 (-0,17 ; 0,11)) ou vigoureuse (β^(95%IC) = 0,00 (-0,03 ; 0,02)). D’autres formes de soutien à l’AP par les professionnels de la santé pourraient être envisagées pour encourager les femmes ayant été traitées pour un cancer du sein à adopter et maintenir une pratique régulière d’AP. / The majority of women that have been treated for breast cancer are physically inactive although physical activity (PA) could attenuate some of the adverse consequences of cancer and treatment. Autonomy support from health care professionals may improve PA adherence and maintenance. However, few studies on this topic focus on people treated for cancer and most use designs that limit causal inference. This master’s thesis aimed to determine, using a causal inference approach, whether or not perceived autonomy support (PAS) from health care professionals is associated with light, moderate, and vigorous intensity PA among women treated for breast cancer. Data were from the longitudinal study “Life After Breast Cancer: Moving On” (n=199). PAS was measured with the Healthcare Climate Questionnaire. PA was measured using the GT3X triaxial accelerometers. Associations between PAS and PA were estimated with linear regressions and adjusted estimations were obtained using propensity score-based inverse probability of treatment weights (IPTW). Results reveal no association between PAS and PA of light (β^(95%CI) = -0.09 (-0.68, 0.49)), moderate (β^(95%CI) = -0.03 (-0.17, 0.11)), or vigorous (β^(95%CI) = 0.00 (-0.03, 0.02)) intensity. Other forms of support for PA by health care professionals could be examined to encourage women to adopt and maintain regular PA.

Il y a consensus qu’approximativement la moitié des différences individuelles liées à l’agression physique sont héritées. Cependant, les premières manifestations comportementales et sociales de cette propension génétique demeurent inconnues. Cette étude vise à tester l’hypothèse selon laquelle, les scores polygéniques liés à l’agression (SPGAG) et au trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH; SPGTDAH), tous deux ayant précédemment été associés à l’agression physique à l’âge scolaire, se manifesteraient d’abord par des comportements externalisés et des expériences adverses à la petite enfance. Les données génétiques de 718 participants (44,6 % garçons) de l’Étude longitudinale du développement des enfants du Québec (ELDEQ) ont été utilisées pour estimer les SPGs. L’agression physique à l’âge scolaire a été rapportée à six reprises entre 6 et 13 ans par des enseignants indépendants. Les mères ont rapporté les comportements externalisés (agression physique, hyperactivité, opposition) et les expériences adverses (difficultés avec les pairs, pratiques parentales hostiles et coercitives) à trois occasions entre l’âge de 3½ et 5 ans. Les résultats indiquent que ces deux SPGs prédisent l’agression physique à l’âge scolaire. Néanmoins, seules les difficultés avec les pairs expliquent l’association entre le SPGAG et l’agression physique. L’hyperactivité, l’opposition et les pratiques parentales hostiles et coercitives sous-tendent toutes, de façon séparée, l’association entre le SPGTDAH et l’agression physique à l’âge scolaire, bien que seule l’hyperactivité ait une contribution unique lorsque ces construits sont examinés simultanément. Ces résultats contribuent à décrire comment l’étiologie génétique liée à l’agression physique se manifeste à la petite enfance, identifiant ainsi des cibles précoces d’intervention. / There is now a consensus in the literature suggesting that approximately half of the individual differences related to physical aggression (PA) are inherited. However, the behavioral and social early manifestations of this genetic propensity remain unknown. This study aims to test the hypothesis that polygenic scores related to aggression (PGSAGG) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD; PGSADHD), both of which were previously shown to be associated with PA during school-age, would be first phenotypically expressed as externalized behaviors and adverse experiences in early childhood. The genetic data of 718 participants (44,6% boys) from the Quebec Longitudinal Study of Child Development (QLSCD) were used to estimate the SPGs. PA in school age was reported up to six times between 6 and 13 years old by independent teachers. Externalized behaviors (PA, hyperactivity, opposition) and adverse experiences (difficulties with peers, harsh and coercive parenting practices) were reported by mothers on three occasions between the ages of 3½ and 5 years old. Results indicate that both SPGs predicted PA in school age. However, only difficulties with peers explain the association between PGSAGG and PA. Hyperactivity, opposition, and harsh and coercive parenting practices in early childhood all separately partially mediated the association between PGSADHD and PA in school age, although only hyperactivity has a unique contribution when these constructs are examined simultaneously. These findings contribute to describing how PA measured genetic etiology ascertained by the PGS come to be first phenotypically expressed in early childhood, identifying early intervention targets for interventions.

Les modèles génératifs servent à générer des échantillons d'une loi de probabilité (ex. : du texte, des images, de la musique, des vidéos, des molécules, et beaucoup plus) à partir d'un jeu de données (ex. : une banque d'images, de texte, ou autre). Entrainer des modèles génératifs est une tâche très difficile, mais ces outils ont un très grand potentiel en termes d'applications. Par exemple, dans le futur lointain, on pourrait envisager qu'un modèle puisse générer les épisodes d'une émission de télévision à partir d'un script et de voix générés par d'autres modèles génératifs. Il existe plusieurs types de modèles génératifs. Pour la génération d'images, l'approche la plus fructueuse est sans aucun doute la méthode de réseaux adverses génératifs (GANs). Les GANs apprennent à générer des images par un jeu compétitif entre deux joueurs, le Discriminateur et le Générateur. Le Discriminateur tente de prédire si une image est vraie ou fausse, tandis que le Générateur tente de générer des images plus réalistes en apprenant à faire croire au discriminateur que ces fausses images générées sont vraies. En complétant ce jeu, les GANs arrivent à générer des images presque photo-réalistes. Il est souvent possible pour des êtres humains de distinguer les fausses images (générés par les GANs) des vraies images (ceux venant du jeu de données), mais la tâche devient plus difficile au fur et à mesure que cette technologie s'améliore. Le plus gros défaut des GANs est que les données générées par les GANs manquent souvent de diversité (ex. : les chats au visage aplati sont rares dans la banque d'images, donc les GANs génèrent juste des races de chats plus fréquentes). Ces méthodes souvent aussi souvent très instables. Il y a donc encore beaucoup de chemin à faire avant l'obtention d'images parfaitement photo-réalistes et diverses. De nouvelles méthodes telles que les modèles de diffusion à la base de score semblent produire de meilleurs résultats que les GANs, donc tout n'est pas gagné pour les GANs. C'est pourquoi cette thèse n'est pas concentrée seulement sur les GANs, mais aussi sur les modèles de diffusion. Notez que cette thèse est exclusivement concentrée sur la génération de données continues (ex. : images, musique, vidéos) plutôt que discrètes (ex. : texte), car cette dernière fait usage de méthodes complètement différentes. Le premier objectif de cette thèse est d'étudier les modèles génératifs de façon théorique pour mieux les comprendre. Le deuxième objectif de cette thèse est d'inventer de nouvelles astuces (nouvelles fonctions objectives, régularisations, architectures, etc.) permettant d'améliorer les modèles génératifs. Le troisième objectif est de généraliser ces approches au-delà de leur formulation initiale, pour permettre la découverte de nouveaux liens entre différentes approches. Ma première contribution est de proposer un discriminateur relativiste qui estime la probabilité qu'une donnée réelle, soit plus réaliste qu'une donnée fausse (inventée par un modèle générateur). Les GANs relativistes forment une nouvelle classe de fonctions de perte qui apportent beaucoup de stabilité durant l'entrainement. Ma seconde contribution est de prouver que les GANs relativistes forment une mesure de dissimilarité. Ma troisième contribution est de concevoir une variante adverse au appariement de score pour produire des données de meilleure qualité avec les modèles de diffusion. Ma quatrième contribution est d'améliorer la vitesse de génération des modèles de diffusion par la création d'une méthode numérique de résolution pour équations différentielles stochastiques (SDEs). / Generative models are powerful tools to generate samples (e.g., images, music, text) from an unknown distribution given a finite set of examples. Generative models are hard to train successfully, but they have the potential to revolutionize arts, science, and business. These models can generate samples from various data types (e.g., text, images, audio, videos, 3d). In the future, we can envision generative models being used to create movies or episodes from a TV show given a script (possibly also generated by a generative model). One of the most successful methods for generating images is Generative Adversarial Networks (GANs). This approach consists of a game between two players, the Discriminator and the Generator. The goal of the Discriminator is to classify an image as real or fake, while the Generator attempts to fool the Discriminator into thinking that the fake images it generates are real. Through this game, GANs are able to generate very high-quality samples, such as photo-realistic images. Humans are still generally able to distinguish real images (from the training dataset) from fake images (generated by GANs), but the gap is lessening as GANs become better over time. The biggest weakness of GANs is that they have trouble generating diverse data representative of the full range of the data distribution. Thus, there is still much progress to be made before GANs reach their full potential. New methods performing better than GANs are also appearing. One prime example is score-based diffusion models. This thesis focuses on generative models that seemed promising at the time for continuous data generation: GANs and score-based diffusion models. I seek to improve generative models so that they reach their full potential (Objective 1: Improving) and to understand these approaches better on a theoretical level (Objective 2: Theoretical understanding). I also want to generalize these approaches beyond their original setting (Objective 3: Generalizing), allowing the discovery of new connections between different concepts/fields. My first contribution is to propose using a relativistic discriminator, which estimates the probability that a given real data is more realistic than a randomly sampled fake data. Relativistic GANs form a new class of GAN loss functions that are much more stable with respect to optimization hyperparameters. My second contribution is to take a more rigorous look at relativistic GANs and prove that they are proper statistical divergences. My third contribution is to devise an adversarial variant to denoising score matching, which leads to higher quality data with score-based diffusion models. My fourth contribution is to significantly improve the speed of score-based diffusion models through a carefully devised Stochastic Differential Equation (SDE) solver.

La consommation de cannabis durant l'adolescence est associée à des risques accrus de problèmes de santé mentale, y compris la toxicomanie et la psychose. Tout en considérant qu'une partie de l'étiologie de ces troubles est héréditaire, nous avons étudié le risque génétique de psychose et de troubles liés à l'usage de substances et leurs relations avec le cannabis et le système endocannabinoïde. Dans notre premier travail, nous avons étudié la relation entre les marqueurs génétiques endocannabinoïdes et les troubles d’usage d'alcool (TUA) pour deux cohortes d'adolescents. À l’aide d’approches de gènes candidats, nous avons démontré une relation significative entre ces gènes endocannabinoïdes et les TUA, mais ces résultats n'ont pas été répliqués chez une deuxième cohorte indépendante. Lors d’une seconde étude, nous avons examiné si la relation entre le score de risque polygénique pour la schizophrénie (PRS-Sz) et les expériences prépsychotiques (PLE) est médiée et/ou modérée par la consommation de cannabis, pour deux cohortes indépendantes. Des modèles de régression de médiation et de modération ont été utilisés pour examiner dans quelle mesure la relation prospective entre PRS-Sz et PLE est expliquée par la consommation de cannabis. Les résultats des analyses de médiation et de modération n'étaient pas significatifs, bien que le PRS-Sz et la consommation de cannabis aient tous deux prédit indépendamment les PLE. Ces résultats suggèrent que la consommation de cannabis reste un facteur de risque de psychose, au-delà de la vulnérabilité génétique connue pour la schizophrénie et qu’il n'y a pas de preuve que les individus génétiquement vulnérables étaient plus sensibles aux conséquences psychotiques de la consommation de cannabis. Le travail décrit démontre que les risques posés par la consommation de cannabis chez les adolescents pourraient ne pas être associés à une prédisposition génétique aux maladies psychiatriques, nonobstant l’implication du système endocannabinoïde dans la pathogenèse de ces mêmes maladies. / Cannabis consumption during adolescence, increases the likelihood of adverse mental health outcomes, including substance abuse and psychosis. Considering that part of the etiology of these disorders are heritable, we aimed to elucidate the genetic risk for psychosis and substance use disorders and their relationships to cannabis and the endocannabinoid system. In our first work, we investigated the relationship between endocannabinoid genetic markers and alcohol use disorder in two adolescent cohorts. Through candidate gene approaches we demonstrated a significant relationship between these endocannabinoid genes and AUD, but the results were not replicated in the second cohort. In a second work, we examined if the relationship between polygenic risk score for schizophrenia (PRS-Sz) and psychotic like experiences (PLE) is mediated and/or moderated by cannabis use, in two cohorts. Mediation and moderation regression models were used to examine the extent to which the prospective relationship between PRS-Sz and PLE is accounted for by cannabis use. The results of both the mediation and moderation analyses were not significant, although PRS-Sz and cannabis use both independently predicted PLE. These results suggest that cannabis use remains a risk factor for psychotic-like experiences, over and above known genetic vulnerability for schizophrenia and there was no evidence that genetically vulnerable individuals were more susceptible to the psychosis-related outcomes of adolescent onset cannabis use. The work described demonstrates that the risks posed by adolescent cannabis consumption may be unrelated to one’s genetic predisposition to psychiatric disease, notwithstanding the involvement of the endocannabinoid system in the pathogenesis of these same diseases.

Die Therapiemöglichkeiten für Pferde, die an Culicoides-Hypersensitivität (Sommerekzem) leiden, sind heute noch oft unbefriedigend. Sie reduzieren sich größtenteils auf symptomatische Behand-lungen und auf die Vermeidung der allergieauslösenden Allergene. Es existieren Studien, bei denen rekombinante Proteine in ihrer Wirksamkeit auf die Culicoides-Hypersensitivität beim Pferd untersucht wurden. Für die spezifische Immuntherapie gibt es in der Veterinärmedizin bislang keine oralen Präparate für eine mögliche sublinguale Therapie. Am Beispiel der Culicoides-Hypersensitivität soll letztlich ein Verfahren für die spezifische Immuntherapie entwickelt werden, bei dem die Peptide sowohl zur Diagnostik als auch Therapie allergischer Erkrankungen in der Veterinärmedizin genutzt werden können. In der vorliegenden Studie wurden erste Schritte in diese Richtung unternommen. Dafür wurden eine intrakutan zu applizierende Darreichungsform und eine für das Pferd neuartige, sublingual zu applizierende Arzneiform eingesetzt. Ausgewählte, synthetisch hergestellte Peptide von Mücken der Gattung Culicoides wurden bezüglich ihres Potentials für die spezifische Immuntherapie hinsichtlich der Sicherheit bei ihrer Anwendung im Pferd und Nutzung in der serologischen Diagnostik untersucht. Sieben ausgewählte Peptide, bestehend aus 30-35 Aminosäuren, wurden für in-vitro und in-vivo-Untersuchungen an gesunden (n=6) und an Sommerekzem erkrankten (n=12) Pferden eingesetzt. Nach einer Testphase auf die Verträglichkeit an klinisch gesunden Pferden, wurden die an Culicoides-Hypersensitivität erkrankten Tiere randomisiert in zwei Gruppen (intradermale und sublinguale Arzneiform) eingeteilt. Sie bekamen im Sonner, bei möglicher natürlicher Culicoides-Exposition die jeweilige Arzneiform über 21 Wochen hinweg verabreicht. Während dieser Zeit fanden in regelmäßigen Abständen Kontrollen des Gesundheitszustandes der Tiere statt, bei denen insbesondere klinische Symptome, Blutbilder und die Bildung spezifischer Antikörper erfasst wurden. Das Hautbild der Tiere wurde in Woche 1, 13 und 25 mithilfe eines Sommerekzem-Scores beurteilt. Die zwölf häufigsten vom Ekzem betroffenen Stellen am Pferde-körper wurden hierbei unabhängig voneinander bewertet. Die Besitzer der Tiere wurden mithilfe eines Fragebogens nach ihrer Meinung zur Entwicklung bzw. Ausprägung der klinischen Symptome und dem Befinden ihres Pferdes befragt. Zur Detektion spezifischer Antikörper im Serum der Tiere, unter Verwendung rekombinanter Pepti-de als Antigen, konnten für IgE und die IgG-Isotypen IgG1, IgG3/5 und IgG4/7 direkte bzw. indirekte ELISA etabliert werden. Des Weiteren wurde ein kommerzielles ELISA-Kit verwendet, um den Verlauf der IgE-Gesamtkonzentration während der Studienlaufzeit zu untersuchen. Aufgrund der geringen Studienteilnehmerzahl und vieler nicht verwendbarer Daten aus den ELISA Untersuchungen wurde die statistische Auswertung auf deskriptive Analysen beschränkt. Beide Applikationsarten wurden von den Studienteilnehmern gut toleriert und vertragen. Die Verabreichung der Sublingualtablette konnte durch die zuvor geschulten Pferdebesitzer eigenständig durchgeführt werden. Zu Beginn der Studie betrug der Dermatitisgrad 14 Punkte in der intradermalen Gruppe bzw. 13,67 Punkte in der sublingualen Gruppe. Am Ende der Studienlaufzeit lag der durchschnittliche Dermatitisgrad bei 40,33 bzw. 38,50 Punkten. Damit verschlechterte er sich während der Studienlaufzeit. Der Gehalt an gesamtem IgE im Serum der Probanden sank während des Untersuchungszeitraumes über beide Gruppen hinweg von 2,7 U/l auf 2,1 U/l. Bei den Tieren der Intradermalen Applikationsgruppe reduzierte sich das freie IgE dabei um 0,8 U/l und in der Sublingualen Gruppe um 0,3 U/l. Die Peptid-basierten ELISA zur spezifischen Serologie verschiedener Serum-Antikörperklassen waren nicht valide auswertbar. Die Untersuchungen zu peptidspezifischen IgE ergaben individuelle Verlaufsformen. Da keine Kontrollgruppe ohne Peptid-Applikation eingeschlossen wurde und die Studie in der Saison mit unkontrollierter, natürlicher Culicoides-Exposition durchgeführt wurde, ist keine Aussage zur Wirksamkeit der Behandlung auf klinische oder serologische Parameter möglich. Die entwickelte Sublingualtablette war durch ihre Form, Stabilität und Handhabung gut anwendbar und kann als Applikationsmethode in der Veterinärmedizin in Erwägung gezogen werden. Die synthetischen Peptide waren für den Einsatz in-vivo unschädlich und einsetzbar. Es bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten, ihr diagnostisches und therapeutisches Potential zur An-wendung bei Culicoides-Hypersensitivität und gegebenenfalls weiteren allergisch bedingten Erkrankungen des Pferdes weiter zu evaluieren. Aufgrund von limitierenden Faktoren, wie der sehr kleinen Zahl an Studienteilnehmern, dem Fehlen einer Placebogruppe und der Durchführung während der Expositionszeit hat die vorliegende Arbeit insgesamt präliminären Charakter.:Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1 Allergie 2.1.1 Allergene 2.1.1.1 Charakteristika von Allergenen (Was macht eine Substanz zum Allergen) 2.1.1.2 Kreuzreaktivitäten 2.1.2 Typ-I-Allergie 2.1.2.1 Produktion sensibilisierender Antikörper bei Erstkontakt 2.1.2.2 Ausbildung allergischer Reaktionen bei Folgekontakt 2.1.3 Immunglobulin-System des Pferdes 2.1.4 Potenzielle Bedeutung der IgG-Isotypen bei verschiedenen Erkrankungen 2.2 Das Sommerekzem des Pferdes 2.2.1 Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese 2.2.2 Bedeutende Allergene 2.2.3 Diagnostische Ansätze 2.2.3.1 In-vivo-Test (Intradermal Test) 2.2.3.2 In-vitro-Tests 2.2.3.3 Nachweis von IgE 2.2.3.4 Funktionelle in-vitro-Tests 2.2.4 Therapeutische Ansätze 2.2.4.1 Vermeidung Allergenkontakte, medikamentöse Therapieversuche 2.2.4.2 Allergenspezifische Immuntherapie (ASIT) 2.2.4.3 Desensibilisierung mit nativen Allergenextrakten 2.3 Wechsel von Allergenextrakten auf die molekulare Ebene der Allergene - Bedeutung für Diagnostik und Therapie 2.4 Einsatz synthetischer Peptide in der ASIT 3 Geräte, Material und Methoden 3.1 Geräte 3.2 Material 3.2.1 Klinikbedarf 3.2.2 Laborbedarf 3.2.3 Reagenzien, Puffer und Lösungen 3.2.4 Allergene (Peptide) - Auswahl und Synthese 3.2.5 Antikörper 3.3 Tiere 3.3.1 Gesunde Kontrollgruppe 3.3.2 An Sommerekzem erkranke Studienteilnehmer 3.4 Methoden 3.4.1 Blutentnahme und weitere Verarbeitung 3.4.2 Herstellung der arzneilichen Formulierungen 3.4.2.1 Arzneiliche Formulierung für die intradermale Applikation 3.4.2.2 Arzneiliche Formulierung für die orale Applikation 3.4.3 Prüfung der Unbedenklichkeit an klinisch gesunden Pferden 3.4.3.1 Durchführung der Unbedenklichkeitsprüfung 3.4.3.2 Kontrollen des Gesundheitsstatus 3.4.4 Verabreichung der hergestellten Applikationslösungen an Patienten 3.4.4.1 In-Vivo-Test (Intradermaltest) 3.4.4.2 Intradermale Verabreichung der individuellen Peptidlösungen 3.4.4.3 Orale Verabreichung der individuellen Peptidlösungen 3.4.5 Klinische Veränderungen infolge der SIT 3.4.5.1 Dokumentation und klinische Beurteilung der Symptome 3.4.5.2 Fragebogen zur objektiven Einschätzung durch die Patientenbesitzer 3.4.6 In-Vitro-Test (ELISA) 3.4.6.1 Prinzip des ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) 3.4.6.2 Methode des eingesetzten ELISA 3.4.7 Statistik 4 Ergebnisse 4.1 Auswahl und Einsatz synthetischer Peptide für die Diagnostik und Therapie des equinen Sommerekzems 4.1.1 Arzneiliche Formulierung für den Intrakutantest 4.1.2 Arzneiliche Formulierung für die Intradermale Applikation 4.1.3 Arzneiliche Formulierung für die orale Applikation 4.2 Klinische Veränderungen infolge der SIT 4.2.1 Dermatitisgrad– Beurteilung des Hautbildes 4.2.2 Veränderte Symptomatik in der Studienlaufzeit – Einschätzung der Besitzer 4.3 Labordiagnostische Veränderungen infolge der SIT 4.3.1 Differentialblutbild 4.3.2 Ergebnisse des IgE-ELISA 4.3.3 Ergebnisse des IgG-ELISA 4.4 Vergleich der Werte des IgE ELISA mit den klinischen Symptomen (Score) 5 Diskussion 5.1 Einsatz synthetisch hergestellter Peptide in der Diagnostik und Therapie 5.2 Therapeutischer Einsatz synthetisch hergestellter Peptide für die intradermale Applikation 5.3 Etablierung einer Arzneiform für die sublinguale Therapie beim Pferd 5.4 Klinische Veränderungen in Folge der SIT 5.5 Therapiebegleitende Labordiagnostik 6 Zusammenfassung 7 Summary 7 Literaturverzeichnis 8 Anhang 8.1 Tierkarte der Vorstudie mit klinisch gesunden Pferden 8.2 Besitzereinverständniserklärung und Datenschutzerklärung am Beispiel der Intradermalen Verabreichung 8.3 Tierkarte zur Erfassung des Gesundheitsstatus und Symptomentwicklung 8.4 Protokoll zur Durchführung des Intradermaltests 8.5 Protokoll zur Evaluierung des Dermatitisscores der an SE erkankten Pferde 8.6 Fragebogen zur Besitzerbefragung am Ende der Studie 8.7 Protokoll zur Durchführung eines ELISA am Beispiel der Untersuchung auf peptidspezifisches IgE im Patientenserum 9 Danksagung / The treatment options for horses suffering from Culicoides hypersensitivity are still often unsatisfac-tory. They are mainly reduced to symptomatic treatments and avoiding the allergy-triggering aller-gens. In various studies recombinant proteins were examined for their effectiveness on Culicoides hyper-sensitivity in horses. However, there are currently no oral preparations available in veterinary medicine for specific immunotherapy. Using Culicoides hypersensitivity as an example, a process for specific immunotherapy shall ulti-mately be developed in which the peptides can be used for both, the diagnosis and therapy od allergic diseases in veterinary medicine. The present study tool the first steps in this direction. For this purpose, an intracutaneously adminis-tered dosage form and a sublingually administered dosage form, which is new for horses, were used. Selected, synthetically produced peptides from mosquitoes of the genus Culicoides were ex-amined regarding their potential for specific immunotherapy in terms of their safety after application in horses in-vivo and their use in serology. Seven selected peptides, consisting of 30-35 amino acids, were used for in-vitro and in-vivo studies on healthy (n=6) and horses suffering from Culicoides hypersensitivity (n=12). After a test phase for tolerability in clinically healthy horses, the animals suffering from Culicoides hypersensitivity were randomly divided into two groups (intradermal and sublingual dosage forms). They were administered the respective dosage form for 21 weeks during the summer season with possible natural Culicoides exposure. During this time, the animals' health status was checked at regular intervals, in particular clinical symptoms, blood counts and the formation of specific antibodies were recorded. The skin appearance of the animals was assessed at weeks 1, 13 and 25 using a dermatitis score. The twelve most common areas on the horse's body affected by eczema were evaluated inde-pendently of each other. The owners of the animals were asked using a questionnaire about their opinion on the development or severity of their horse's clinical symptoms and well-being. To detect specific antibodies in the serum of the animals, using recombinant peptides as antigen, direct and indirect ELISAs were established for IgE and the IgG isotypes IgG1, IgG3/5 and IgG4/7. Furthermore, a commercial ELISA kit was used to examine the course of the total IgE concentration during the study period. Due to the small number of study participants and numerous invalid data from the ELISA studies, the statistical analysis was limited to descriptive analyses. Both types of application were well tolerated by the study participants. The administration of the sublingual tablet could be carried out by previously trained horse owners. At the start of the study, the dermatitis score was 14 points in the intradermal group and 13.67 points in the sublingual group. At the end of the study period, the average dermatitis grades were 40.33 and 38.50 points, respectively, and deteriorated during the course of this study. The owner survey revealed a slight improvement in symptoms compared to previous years. The level of total, free IgE in the test subjects' serum fell from 2.7 U/l to 2.1 U/l during the study period. In the animals in the intradermal application group, the free IgE was reduced by 0.8 U/l and in the sublingual group by 0.3 U/l. Peptide-based ELISA to determine different serum antibody isotypes binding the peptides could not be evaluated reliably. Peptide-specific IgE revealed individ-ual variations. Due to the lack of a control group without peptide application and conduction of the study during the season with uncontrolled, natural Culicoides exposure conclusions of effectiveness regarding clinical disease or serological effects cannot be drawn. The sublingual tablet developed was easy to use due to its shape, stability and handling and can be considered as an application method in veterinary medicine. The synthetic peptides were harmless and usable for in-vivo application. It remains reserved for future studies to further evaluate its diagnostic and therapeutic potential for use in equine Culicoides hypersensitivity and possibly other allergic diseases in horses. Due to limiting factors such as the very small number of study participants, the lack of a placebo group and the implementation during the exposure period, the present work is of a preliminary nature.:Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1 Allergie 2.1.1 Allergene 2.1.1.1 Charakteristika von Allergenen (Was macht eine Substanz zum Allergen) 2.1.1.2 Kreuzreaktivitäten 2.1.2 Typ-I-Allergie 2.1.2.1 Produktion sensibilisierender Antikörper bei Erstkontakt 2.1.2.2 Ausbildung allergischer Reaktionen bei Folgekontakt 2.1.3 Immunglobulin-System des Pferdes 2.1.4 Potenzielle Bedeutung der IgG-Isotypen bei verschiedenen Erkrankungen 2.2 Das Sommerekzem des Pferdes 2.2.1 Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese 2.2.2 Bedeutende Allergene 2.2.3 Diagnostische Ansätze 2.2.3.1 In-vivo-Test (Intradermal Test) 2.2.3.2 In-vitro-Tests 2.2.3.3 Nachweis von IgE 2.2.3.4 Funktionelle in-vitro-Tests 2.2.4 Therapeutische Ansätze 2.2.4.1 Vermeidung Allergenkontakte, medikamentöse Therapieversuche 2.2.4.2 Allergenspezifische Immuntherapie (ASIT) 2.2.4.3 Desensibilisierung mit nativen Allergenextrakten 2.3 Wechsel von Allergenextrakten auf die molekulare Ebene der Allergene - Bedeutung für Diagnostik und Therapie 2.4 Einsatz synthetischer Peptide in der ASIT 3 Geräte, Material und Methoden 3.1 Geräte 3.2 Material 3.2.1 Klinikbedarf 3.2.2 Laborbedarf 3.2.3 Reagenzien, Puffer und Lösungen 3.2.4 Allergene (Peptide) - Auswahl und Synthese 3.2.5 Antikörper 3.3 Tiere 3.3.1 Gesunde Kontrollgruppe 3.3.2 An Sommerekzem erkranke Studienteilnehmer 3.4 Methoden 3.4.1 Blutentnahme und weitere Verarbeitung 3.4.2 Herstellung der arzneilichen Formulierungen 3.4.2.1 Arzneiliche Formulierung für die intradermale Applikation 3.4.2.2 Arzneiliche Formulierung für die orale Applikation 3.4.3 Prüfung der Unbedenklichkeit an klinisch gesunden Pferden 3.4.3.1 Durchführung der Unbedenklichkeitsprüfung 3.4.3.2 Kontrollen des Gesundheitsstatus 3.4.4 Verabreichung der hergestellten Applikationslösungen an Patienten 3.4.4.1 In-Vivo-Test (Intradermaltest) 3.4.4.2 Intradermale Verabreichung der individuellen Peptidlösungen 3.4.4.3 Orale Verabreichung der individuellen Peptidlösungen 3.4.5 Klinische Veränderungen infolge der SIT 3.4.5.1 Dokumentation und klinische Beurteilung der Symptome 3.4.5.2 Fragebogen zur objektiven Einschätzung durch die Patientenbesitzer 3.4.6 In-Vitro-Test (ELISA) 3.4.6.1 Prinzip des ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) 3.4.6.2 Methode des eingesetzten ELISA 3.4.7 Statistik 4 Ergebnisse 4.1 Auswahl und Einsatz synthetischer Peptide für die Diagnostik und Therapie des equinen Sommerekzems 4.1.1 Arzneiliche Formulierung für den Intrakutantest 4.1.2 Arzneiliche Formulierung für die Intradermale Applikation 4.1.3 Arzneiliche Formulierung für die orale Applikation 4.2 Klinische Veränderungen infolge der SIT 4.2.1 Dermatitisgrad– Beurteilung des Hautbildes 4.2.2 Veränderte Symptomatik in der Studienlaufzeit – Einschätzung der Besitzer 4.3 Labordiagnostische Veränderungen infolge der SIT 4.3.1 Differentialblutbild 4.3.2 Ergebnisse des IgE-ELISA 4.3.3 Ergebnisse des IgG-ELISA 4.4 Vergleich der Werte des IgE ELISA mit den klinischen Symptomen (Score) 5 Diskussion 5.1 Einsatz synthetisch hergestellter Peptide in der Diagnostik und Therapie 5.2 Therapeutischer Einsatz synthetisch hergestellter Peptide für die intradermale Applikation 5.3 Etablierung einer Arzneiform für die sublinguale Therapie beim Pferd 5.4 Klinische Veränderungen in Folge der SIT 5.5 Therapiebegleitende Labordiagnostik 6 Zusammenfassung 7 Summary 7 Literaturverzeichnis 8 Anhang 8.1 Tierkarte der Vorstudie mit klinisch gesunden Pferden 8.2 Besitzereinverständniserklärung und Datenschutzerklärung am Beispiel der Intradermalen Verabreichung 8.3 Tierkarte zur Erfassung des Gesundheitsstatus und Symptomentwicklung 8.4 Protokoll zur Durchführung des Intradermaltests 8.5 Protokoll zur Evaluierung des Dermatitisscores der an SE erkankten Pferde 8.6 Fragebogen zur Besitzerbefragung am Ende der Studie 8.7 Protokoll zur Durchführung eines ELISA am Beispiel der Untersuchung auf peptidspezifisches IgE im Patientenserum 9 Danksagung