Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En France les chercheurs se sont encore peu intéressés à l’évolution des auteurs d’infractions sexuelles en psychothérapie de groupe alors que les thérapeutes proposent fréquemment cette modalité thérapeutique à ces patients. Notre objectif est d’approfondir les connaissances sur cette population hétérogène et sur son évolution clinique suite à deux ans de thérapie groupale. Nous avons également cherché à mieux comprendre les changements observés. Vingt-huit auteurs d’infractions sexuelles ont participé à la première phase de notre étude et deux ans plus tard dix-sept ont effectué le retest. Nous avons fait le choix de recueillir des données issues des patients, des thérapeutes et du chercheur et de nous baser sur une approche quantitative et qualitative. Nos résultats révèlent des profils et des évolutions cliniques diverses. Des changements cliniques ont été repérés : une amélioration de la centration sur soi, de la perception de la réalité et des relations interpersonnelles ; une évolution des profils d’attachement narratifs vers davantage de cohérence, de réflexivité et d’authenticité ; un développement des capacités de mentalisation. Par contre, d’autres dimensions n’évoluent pas significativement notamment le fonctionnement défensif global ainsi que les troubles de la personnalité et certains patients restent stables entre T1 et T2. Notre recherche montre donc que les auteurs d’infractions sexuelles présentent des changements cliniques mais souligne la complexité de cette évolution. Cette étude permet de mieux comprendre les processus de changement et permet ainsi d’améliorer les prises en charge proposées. / In France, researchers have barely investigated the evolution of sexual offenders receiving group therapy whereas therapists regularly recommend this therapeutic modality to these patients. Our aim is to get better knowledge of this mixed population and their clinical evolution after two years of group therapy. We also focused on understanding better the observed changes. 28 sexual offenders took the first phase of our study and 17 of them took a re-test two years later. We decided to collect data from patients, therapists and the researcher, on a quantity and quality based approach. Our results show different profiles and clinical evolutions. Clinical changes appearing are: improvement in self-esteem, in perception of reality and in interpersonal relationships ; evolution of narrative attachment methods towards more coherence, reflexivity and authenticity ; development of mentalisation abilities. However, other dimensions don’t show substantial improvement, particularly global defense functioning and personality disorders and some of the patients remain stable between T1 and T2. Therefore, our study shows that sexual offenders go through clinical changes but emphasizes the complexity of this evolution. This study helps provide a better understanding of the process of change and therefore helps improve exisiting therapeutic modalities.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cancer du sein est présentement le type de cancer le plus diagnostiqué chez la femme et le second plus mortel au Canada. Dans plus de 70% des cas de cancer du sein, le récepteur des estrogènes est exprimé et ce type de cancer du sein est nommé hormono-sensible. L'expression de ce récepteur rend les cellules cancéreuses sensibles à l'estradiol, l'estrogène le plus actif, qui stimule la prolifération de ces cellules. Différents traitements ont été développés afin de limiter l'effet prolifératif de l'estradiol en bloquant le récepteur des estrogènes tels que les SERMs ou en inhibant la production de cette hormone telle que les inhibiteurs de l'aromatase. Cependant, même si ces traitements diminuent grandement la progression de ce cancer, d'autres cibles thérapeutiques sont à l'étude afin de contrer les effets secondaires et les résistances que détiennent ces traitements. L'une de ces cibles thérapeutiques est les enzymes de la famille des 17β-HSDs qui sont entre autres responsables dans l'étape finale de l'activation ou l'inactivation des hormones sexuelles. L'un des membres de cette famille qui a été sélectionné comme une cible contre le cancer du sein hormono-sensible est la 17β-HSD7. Cette protéine a été nommée pour la première fois comme la protéine associée au récepteur de la prolactine chez le rat. L'homologue murin a été considéré comme une 17β-HSD en raison de sa capacité à catalyser la conversion de E1 en E2. Il a en effet été souligné que l'implication de la 17β-HSD7 chez la souris était aussi dans le métabolisme du cholestérol en réduisant l'un de ces précurseurs soit le zymostérone. Une étude de la fonction enzymatique dans des cellules du cancer du sein hormono-sensible a démontré que la 17β-HSD7 a une implication significative dans la stimulation de ces cellules en raison de sa double activité catalytique des hormones sexuelles et de son effet sur le cycle cellulaire. Aussi, une étude statistique a démontré que l'ARNm de la 17β-HSD7 est surexprimé d'environ 2,5 fois dans les tumeurs de patients du cancer du sein hormono-sensible. La possibilité d'utiliser des inhibiteurs de 17β-HSD7 pour diminuer l'activation de E1 en E2 est fortement étayée par la découverte récente montrant une diminution de la prolifération des lignées cellulaires de cancer du sein hormono-sensible et de la taille des tumeurs de souris xénogreffes. Dans mes études doctorales présentées dans cette thèse, j'ai pu montrer que la 17β-HSD7 est multiactive envers les hormones sexuelles et le précurseur du cholestérol. En plus, j'ai montré une coopérativité positive et une inhibition spécifique de cette enzyme. Dans un premier temps, la 17β-HSD7 a été exprimée et purifiée dans des bactéries E. coli afin de réaliser les cinétiques enzymatiques à l'état stationnaire et les études de liaison des hormones sexuelles. Dans cette étude, les résultats de cinétique enzymatique ont montré une spécificité similaire envers l'activation de l'E1 et l'inactivation de la DHT. Une affinité similaire de ces deux hormones sexuelles a aussi été déterminée pour la 17β-HSD7. De plus, une coopérativité positive a été observée dans ces deux expériences pouvant indiquer qu'il y a un site allostérique dans la 17β-HSD7. Dans le second article, la spécificité enzymatique et l'affinité du zymostérone pour la 17β-HSD7 ont été étudiées. Les résultats ont indiqué que la 17β-HSD7 a une affinité et une spécificité enzymatique similaire pour tous les substrats étudiés soit l'E1, la DHT et le zymostérone. Il a été observé que les inhibiteurs développés pour la 17β-HSD7 inhibaient spécifiquement la réduction de l'estrone sans affecter la réduction du zymostérone. De plus, dans cette étude une première molécule pouvant inhiber spécifiquement la réduction du zymostérone a été découverte soit la 4-bromo-estradiol. Finalement, il a aussi été déterminé que les inhibiteurs, soit le INH81 et le 4-bromo-estradiol était non compétitifs envers la réduction de l'estrone et du zymostérone, respectivement. En conclusion, les études de ma thèse ont pu montrer la multispécificité de la 17β-HSD7 dans la réduction des hormones sexuelles et du précurseur du cholestérol. Les résultats ont avancé nos connaissances sur l'inhibition enzymatique, car les inhibiteurs non compétitifs peuvent être sélectifs pour les réactions des différents substrats. L'inhibition spécifique de la réduction de l'estrone emmène un argument pour l'utilisation d'un inhibiteur dans le traitement du cancer du sein hormono-sensible sans potentiellement affecter la biosynthèse des cholestérols. / Breast cancer is currently the most diagnosed type of cancer in women and the second deadliest in Canada. In more than 70% of cases of breast cancer, the estrogen receptor is expressed, and this type of breast cancer is called hormono-sensitive. Expression of this receptor makes cancer cells sensitive to estradiol, the most active estrogen, which stimulates the proliferation of these cells. Different treatments have been developed to limit the proliferative effect of estradiol by blocking the estrogen receptor such as SERMs or by inhibiting the production of this hormone such as aromatase inhibitors. However, even if these treatments greatly reduce the progression of this cancer, other therapeutic targets are being studied to counter the side effects and resistance of these treatments. One of these therapeutic targets is the enzymes of the 17β-HSDs family which, among other things, are responsible for the final stage of activation or inactivation of sex hormones. One of the members of this family that has been selected as a target against hormone sensitive breast cancer is 17β-HSD7. This protein was first detected as a protein associated with the prolactin receptor in rats. The murine homolog was considered to be a 17β-HSD enzyme due to its ability to catalyze the conversion of E1 to E2. It has in fact been pointed out that the involvement of 17β-HSD7 in mice was also in. The metabolism of cholesterol by reducing one of these precursors, zymosterone. A study of the enzymatic function in hormone-sensitive breast cancer cells demonstrated that 17β-HSD7 has a significant implication in the stimulation of these cells due to its double catalytic activity of sex hormones and its effect on the cell cycle. Also, a statistical study has shown that 17β-HSD7 mRNA is approximately 2.5-fold overexpressed in tumors from hormone-sensitive breast cancer patients. The possibility of using 17β-HSD7 inhibitors to decrease the activation of E1 to E2 is strongly supported by the recent finding showing a decrease in the proliferation of hormone-sensitive breast cancer cell lines and in tumor size of xenograft mice. In my doctoral studies presented in this thesis, I was able to show that 17β-HSD7 is multi-active towards sex hormones and the precursor of cholesterol. In addition, I have shown positive cooperativity and specific inhibition of this enzyme. Firstly, 17β-HSD7 was expressed and purified in E. coli bacteria in order to perform enzymatic steady state kinetics and binding studies for the sex hormones. In this study, enzyme kinetics results showed similar specificity towards E1 activation and DHT activation. A similar affinity of these two sex hormones was also determined for 17β-HSD7. In addition, positive cooperativity was observed in these two experiments which may indicate that there is an allosteric site in 17β-HSD7. In the second article, the enzyme specificity and affinity of zymosterone for 17β-HSD7 was investigated. The results indicated that 17β-HSD7 has a similar affinity and enzymatic specificity for all the substrates studied, namely E1, DHT and zymosterone. The inhibitors developed for 17β-HSD7 were observed to specifically inhibit the reduction of E1 without affecting the reduction of zymosterone. In addition, in this study a first molecule capable of specifically inhibiting the reduction of zymosterone was discovered, namely 4-bromo-estradiol. Finally, it was also determined that the inhibitors, INH81 and 4-bromo-estradiol, were uncompetitive towards the reduction of estrone and zymosterone, respectively. In conclusion, the studies of my thesis were able to show the multispecificity of 17β-HSD7 in the reduction of sex hormones and of the precursor of cholesterol. The results have advanced our knowledge of enzyme inhibition, as non-competitive inhibitors can be selective for the reactions of different substrates. The specific inhibition of estrone reduction provides an argument for the use of an inhibitor in the treatment of hormone-sensitive breast cancer without potentially affecting cholesterol biosynthesis.

L'alimentation méditerranéenne est un mode alimentaire recommandé pour la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV). Le développement des MCV et, possiblement, la réponse à l'alimentation présentent des différences entre les hommes et les femmes. Les hormones sexuelles et leur transporteur, la globuline de liaison des hormones sexuelles (sex hormone-binding globulin, SHBG), semblent être associées à ces différences entre les hommes et les femmes. Ce mémoire présente les résultats d'une étude dont les objectifs étaient de déterminer l'impact de l'alimentation méditerranéenne sur les concentrations de SHBG et de vérifier si les changements des concentrations de SHBG sont associés aux changements des variables métaboliques chez des hommes et des femmes à risque de MCV. Les résultats suggèrent que la consommation de l'alimentation méditerranéenne, à court terme, est associée à une diminution des concentrations de SHBG et que le modèle des associations testées semble présenter des différences sexuelles. Étant donné que le profil métabolique des hommes et des femmes a été amélioré par l'intervention, les changements de concentrations de SHBG ne seraient pas un bon indicateur de la qualité des effets des changements alimentaires chez des hommes et des femmes à risque de MCV.

Cette étude vise à décrire comment les jeunes femmes ayant une vulvodynie perçoivent les conséquences de la douleur sur leurs relations intimes, avec elles-mêmes et avec leur(s) partenaire(s). Un devis de recherche qualitatif a été utilisé. Des entrevues semi-structurées ont été effectuées auprès de 13 femmes ayant une vulvodynie, âgées entre 19 et 29 ans. Il s'est avéré difficile d'identifier clairement les conséquences de la douleur sur leurs relations intimes. Les femmes semblent plutôt vivre un processus dynamique d'adaptation à la douleur dans l'intimité, composé de trois phases : 1) la noirceur; 2) la mobilisation; 3) la gestion de la douleur. Ce processus décrit l'évolution de la perception qu'ont les femmes d'elles-mêmes, de leurs relations amoureuses et des stratégies qu'elles utilisent pour mieux vivre l'expérience de la vulvodynie. Les résultats enrichissent les connaissances sur le sujet, favorisant ainsi la réalisation d'interventions plus adaptées aux besoins de ces femmes.

À ce jour, les études épidémiologiques ont démontré que seulement 25% des agrégations familiales de cancer du sein observées ont lieu dans des familles ayant une mutation dans l'un des gènes de prédisposition comprenant BRCA 1, BRCA2, TP53, PTEN, ATM, STK11, CHEK2, BR/P1 et PALB2. Le nombre et les propriétés des facteurs génétiques composant le 75% restant de l'excès du risque génétique sont encore inconnus, quoique selon le modèle polygénique ce risque génétique serait causé par plusieurs allèles de susceptibilité pouvant, par exemple, influencer le métabolisme des hormones sexuelles. En effet, il est maintenant bien établi que les estrogènes jouent un rôle prédominant dans la régulation de la croissance cellulaire, ainsi que la différentiation de la glande mammaire normale et des carcinomes mammaires hormono-sensibles. Parmi les enzymes responsables de la formation et l'inactivation des stéroïdes sexuels actifs, les membres de la famille des 17~-hydroxystéroïde déshydrogénases (17~-HSDs) sont d'excellents candidats. Afin d'évaluer le rôle potentiel de ces gènes candidats, nous avons donc procédé au re-séquençage des régions promotrices, des jonctions intron-exon et des exons des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez une cohorte de 50 Canadiennes Françaises atteintes d'un cancer du sein, nonporteuses d'une mutation BRCA 1/2 et provenant de familles ayant une forte histoire de cancer du sein et/ou de l'ovaire. Pour ces gènes, nos analyses ne démontrent pas l'existence de mutations germinales qui auraient permis d'expliquer le regroupement de cas de cancer du sein chez ces familles. Toutefois, nous avons identifié 88 variants de séquence dont environ la moitié n'avaient jamais été répertoriés. De plus, nous avons aussi procédé à l'étude de l'impact fonctionnel des cinq variants résultant en un changement d'acide aminé chez les enzymes 17~-HSD de types 1 et 2 et nous avons démontré par expression in vitro que ces variations faux-sens ne modifient pas les propriétés catalytiques de ces enzymes. Finalement, des marqueurs ont été sélectionnés pour mener de futures études d'association à l'aide de larges cohortes, a'fin de mieux définir la possible association entre le risque génétique de cancer du sein et les variants de séquence des gènes HSD1781, HSD1782, HSD1787 et HSD17812.

Thèse de doctorat présenté en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option psychologie clinique (Ph.D) / Les violences sexistes et sexuelles constituent un enjeu majeur dans les universités et depuis #MeToo, plusieurs mobilisations ont émergé à travers le monde pour les dénoncer (Tadros et Edwards, 2020). Le sujet des violences sexuelles subies par les étudiants de l’international a reçu trop peu d’attention, et ce, en dépit de décennies de recherches sur ces violences et sur les expériences de cette population (Lee, 2018). Ces étudiants sont d’ailleurs considérés comme étant « particulièrement vulnérables », notamment en raison de caractéristiques individuelles (p. ex. origine ethnique) (Bonistall Postel, 2020). Toutefois, cette perspective peut renforcer des stéréotypes à l’égard de cette population et donner lieu à des recommandations pour la prévention qui sont inutiles, voire dommageables (Hutcheson, 2020 ; Todorova et al., 2022). De plus, elle néglige à la fois les inégalités reliées au statut et celles associées à d’autres positions sociales (p. ex. le genre, l’identité sexuelle). Le statut d’étudiant international implique des restrictions en matière de droits, de ressources et de privilèges, entrainant ainsi d’importantes conséquences sur la sécurité de ces étudiants (Marginson et al., 2010). Dénominateur commun d’une population très hétérogène, le statut d’étudiant international peut également amplifier des enjeux auxquels les étudiants nationaux sont aussi confrontés (p. ex. sexisme, racisme, homophobie) (Marginson et al., 2012). Adopter une approche intersectionnelle permet de comprendre comment ces enjeux s’entrecroisent et se renforcent mutuellement. En quoi les expériences de ces étudiants diffèrent-elles des autres ? Cette population est-elle particulièrement à risque ? Comment réduire ce risque ? L’état des connaissances actuelles, tant au Canada qu’à l’international, ne permet ni de répondre à ces questionnements ni d’orienter adéquatement les efforts de prévention et d’intervention. Cette recherche doctorale répond à ces lacunes par le biais trois études. La première étude a comparé les expériences de violences sexuelles des populations étudiantes universitaires (nationale/internationale), en examinant les formes de ces violences (p. ex. harcèlement sexuel), leur contexte, leurs conséquences et leur dévoilement. La deuxième étude a analysé le risque associé au statut d’étudiante internationale à travers le temps et examiné les intersections entre le statut et quatre facteurs de risque (p. ex. l’exposition à la maltraitance durant l’enfance). La troisième étude a identifié des mesures préventives qui permettraient de diminuer l’incidence des agressions sexuelles auprès de femmes de premier cycle. Les résultats de ces trois études révèlent que les expériences de violences sexuelles des deux populations sont généralement similaires, toutefois les étudiants de l’international rapportent une fréquence plus élevée de certaines formes de violences. Le risque associé au statut ne s’explique pas uniquement par des caractéristiques individuelles (p. ex. le genre, l’identité sexuelle, la minorité visible) ou psychologiques (p. ex. croyances et attitudes envers les agressions sexuelles, perception du risque). Les analyses intersectionnelles suggèrent que le statut d’étudiant international est associé à des effets complexes et hétérogènes. Les contributions théoriques, empiriques et pratiques de cette recherche doctorale soulignent la nécessité d’une approche intersectionnelle et multidisciplinaire. Il est nécessaire de reconnaitre que les violences sexuelles dans les universités sont un enjeu transnational et de créer des solidarités au service de luttes communes. / Gender-based sexual violence is a major concern in higher education institutions and since #MeToo, several movements have emerged around the world to condemn this issue (Tadros & Edwards, 2020). The topic of sexual violence against international students has received little attention, despite decades of research on sexual violence and on the experiences of this population (Lee, 2018). These students are seen as a "particularly vulnerable population" due to personal characteristics (e.g. ethnic origin) (Bonistall Postel, 2020). However, this perspective can reinforce stereotypes towards this population and can lead to ineffective and harmful interventions (Hutcheson, 2020; Todorova et al., 2022). Additionally, it overlooks inequalities related to student status and across other social positions (e.g., gender, sexual identity). International student status involves a restricted access to rights, resources and privileges which has significant implications for their security (Marginson et al., 2010). While a common denominator of a very heterogeneous population, international student status can also amplify issues that domestic students also face (e.g., sexism, racism, homophobia) (Marginson et al., 2012). Using an intersectional framework is necessary to understand how these issues intersect and reinforce each other. How do international students’ experiences of sexual violence differ from those of other students? Are they particularly at risk? How could this risk be reduced ? The existing body of knowledge, both in Canada and globally, is insufficient to answer these questions or to guide prevention and intervention efforts. To address these gaps, three studies were conducted in this doctoral research. The first study compared the experiences of sexual violence among university students (domestic/international), examining the type of assaults (e.g., sexual harassment), their context, their consequences, and the disclosure of events. The second study investigated the risk associated with international student status over time and examined the intersections between student status and four risk factors (e.g., exposure to childhood maltreatment). The third study identified interventions that would reduce the incidence of sexual assault among undergraduate women. The results of these three studies reveal that the experiences of sexual violence for both populations are generally similar, however international students report a higher frequency of some forms of sexual violence. The risk associated with status is not entirely explained by individual characteristics (e.g., gender, sexual identity, visible minority) or psychological dispositions (e.g., beliefs and attitudes towards sexual assault, risk perception). Intersectional analyses suggest that international student status is associated with complex and heterogeneous effects. The theoretical, empirical, and practical contributions of this doctoral research emphasize the need for an intersectional and multidisciplinary approach. It is essential to recognize that sexual violence in higher education is a transnational issue and to create solidarities to work against common struggles.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente et elle peut entraîner des complications médicales sévères, notamment des accidents vasculaires cérébraux. On observe des différences sexuelles importantes dans la présentation clinique de la FA. Son incidence est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les hommes, tandis que les femmes tendent à développer de la FA plus tardivement et plus sévèrement. Malheureusement, on ignore toujours les causes de ces différences sexuelles. La FA est une pathologie multifactorielle généralement causée par un débalancement des propriétés électrophysiologiques et/ou structurelles des oreillettes favorisant l’initiation et/ou le maintien de cette arythmie. Le but de ce projet est de déterminer s’il existe des différences sexuelles parmi les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la FA chez la souris. Sachant que les hormones sexuelles peuvent avoir un impact considérable sur l’électrophysiologie cardiaque, un objectif complémentaire de ce projet est de déterminer la contribution des hormones sexuelles dans les différences observées. Au cours de ce projet, nous avons découvert que la prédisposition masculine à la FA est également retrouvée chez la souris mâle. Nous avons identifié des différences sexuelles dans la régulation du calcium intracellulaire favorisant l’initiation de la FA chez les mâles. Celles-ci sont reliées à une expression et une activité plus élevée de l’échangeur Na+-Ca2+ chez les mâles. Nous avons également observé que le maintien de la FA était favorisé par des oreillettes de plus grande taille et par une latéralisation plus prononcée des connexines chez les mâles. L’orchiectomie réduit la susceptibilité des mâles à la FA en diminuant la latéralisation des connexines ainsi que la taille des cardiomyocytes auriculaires, suggérant un rôle des androgènes. À terme, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les différences sexuelles dans la pathogenèse de la FA. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait mener à une approche thérapeutique mieux adaptée au sexe des patients, pour une meilleure prise en charge de ceux-ci. / Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia, and it can lead to severe medical complications, including stroke. There are significant sex differences in the clinical presentation of AF. Its incidence is 1.5- to 2-fold higher in men, whereas women tend to develop AF later and more severely. Unfortunately, the mechanisms underlying these sex differences remain unknown. AF is a multifactorial pathology generally caused by an imbalance in electrophysiological and/or structural properties of the atria that promote AF initiation and/or maintenance. The aim of this project is to determine whether there are sex differences among the mechanisms involved in the pathogenesis of AF in mice.. Knowing that sex hormones can have a considerable impact on cardiac electrophysiology, a complementary objective of this project was to explore the contribution of sex hormones in the sex differences we observed. We first discovered that the male predisposition to AF is also found in mice. We have identified major sex differences in the regulation of intracellular calcium that promote AF initiation in males. These differences are related to a higher Na+-Ca2+ exchanger expression and function in males. We have also observed that AF maintenance was favoured by larger atria and more pronounced lateralization of connexins in males. Orchiectomy reduced AF susceptibility of males by reducing connexin lateralization and the dimensions of atrial myocytes, suggesting a role for androgens. Ultimately, this project will provide a better understanding of the mechanisms underlying sex differences in the pathogenesis of AF. This information could lead to a therapeutic approach better adapted to the sex of the patients, for a better management of AF.