L’objectif de ce travail de thèse vise à analyser les effets de quelques pesticides et d’un adjuvant sur des organismes marins, représentatifs de quatre niveaux trophiques, à savoir des micro-algues, un échinoderme, des bivalves et un poisson. L’analyse de la pollu-sensibilité est basée sur l’utilisation de différents bio-essais existants ou adaptés au contexte de cette étude.Les tests de toxicité ont permis d’évaluer la sensibilité de trois espèces phytoplanctoniques (Chaetoceros calcitrans, Isochrysis aff. Galbana et Tetraselmis suecica) vis-à-vis d’un fongicide l’époxiconazole (pur et en formulation commerciale Opus) et de l’adjuvant nonylphénol. D’une manière générale, la croissance de C. calcitrans et I. aff. Galbana s’avère plus sensible à l’action des contaminants étudiés. Ainsi, en utilisant pour C. calcitrans un milieu reproduisant les conditions naturelles du Golfe de Gabès, des valeurs de CE50 de 2 ,31 mg/L et 2,9 μg/l sont obtenues respectivement avec la substance active époxiconazole, et le produit formulé. Ces résultats montrent l’importance des adjuvants dans la toxicité et que les micro-algues peuvent être sensibles aux effets non-cibles d’un fongicide triazole.En outre, l’âge des cellules, les conditions d’éclairement et de composition des milieux de culture induisent des changements de sensibilité au fongicide, suggérant que la densité cellulaire est un paramètre important dans les tests de toxicité.L’analyse de quelques paramètres physiologiques montre que les contaminants utilisés induisent une augmentation du volume cellulaire, des échanges gazeux, de la teneur en pigments et en ATP. Il apparaît ainsi que les toxiques utilisés réduisent la vitesse de croissance, prolongeant le cycle cellulaire, sans affecter la production de nouveaux matériaux, nécessaires à la construction de nouvelles cellules.Par ailleurs, une étude réalisée en microcosmes lors d’un bloom de l’algue toxique Karenia selliformis dans le golfe de Gabès, montre que les différents contaminants chimiques (époxiconazole, chlorpyriphos-éthyl, nonylphénol) produisent des modifications drastiques de la structure des communautés phytoplanctoniques, fonction de la nature et de la concentration du contaminant.La toxicité des différents contaminants a été étudiée sur des animaux marins, aux stades embryo-larvaire (oursin, huître, palourde), métamorphose des larves (palourde) et survie des larves (turbot). Les résultats montrent que les larves du turbot sont les plus sensibles à l’action des contaminants avec des CE50 allant de 2,78 à 492 μg/L selon le toxique et que chez la palourde, la métamorphose est le stade le plus sensible parmi les trois stades de développement étudiés. Les contaminants utilisés produisent des anomalies du développement et des malformations embryonnaires qui peuvent induire une réduction de la production naturelle en agissant i) directement sur le développement embryo-larvaire et ii) indirectement sur la qualité et la biodisponibilité de l’aliment à travers la variation de la biomasse phytoplanctonique. Ces résultats soulignent la nécessité d’appliquer les toxiques à différents organismes marins présentant des organisations différentes pour apprécier pleinement leur impact. / This work aims to study the effects of a few pesticides and one adjuvant on marine organisms, representatives of four trophic levels : micro-algae, echinoderm, bivalves and fish. Analysis of the pollu-sensitivity was based on the utilisation of existing bio-assays or adapted to this study.Phytotoxic assessments were conducted on three phytoplanktonic species (Chaetoceros calcitrans, Isochrysis aff. Galbana et Tetraselmis suecica) using the fungicide epoxiconazole and the adjuvant nonylphenol. Sensitivity to these toxicants of C. calcitrans and I. aff. Galbana was high. Thus, when C. calcitrans was grown in a medium simulating pre-winter conditions in Gabès Gulf, EC50 values were respectively, 2.31 mg/L and 2.9 μg/L for epoxiconazole active ingredient and epoxiconazole-formulated. These results questioned the use of ecotoxicological data obtained solely using active molecules of pesticides rather the complete formulation and show that non-target micro-algae may be affected by a triazole fungicide.Moreover, cell age, light and nutrient composition induced changes in epoxiconazole sensitivity, suggesting that cellular density is an important parameter in toxicity tests.Analysis of a few physiological parameters show that contaminants used in this study induce an increase of pigment content, ATP synthesis, and rates of oxygen exchanges while the cell volume enlarges. Consequently, the toxicants might reduce the growth rate, by a prolongation of the cell cycle without affecting the production of new material for the construction of new cells.Bioassays were conducted using microcosms during a bloom of the toxic algae Karenia selliformis in the Gulf of Gabès. The different toxicants (epoxiconazole, chlorpyrifos-éthyl, nonyphenol) produced drastic changes in the phytoplankton communities, depending on the type and concentration of the contaminant.Phytotoxic assessments were conducted on marine animal models, using different developmental stages: embryo-larval development (sea urchin, oyster, and clam), metamorphosis larvae (clam) and larvae survival (turbot). Results show that turbot larvae are most sensitive to the action of contaminants with EC50 values ranging from 2.78 to 492 μg/L depending on the toxic and that the metamorphosis is the stage the most sensitive of the three stages of development of clam studied.The pollutants produced developmental and embryonic abnormalities that might induce a reduction in the natural production by acting i) directly on the development of the marine organisms and ii) indirectly on the quality and bioavailability of food through the variation of phytoplankton biomass.These results underline the need to study pollutant effects on marine organisms having different organizations to evaluate their full impact.

De nouveaux enjeux émergent dans le domaine de la Santé en raison du vieillissement de la population et du développement inquiétant de la Maladie d’Alzheimer (MA). Chez le sujet sain ou pathologique, peu d’études ont porté sur le vieillissement du contrôle nerveux de la respiration, en dépit de son rôle crucial pour l’oxygénation du cerveau. Cette thèse présente des recherches translationnelles, réalisées chez la souris, pour étudier le vieillissement physiologique et pathologique du contrôle nerveux de la respiration. Chez des souris transgéniques, modèles reconnus de la MA et du syndrome de Rett, nous décrivons le développement de neuropathologies respiratoires graves, conduisant à un décès prématuré. Nous montrons pour la première fois qu’une tauopathie du tronc cérébral altère le fonctionnement des voies aériennes supérieures, la vocalisation et la respiration. De plus, nos travaux suggèrent un rôle délétère de l’anesthésie pour la MA et identifient des pistes thérapeutiques nouvelles. En conclusion, nos travaux chez la souris peuvent avoir des retombées particulièrement intéressantes notamment pour la MA. / New issues are emerging in the field of Health care due to ageing of the population and the alarming development of Alzheimer’s Disease (AD). In healthy or pathological living being, very few studies are dealing with the ageing of the respiratory nervous control, in spite of the crucial role of respiration for brain oxygenation. This thesis presents translational research performed in mice to examine the physiological and pathological ageing of the respiratory nervous control. In mice from two transgenic strains, recognized models for AD and Rett syndrome, we describe the development of drastic respiratory neuropathologies leading to premature death. In the AD mouse model, we show for the first time that brainstem tauopathy triggers dysfunctions of the upper airways, impairs vocalization and alters respiration and respiratory control. In addition, our work suggests a deleterious effect of anaesthesia for AD and identifies new therapeutic strategies. This mouse research could well contribute to significant improvements in AD care.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.

Les missions spatiales habitées de longue durée nécessitent des systèmes de support-vie efficaces recyclant l’air, l’eau et la nourriture avec un apport extérieur minimum en matière et énergie. L’air et l’eau peuvent être recyclés par des méthodes purement physico-chimiques, tandis que la production de nourriture ne peut être faite sans la présence d’organismes vivants. Le projet Micro-Ecological Life Support System Alternative (MELiSSA, alternative de système de support-vie micro-écologique) de l’Agence Spatiale Européenne inclut des plantes supérieures cultivées dans une chambre close contrôlée, associée à d’autres compartiments microbiens. Le contrôle à long terme de la chambre de culture et du système de support-vie entier requiert des modèles prédictifs efficaces. Le bouclage du bilan massique et la prédiction de la réponse de la plante dans un environnement extraterrestre inhabituel mettent en avant l’importance de modèles mécanistes basés sur le principe des bilans de matière et d’énergie.Une étude bibliographique poussée a été réalisée afin de lister et analyser les modèles de croissance de plantes supérieures existants. De nombreux modèles existent, ils simulent la plupart des processus de la plante. Cependant aucun des modèles structurés globaux n’est suffisamment mécaniste ni équilibré en terme d’échange de masse pour une application dans un système de support-vie clos. Ainsi, une nouvelle structure est proposée afin de simuler tous les termes du bilan massique au niveau de la plante, en incluant les différentes échelles de l’étude : les processus généraux, l’échelle de l’organe et l’échelle de la molécule. Les résultats d’une première approche utilisant des lois physiques mécanistes simples pour les échanges de matière et d’énergie, une stoechiométrie unique pour la production de biomasse et quelques lois empiriques pour la prédiction des paramètres architecturaux sont illustrés et comparés avec des résultats expérimentaux obtenus dans un environnement contrôlé. Une analyse mathématique du modèle est réalisée et tous ces résultats sont discutés afin de proposer les prochaines étapes de développement. Ceci est décrit en détail pour l’inclusion de modèles de processus plus complexes dans les futures versions du modèle ; les expériences qui devraient être réalisées ainsi que les mesures nécessaires sont proposées. Ceci conduit à la description d’une nouvelle conception de chambre de culture expérimentale. / For long-term manned space missions, it is necessary to develop efficient life support systems recycling air, water and food with a minimum supply of matter and energy. Air and water can be recycled from purely physico-chemical systems; however food requires se presence of living organisms. The Micro-Ecological Life Support System Alternative (MELiSSA) project of the European Space Agency includes higher plants grown in a closed and controlled chamber associated with other microbial compartments. The long-term control of the growth chamber and entire life support system requires efficient predictive models. The mass balance closure and the prediction in uncommon extraterrestrial environments highlight the importance of mechanistic models based on the mass and energy balances principles.An extensive bibliographic study has been performed in order to list and analyse the existing models of higher plant growth. Many models already exist, simulating most of the plant processes. However none of the global, structured models is sufficiently mechanistic and balanced in terms of matter exchange for an application in closed life support systems. Then a new structure is proposed in order to simulate all the terms of the mass balance at the plant level, including the different scales of study: general processes, organ scale and molecular scale. The results of the first approach using simple mechanistic physical laws for mass and energy exchange, a unique stoichiometry for biomass production and few empirical laws for the prediction of architectural parameters are illustrated and compared with experimental results obtained in a controlled environment. A mathematical analysis of the model is performed and all these results are discussed in order to propose further developments. This is described in detail for the implementation of more complex models of processes in the future model versions; the experiments that should be performed including the main measurements are proposed. This leads to the description of a new design of experimental growth chamber.

L'avènement de l'informatique quantique permet de réétudier les primitives cryptographiques avec une sécurité inconditionnelle, c'est à dire sécurisé même contre des adversaires tout puissants. En 1984, Bennett et Brassard ont construit un protocole quantique de distribution de clé. Dans ce protocole, deux joueurs Alice et Bob coopèrent pour partager une clé secrète inconnue d'une tierce personne Eve. Ce protocole a une sécurité inconditionnelle et n'a pasd'équivalent classique.Dans ma thèse, j'ai étudié les primitives cryptographiques à deux joueurs où ces joueurs ne se font pas confiance. J'étudie principalement le pile ou face quantique et la mise-en-gage quantique de bit. En informatique classique, ces primitivessont réalisables uniquement avec des hypothèses calculatoires, c'est-à-dire en supposant la difficulté d'un problème donné. Des protocoles quantiques ont été construits pour ces primitives où un adversaire peut tricher avec une probabilité constante strictement inférieure à 1, ce qui reste impossible classiquement. Néanmoins, Lo et Chau ont montré l'impossibilité de créer ces primitives parfaitement même en utilisant l'informatique quantique. Il reste donc à déterminer quelles sont les limites physiques de ces primitives.Dans une première partie, je construis un protocole quantique de pile ou face où chaque joueur peut tricher avec probabilité au plus 1/racine(2) + eps pour tout eps > 0. Ce résultat complète un résultat de Kitaev qui dit que dans un jeu de pile ou face quantique, un joueur peut toujours tricher avec probabilité au moins 1/racine(2). J'ai également construit un protocole de mise-en-gage de bit quantique optimal où un joueur peut tricher avec probabilité au plus 0,739 + eps pour tout eps > 0 puis ai montré que ce protocole est en fait optimal. Finalement, j'ai dérivé des bornes inférieures et supérieures pour une autre primitive: la transmission inconsciente, qui est une primitive universelle.Dans une deuxième partie, j'intègre certains aspects pratiques dans ces protocoles. Parfois les appareils de mesure ne donnent aucun résultat, ce sont les pertes dans la mesure. Je construis un protocole de lancer de pièce quantique tolérant aux pertes avec une probabilité de tricher de 0,859. Ensuite, j'étudie le modèle dispositif-indépendant où on ne suppose plus rien sur les appareils de mesure et de création d'état quantique.Finalement, dans une troisième partie, j'étudie ces primitives cryptographiques avec un sécurité computationnelle. En particulier, je fais le lien entre la mise en gage de bit quantique et les protocoles zero-knowledge quantiques.

Ce travail étudie un groupe d'établissement d'enseignement supérieur français, les Ecoles supérieures de commerce (ESC), de la fin du XIXe siècle à 2010, en se focalisant tout particulièrement sur les cinquante dernières années de cette période. A travers une approche socio-historique, il analyse le développement de ces établissements qui constituent un modèle à part dans l'enseignement supérieur français, de par leur statut privé et leur proximité avec les chambres de commerce, leur système de recrutement ou encore de leur mode organisation proche de celui des entreprises. En empruntant aussi bien au néo-institutionnalisme qu'à la sociologie des organisations, il s'agit de dépasser une vision fonctionnaliste expliquant l'essor et les évolutions de ces écoles comme autant de réponses à des demandes exprimées par la sphère économique et par les étudiants. A partir du dépouillement d'archives, d'analyses statistiques et d'entretiens, cette thèse met en évidence des logiques d'actions et des intérêts propres aux établissements étudiés, ainsi que les stratégies qui ont pu être mises en œuvre pour les faire apparaître comme des formations légitimes. De fait, le retour sur les premières décennies de fonctionnement des ESC montre qu'à l'origine l'existence de telles écoles n'avait rien d'évident et que ce n'est que très progressivement qu'elles ont pu se faire reconnaître comme utiles, voire nécessaires, pour accéder à certaines professions et positions sociales. Par ailleurs, le choix de se focaliser sur un groupe réduit d'écoles liées par un jeu complexe de relations où se mêlent liens réglementaires, coopération plus ou moins formalisée et concurrence, permet de mettre en évidence les processus d'imitation et d'homogénéisation mais aussi les logiques de différenciation et de hiérarchisation, qui ont contribué à façonner ces établissements, parfois indépendamment des demandes externes. Contribution à l'histoire des institutions scolaires, ce travail permet en outre d'éclairer les transformations en cours dans le champ de l'enseignement supérieur français, à travers un questionnement sur le financement des écoles étudiées, l'évolution du recrutement des étudiants ou encore leur internationalisation.

Introduction : L’expansion palatine rapide assistée chirurgicalement (EPRAC) est une option de traitement privilégiée chez les patients ayant atteint la maturité squelettique et présentant une déficience transverse du maxillaire. L’effet bénéfique de l’EPRAC sur la fonction respiratoire est régulièrement mentionné, toutefois, encore peu d’études ont évalué son impact sur les voies aériennes supérieures. L’objectif de cette étude clinique prospective comparative consistait à évaluer les effets tridimensionnels de l’EPRAC sur la cavité nasale, le nasopharynx et l’oropharynx à l’aide de la tomodensitométrie. Méthodologie : L’échantillon était constitué de 14 patients (5 hommes, 9 femmes) dont l’âge moyen était de 23,0 ± 1,9 ans (16 ans 4 mois à 39 ans 7 mois). Tous ont été traités avec un appareil d’expansion de type Hyrax collé et l’expansion moyenne a été de 9,82 mm (7,5 - 12,0 mm). Tous ont eu une période de contention d’une année avant le début de tout autre traitement orthodontique. Une évaluation par tomodensitométrie volumique à faisceau conique a été réalisée aux temps T0 (initial), T1 (6 mois post-expansion) et T2 (1an post-expansion) et le volume des fosses nasales, du nasopharynx et de l’oropharynx ainsi que les dimensions de la zone de constriction maximale de l’oropharynx ont été mesurés sur les volumes tridimensionnels obtenus. Résultats : Les résultats radiologiques ont démontré une augmentation significative du volume des fosses nasales et du nasopharynx ainsi qu’une augmentation de la zone de constriction maximale de l’oropharynx à 6 mois post-expansion. Par la suite, une portion du gain enregistré pour ces trois paramètres était perdue à un an post-EPRAC sans toutefois retourner aux valeurs initiales. Aucun effet significatif sur le volume de l’oropharynx n’a été observé. De plus, aucune corrélation significative entre la quantité d’expansion réalisée et l’ensemble des données radiologiques n’a été observée. L’analyse de la corrélation intra-classe a démontré une excellente fiabilité intra-examinateur. Conclusions : L’EPRAC entraîne un changement significatif du volume de la cavité nasale et du nasopharynx. L’EPRAC ne modifie pas le volume de l’oropharynx, par contre, un effet significatif sur la zone de constriction maximale de l’oropharynx est noté. Les effets observés n’ont pas de corrélation avec le montant d’activation de la vis d’expansion. / Introduction: Surgically assisted rapid palatal expansion (SARPE) is a treatment of choice for patients who have reached skeletal maturity and present a maxillary transverse deficiency. It is often mentioned that SARPE has the benefit to improve respiratory function, however, only a few research projects have investigated the effects of SARPE on the upper airways. The objective of this clinical prospective comparative study was to evaluate the three-dimensional effects of SARPE on the nasal cavity, the nasopharynx and the oropharynx using computed tomography. Materials and Methods: The sample consisted of 14 subjects (5 males, 9 females) whose mean age was 23.0 ± 1.9 years (range: 16 y. 4 mo. to 39 y. 7 mo.). All patients were treated using a bonded Hyrax expander and the mean expansion was 9.82 mm (7.5-12.0 mm). A one-year retention period was undertaken before the beginning of any other orthodontic treatment. A cone-beam computed tomography (CBCT) evaluation was performed at T0 (initial), T1 (6 months post-expansion) and T2 (1 year post-expansion), and then the nasal cavity, nasopharyngeal and oropharyngeal volumes and the oropharyngeal minimal cross-sectional area were measured on the three-dimensional volumes that were obtained. Results: Radiological results have demonstrated a significant increase of the nasal and nasopharyngeal volumes and also an increase of the oropharyngeal minimal cross-sectional area at 6 months post-expansion. At one year post-SARPE, for these three parameters, a part of the gain was lost but did not return to the initial values. No significant effect on oropharyngeal volume was found. No significant correlation between expansion screw activation and radiological parameters were noted. Intra-class correlation analysis showed excellent intra-examiner reliability. Conclusions: SARPE causes significant changes of the nasal cavity and nasopharyngeal volumes. SARPE does not modify the oropharyngeal volume, but induces significant changes of the oropharyngeal minimal cross-sectional area. The observed effects do not have a correlation with the amount of expansion screw activation.

Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont des cancers de mauvais pronostic avec 50% de rechute des patients dans les deux ans qui suivent leur traitement. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est un des marqueurs corrélés avec la résistance aux divers traitements. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’efficacité d’une approche thérapeutique associant l’irradiation à un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, l’ABT-737 (Laboratoires Abbott), ceci à la fois sur des lignées issues de cancers de VADS, mais également sur une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC).La première partie de ce travail a démontré que cette association thérapeutique provoque une radio-sensibilisation des lignées cellulaires étudiées in vitro, avec augmentation de la mort cellulaire par apoptose. Cet effet synergique fait intervenir la mitochondrie, module le métabolisme des céramides et modifie l’expression de certaines protéines de la famille Bcl-2 dont l’équilibre est déterminant dans la destinée de la cellule cancéreuse. De plus, le traitement par l’ABT-737 permet de ralentir très sensiblement la croissance tumorale après irradiation sur un modèle in vivo.La deuxième partie de ce travail a permis de révéler une efficacité cytotoxique encore plus importante de l’ABT-737 sur une sous-population de CSC, résistante à l’apoptose, proliférante et tumorigène, dont le rôle dans la résistance aux divers traitements fait l’objet de nombreux travaux. A cette efficacité cytotoxique s’ajoute une diminution de la migration et de l’invasion des CSC, effet très prometteur dans la lutte contre la récidive locale et la dissémination métastatique, caractéristiques des cancers de VADS de haut grade / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are frequently characterized by chemotherapy and radiation resistance and 5-year survival rates have lingered around 50% for several decades. The frequent resistance of HNSCC is due, in large part, to aberrant inhibition of apoptosis and overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family. The aim of this study was to examine, in association with radiation, the impact of ABT-737, a potent small-molecule inhibitor of Bcl-XL and Bcl-2, on HNSCC cells and cancer stem cells (CSC).The first part of our work demonstrated that ABT-737 strongly synergized with radiotherapy to promote HNSCC cell death and loss of clonogenic survival. This effect involves mitochondrial damage, modulates ceramide metabolism and modify the expression of some proteins of the Bcl-2 family whose interactions with other family members determine cell fate. Moreover, we found that this combination is able to significantly slow tumor growth.The second part of our work revealed that ABT-737, even without radiation, had a preferential cytotoxic activity in vitro towards CSC. Thus, as CSC have a greater capacity for tumor relapse, increased motility and invasiveness, our data suggest that ABT-737 could effectively complement a first line of therapy with chemotherapy or radiotherapy in order to target residual quiescent HNSCC CSC

Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont souvent de mauvais pronostic, en raison de leur résistance aux traitements suivie de récidives loco-régionales, voire de métastases. Ce travail s'est focalisé sur le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la radiorésistance d'un modèle cellulaire de cancer du larynx, SQ20B, ainsi que sur leur ciblage thérapeutique en association avec la radiothérapie photonique ou par ions carbone. Une sous-population a été isolée à partir de la lignée SQ20B par tris cellulaires successifs selon 3 critères spécifiques des CSC de tumeurs ORL : exclusion du Hoechst 33342, expression de CD44 et activité élevée de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Les cellules SQ20B/SP/CD44 high/ALDHhigh présentent bien les caractéristiques de CSC (tumorisphères, tumorigénèse, radiorésistance). La résistance des CSC aux 2 types d'irradiation, par rapport aux cellules « non souche » SQ20B/SP/CD44low/ALDHlow, implique une diminution de la mort par apoptose, une augmentation des capacités prolifératives ainsi qu'une surexpression de la voie de l'autorenouvellement Bmi1. L'effet radiosensibilisant de 3 molécules ciblant les CSC a été démontré : la mort apoptotique induite par l'UCN-01 en inhibant l'arrêt en phase G2/M ; les capacités prolifératives ciblées par l'acide trans-rétinoïque (ATRA) induisant la différenciation ; et la voie de l'autorenouvellement Bmi-1 inhibée par l'artésunate. Seule ou associées (UCN-01 + ATRA), elles agissent en synergie avec une irradiation par photons ou ions carbone. Des études pré-clinique, puis clinique, devraient confirmer l'intérêt du ciblage des CSC dans le contrôle de l'échappement de ces cancers radiorésistants / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) have a poor prognosis, due to their resistance to standard treatments. In most cases, locoregional recurrence or metastases occur. This study has focused on the role of cancer stem cells (CSC) in the radioresistance of the SQ20B HNSCC cell line and their therapeutic targeting in association with photon or carbon ions irradiation. A subpopulation of SQ20B-CSC has been isolated by cell sorting based on 3 specific characteristics of HNSCC-CSC : Hoechst 33342 exclusion, CD44 expression and high aldehyde dehydrogenase activity (ALDH). SQ20B/SP/CD44high/ALDHhigh cells show the CSC characteristics (in vitro and in vivo tumorigenesis, high radioresistance). The response of CSC to both types of irradiation was compared to the non-“stem cells” SQ20B/SP/CD44low sub-population. The observed radioresistance involves a decrease in apoptotic cell death, an increase in proliferative capacities and an overexpression of the Bmi1 self-renewing signaling pathway. The radiosensitizing effects of 3 molecules targeting the CSC has been demonstrated : an induction of apoptotic cell death by the inhibition of the G2/M phase arrest after a treatment with UCN01 ; an inhibition of proliferative capacities using the all-trans-retinoic acid (ATRA) which induce their differentiation ; and an inhibition of Bmi1 by artesunate. These treatments, alone or in combination (UCN01+ATRA) have a synergistic effect with photon or carbon ion irradiation to overcome CSC radioresistance. Preclinical and clinical studies should confirm the benefit of targeting CSC and improve the control of tumor escape in patients with radioresistant HNSCC cancers