El concepto de alimento funcional se emplea para describir a aquellos alimentos adicionados con ingredientes de diversas clases y orígenes que pueden ejercer efectos beneficiosos sobre quien los ingiere. Este concepto surgido en Japón ha ido popularizándose y expandiéndose hacia otros continentes como Europa fundamentalmente debido a la preocupación sobre la nutrición, la dieta y la salud de la sociedad actual. Los probióticos representan una gran área dentro de los alimentos funcionales y se ha intensificado la investigación para desarrollar productos probióticos y profundizar en el conocimiento de los efectos sobre la salud humana. Los probióticos se definen como "suplementos alimentarios microbianos vivos que afectan de forma ventajosa al animal huésped mejorando su equilibrio intestinal microbiano". Son microorganismos que estimulan las funciones protectoras del tracto digestivo, y también son conocidos como bioterapéuticos, bioprotectores o bioprofilácticos, ya que se utilizan para prevenir las infecciones entéricas y gastrointestinales. Un microorganismo probiótico efectivo debe poseer una serie de características: no ha de ser no patógeno ni tóxico, debe ejercer efectos beneficiosos sobre la salud de quien lo ingiere, tener origen humano, ha de ser tecnológicamente utilizable, ha de presentar un elevado porcentaje de células viables, debe ser capaz de sobrevivir a la flora intestinal, ha de permanecer viable durante su almacenamiento en refrigeración, y tener capacidad de adherirse a la superficie mucosa, etc. El establecimiento de criterios de selección y controles de calidad para productos probióticos se considera una prioridad debido a la rápida incorporación de estos productos en el mercado y su distribución en el ámbito internacional sin la existencia previa de una normativa comúnmente aceptada. En los últimos años ha aumentado el interés por los productos elaborados con microorganismos probióticos, pertenecientes a los géneros Lactobacillus y Bifidobac / Collado Amores, MC. (2005). Caracterización de cepas del género Bifidobacterium con carácter probiótico [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1907 / Palancia

La bacteria Erwinia amylovora es el agente causal del fuego bacteriano de las rosáceas, responsable de importantes daños en varios frutales de pepita y plantas ornamentales. Debido a su fácil diseminación y difícil control, está considerada como una enfermedad de cuarentena en la Unión Europea. A pesar de los numerosos estudios realizados sobre E. amylovora, aún no se conoce su ciclo biológico completo, y la información sobre su posible supervivencia en condiciones de estrés y/o en hábitats fuera de hospedadores susceptibles es aún muy escasa. Por ello, en esta memoria se ha planteado estudiar la supervivencia de E. amylovora en un medio mineral con cobre, metal ampliamente usado para el control de bacteriosis de plantas, así como en condiciones de oligotrofia de ambientes naturales como el agua. Los resultados han demostrado que E. amylovora es capaz de sobrevivir frente a dichas situaciones de estrés mediante su entrada en el estado denominado Viable No Cultivable (VNC). Cuando las condiciones vuelven a ser favorables, E. amylovora recupera su cultivabilidad y su poder patógeno, por lo que el estado VNC puede ser considerado como una estrategia de supervivencia para la bacteria. Al observar que E. amylovora en condiciones adversas perdía su capacidad de formar colonias en un medio de cultivo sólido, pero mantenía su viabilidad y patogenicidad, se planteó aumentar la eficiencia de su recuperación en placa. Dado que el cobre es un micronutriente esencial que puede favorecer el crecimiento bacteriano en medios ricos, se optimizó uno de los medios de cultivo más empleados para el aislamiento de E. amylovora añadiendo sulfato de cobre. Así, se consiguió potenciar el crecimiento de este patógeno en condiciones de estrés y retrasar la pérdida de cultivabilidad. También se comprobó que la presencia de cobre en el medio de cultivo producía un incremento acusado en la mucosidad de las colonias de E. amylovo / Ordax Ibáñez, M. (2008). Supervivencia de Erwinia amylovora en condiciones de estrés: influencia de la presencia de cobre y la limitación de nutrientes [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2283 / Palancia

El proyecto empresarial, TheShield App, es un aplicativo móvil, para el registro y consulta de incidentes relacionados a seguridad ciudadana, que busca contribuir a mejorar la gestión de las municipalidades en forma conjunta con la sociedad. Los usuarios del aplicativo, podrán realizar el registro de denuncias de actos delictivos, detallando el lugar, tipo y fecha de la ocurrencia. Dicha información, también se encontrará disponible para los demás usuarios que interactúen con el aplicativo con la finalidad que sea fuente de consulta. TheShield App aprovechará en recopilar dicha información a través de una base de datos a fin de servir como fuente de información real y completa de los incidentes ocurridos en determinado distritos y que pueda ser usada para una adecuada gestión de seguridad de las municipalidades. La idea de negocio, ha sido validada por diferentes herramientas, siendo una de ellas la del Experiment Board, en donde se confirmó que un 58.82% de usuarios (ciudadanos) y un 60% de clientes (municipalidades) se encontraban interesados en nuestra idea. La inversión necesaria para la puesta en marcha del proyecto es de S/284,966 nuevos soles, obteniendo una rentabilidad (TIR) del 35.32%, un VAN de S/ 112,679 y el retorno de la inversión al tercer año de operaciones en la evaluación económica, considerando un costo de oportunidad de capital (COK) de 23.02%. / Tesis

Tesis por compendio / [ES] La alcaparra (Capparis spinosa L.) es un arbusto característico de la región mediterránea, del que se aprovechan sus botones florales y frutos. Uno de los inconvenientes más importantes para su cultivo es la dificultad en su propagación. El fruto es una baya con muchas semillas, que presentan un porcentaje de germinación que no supera el 5%. Las semillas son de color marrón oscuro, de 2 a 3 mm y la cubierta tiene una capa lignificada con paredes radiales engrosadas. La baja germinación se relaciona con distintos tipos de latencia, que no ha sido científicamente atribuida a ningún tipo concreto. El objetivo de esta tesis es estudiar las distintas fases del proceso de germinación para determinar el tipo de latencia, cómo superarla, y establecer pautas para una propagación viable mediante semillas. Los ensayos se realizaron en el Departamento de Producción Vegetal de la Universitat Politècnica de València, utilizando semillas de producción propia y de lotes comerciales. Para determinar el tipo de latencia, se estudió el proceso de imbibición durante la germinación, la resistencia mecánica de la cubierta seminal y el endospermo frente a la protusión de la radícula, y el efecto de la aplicación de giberelinas. La absorción de agua sigue las dos primeras fases del modelo trifásico típico de absorción de agua en la germinación y la hidratación comienza por la región hilo-micropilar. La imbibición no es un factor limitante para su germinación, alcanzando un contenido de humedad del 32%, con el que se obtienen porcentajes de germinación superiores al 90%. Por tanto, no tienen una cubierta impermeable al agua, es decir, no muestran latencia física. Las semillas comerciales presentan menor viabilidad y germinación que las de producción propia, lo que se ha evidenciado con el deterioro en la cubierta seminal que se relaciona con los procesos de extracción, limpieza y almacenamiento. Para obtener altos porcentajes de germinación se requiere el uso de giberelinas, lo que indica la presencia de latencia fisiológica. Se recomienda el uso de 500 mg L-1 de ácido giberélico (AG) para humedecer el sustrato de germinación. El AG desencadena el incremento del contenido de giberelinas activas endógenas y la disminución del ácido abscísico. La germinación consta de dos eventos separados temporalmente, el agrietamiento de la cubierta, en el área hilo-micropilar y luego la perforación del endospermo micropilar, por donde emerge la radícula. Las giberelinas activas no disminuyen la fuerza de punción para perforar el endospermo, sino que aumentan el potencial de crecimiento del embrión, logrando una mayor germinación y en menor tiempo. La viabilidad y germinación de semillas recién extraídas de frutos recolectados en su dehiscencia alcanzan valores muy elevados. Si la recolección de los frutos se retrasa y la pulpa se seca, la viabilidad y la germinación disminuyen, por lo que, como regla general, se aconseja recolectar los frutos al menos una vez por semana, e inmediatamente extraer las semillas y ponerlas a germinar. En el ensayo de flotación, las semillas que flotan y que presentan buena germinación son muy pocas (0.24%), por lo que se recomienda desecharlas. La germinación no es afectada por la iluminación con diferentes longitudes de onda, por lo que puede realizarse en oscuridad, lo que puede suponer un ahorro económico para semilleros comerciales. La irradiación con láser He-Ne durante tiempos cortos de exposición mejora el porcentaje de germinación en semillas previamente humedecidas, pero no sustituye a la adición de AG al sustrato, complementando su efecto. Con la ultrasonicación se escarifica la testa sin afectar al tegmen, y se acelera la imbibición inicial, aunque la humedad alcanzada en las semillas es la misma que en el control. Existe una correlación lineal y negativa, entre la germinación y la temperatura alcanzada con estos tratamientos. / [CA] La tàpera (Capparis spinosa L.) és un arbust característic de la regió mediterrània, que s'aprofita pels seus botons florals i fruits. Un dels principals inconvenients que presenta el seu cultiu, es la dificultat que presenta la seua propagació. El fruit és una baia que té moltes llavors, que presenten una germinació que no sol superar el 5%. Les llavors són de color marró fosc, mesuren 2 - 3 mm, i la coberta té una capa lignificada amb parets radials engrossides. La baixa germinació s'ha relacionat amb diferents tipus de latència, però fins ara no ha estat científicament atribuïda a cap tipus concret. L'objectiu d'aquesta tesi és estudiar les diferents fases de la germinació per determinar el tipus de latència, com superar-la, i establir les pautes per a una propagació viable mitjançant les seves llavors. Els assajos s'han realitzat en el Dep. Producció Vegetal de la Universitat Politècnica de València, utilitzant llavors de producció pròpia, i de lots comercials. Per determinar el tipus de latència, s'ha estudiat el procés d' imbibició que es produeix durant la germinació, la resistència mecànica que exerceixen la coberta seminal i l'endosperma enfront de la protrusió de la radícula, i l' efecte de l'aplicació de gibberel·lines. L'absorció d'aigua segueix les dues primeres fases del model trifàsic típic d'absorció d'aigua en la germinació, i la hidratació comença per la regió micropilar. La imbibició no és un factor limitant per a la seua germinació, aconseguint un contingut d'humitat del 32%, permet percentatges de germinació superiors al 90%. Per tant, les llavors no tenen una coberta impermeable a l'aigua, és a dir, no mostren latència física. Les llavors comercials presenten menor viabilitat i germinació que les de producció pròpia, relacionat amb el seu deteriorament, que ha estat evident a la coberta; conseqüència dels processos d'extracció, neteja i emmagatzematge. Per obtenir alts percentatges de germinació es requereix l'ús de gibberel·lines, la qual cosa indica la presència de latència fisiològica. Es recomana l'ús d'una solució de 500 mg L-1 d'àcid gibberèl·lic (AG). L'AG desencadena l'augment del contingut de gibberel·lines actives endògenes i una disminució d'àcid abscísic. La germinació consta de dos esdeveniments separats temporalment, l'esquerdament de la coberta, que comença a l'àrea micropilar i a continuació es produeix la perforació de l'endosperma micropilar, per on emergeix la radícula. Les gibberel·lines actives no disminueixen la força de punció necessària per perforar l'endosperma, sinó que augmenten el potencial de creixement de l'embrió, aconseguint major germinació i en menor temps. La viabilitat i el percentatge de germinació de les llavors obtinguts de fruits recol·lectats en la seva dehiscència assoleixen valors molt elevats. Si la recol·lecció dels fruits es retarda i la polpa s'asseca, la viabilitat i la germinació disminueixen, per la qual cosa, com a regla general, per a la producció de llavor comercial s'aconsella recol·lectar els fruits almenys una vegada per setmana, i immediatament extreure les llavors i posar-les a germinar. En l 'assaig de flotació, les llavors que floten i que presenten capacitat germinativa són molt poques (0,24%), recomanant-se rebutjar les llavors flotants. La germinació no és afectada per la il·luminació amb llums de diferents longituds d'ona, per la qual cosa la germinació pot realitzar-se en foscor, i, pot suposar un estalvi econòmic en planters comercials. La irradiació amb làser He-Ne durant temps curts d'exposició millora el percentatge de germinació de les llavors prèviament humitejades, però no substitueix l' addició d'AG al substrat, sinó que complementa el seu efecte. Amb la ultrasonicació, s'escarifica la testa sense afectar el tegmen i s'accelera la imbibició inicial, però la humitat assolida en les llavors és la mateixa que el control. Hi ha una correlació lineal i negativa, entre la germinació i la temperatura assolida amb estos tractaments. / [EN] The caper (Capparis spinosa L.) is a shrub characteristic of the Mediterranean region. It is use for its flower buds and fruits. One of the main drawbacks of its cultivation, is the difficulty presented by its propagation, both vegetative and through seeds. The fruit is a berry containing many seeds, these have a very low germination percentage, which usually is at most 5%. The seeds are dark brown colour, measure 2 - 3 mm, and the cover has a lignified layer with thickened radial walls. Low germination power has been linked to different types of dormancies, but, it has not been scientifically attributed to any specific type. This thesis aims to study the different phases of the germination process to determine the type of dormancy, how to overcome it, and to establish guidelines for viable propagation through their seeds. The tests have been carried out in the Universitat Politècnica de València Plant Production Department, mainly using own-produced seeds, and seeds from commercial lots. To determine the type of dormancy, the imbibition process that occurs during germination has been studied, as well as the mechanical resistance exerted by the seed coat and the endosperm against the protrusion of the radicle and the effect of the external gibberellins application. Water uptake follows the first two phases of the typical three-phase water uptake pattern in seed germination, and seed hydration begins in the hilum-micropillar region. Imbibition is not a limiting factor for germination, reaching a moisture content of 32%, which allows germination percentages higher than 90%. Therefore, caper seeds do not have a waterproof coat; that is, they do not show physical dormancy. Commercial seeds showed lower viability and germination than those of own production, which has been related to seed deterioration. This deterioration, which has been evident in the seed coat, is related to their extraction, cleaning, and storage processes. Obtaining high percentages of germination requires gibberellins, which indicates the presence of physiological dormancy. The use of 500 mg L-1 of gibberellic acid (GA) is recommended to moisten the germination substrate. GA triggers an increase in endogenous active gibberellins content and a decrease in abscisic acid. The germination consists of two temporarily separated events: the cracking of the coat in the hilum-micropillar area, and then the perforation of the micropillar endosperm, where the radicle emerges. Active gibberellins do not decrease the puncture force needed to pierce the endosperm but increase the growth potential of the embryo, achieving higher germination percentages in less time. The viability and germination of seeds freshly extracted from fruits harvested in their dehiscence reach very high values. If the harvest of the fruits is delayed and the pulp dries, the viability and the percentage of germination decrease so, as a rule, for the production of commercial seed, it is advisable to collect the fruits at least once a week and immediately extract the seeds and put them to germinate. In the flotation test, floating seeds with germination capacity are very few (0.24%), so it is recommended to discard them. The germination is not affected by different wavelengths lights, so it can be carried out in darkness, which can mean economic savings in commercial nurseries. He-Ne laser irradiation during short exposure times improves the germination of previously moistened seeds but does not replace the addition of GA to the substrate but complements its effect. With the ultrasonication treatment, the testa is scarified without affecting the tegmen, and the initial imbibition is accelerated, although the seed moisture is the same as in the control. There is a linear and negative correlation between germination and the temperature reached with these treatments. / Foschi, ML. (2023). Mejora de la germinación para la propagación sexual de la alcaparra (Capparis spinosa L.) [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202596 / Compendio

[ES] Los desórdenes del equilibrio y la marcha se encuentran entre los déficits motores más frecuentes entre aquellos individuos que han sufrido un ictus. En la clínica, estas habilidades son comúnmente evaluadas mediante herramientas clínicas que, pese a ser generalmente fáciles y rápidas de administrar, adolecen de poca precisión y estar sesgadas. Los sistemas instrumentados de laboratorio existentes para valorar la postura y la marcha resuelven potencialmente estas limitaciones a costa de requerir una preparación previa por parte de los evaluadores, un amplio espacio reservado en la clínica, un elevado tiempo de realización, y tener un coste muy elevado. El desarrollo tecnológico del sector del entretenimiento ha dado lugar en la última década a periféricos, como plataformas de presión y sensores de profundidad, que permiten la interacción mediante movimientos corporales manteniendo un bajo coste y una gran portabilidad y accesibilidad. Estudios iniciales han mostrado un rendimiento de estos dispositivos muy prometedor, y a veces comparable al de sistemas de laboratorio. Sin embargo, la falta de acceso a los sistemas desarrollados, la escasa investigación en personas con ictus y el desconocimiento de las propiedades psicométricas de las pruebas basadas en estos dispositivos en esta población comprometen la relevancia clínica que podrían tener estos sistemas. La hipótesis principal de este trabajo es que plataformas de fuerzas y sensores de profundidad de bajo coste, como la Nintendo Wii Balance Board y la Microsoft Kinect v2, respectivamente, pueden proporcionar información válida para cuantificar y evaluar la postura y la marcha de sujetos que han sufrido un ictus. Durante la presente tesis doctoral, por tanto, se ha llevado a cabo el desarrollo de herramientas de valoración de la postura y la marcha mediante los dispositivos nombrados, se ha posibilitado su acceso libre, se han determinado los valores normativos de las pruebas incluidas en las herramientas desarrolladas, y, finalmente, se ha investigado su sensibilidad, su validez convergente con herramientas clínicas estandarizadas y su fiabilidad inter e intraevaluador. Los resultados obtenidos de la participación de un total de 544 sujetos sanos y 173 sujetos con ictus en los cinco estudios que comprenden este trabajo evidencian que las herramientas desarrolladas permiten caracterizar satisfactoriamente la postura y la marcha de sujetos con ictus con respecto a la de sujetos sanos, poseen una validez convergente con instrumentos variables y coherente, y tienen una fiabilidad inter e intraevaluador excelente para casi todas las pruebas incluidas. Estos hallazgos sugieren que, pese a las limitaciones existentes, las herramientas desarrolladas podrían ser potencialmente usadas como una alternativa de bajo coste a los sistemas de laboratorio existentes para complementar la valoración de la postura y la marcha de sujetos con ictus. / [CA] Els desordres de l'equilibri i la marxa es troben entre els dèficits motors més freqüents entre aquells individus que han patit un ictus. A la clínica, aquestes habilitats són comunament avaluades mitjançant instruments clínics que, tot i ser generalment fàcils i ràpids d'administrar, poden tindre poca precisió i solen estar esbiaixades. Els sistemes instrumentats de laboratori existents per avaluar la postura i la marxa permeten resoldre aquestes limitacions, però requereixen una preparació prèvia per part dels avaluadors, un ampli espai reservat a la clínica, un elevat temps per realitzar cada prova i tenen un cost molt elevat. El desenvolupament tecnològic del sector de l'entreteniment ha donat lloc a plataformes de pressió i sensors de profunditat de baix cost, gran portabilitat i accessibilitat, que permeten la interacció amb entorns virtuals mitjançant moviments corporals. Estudis preliminars han mostrat un rendiment d'aquests dispositius molt prometedor i, de vegades, comparable al de sistemes de laboratori. No obstant això, la falta d'accés a les aplicacions desenvolupades, l'escassa investigació en persones amb ictus i el desconeixement de les propietats psicomètriques de les proves basades en aquests dispositius en aquesta població comprometen la rellevància clínica dels resultats obtinguts. La hipòtesi principal d'aquest treball és que plataformes de forces i sensors de profunditat de baix cost, com la Nintendo Wii Balance Board i la Microsoft Kinect v2, respectivament, poden proporcionar informació vàlida per quantificar i avaluar la postura i la marxa de subjectes amb ictus. Durant la present tesi doctoral, per tant, s'han desenvolupat eines de valoració de la postura i la marxa mitjançant els dispositius anomenats, s'ha possibilitat el seu accés lliure, s'han determinat els valors normatius de les proves incloses en les eines desenvolupades, i, finalment, s'ha investigat la seva sensibilitat, la seva validesa convergent amb instruments clínics estandarditzats i la seua fiabilitat inter i intraavaluador. Els resultats obtinguts de la participació d'un total de 544 subjectes sans i 173 subjectes amb ictus en els cinc estudis que comprenen aquest treball evidencien que les eines desenvolupades permeten caracteritzar satisfactòriament la postura i la marxa de subjectes amb ictus respecte a la de subjectes sans, tenen una validesa convergent amb instruments variable i coherent, i tenen una fiabilitat inter i intraavaluador excel·lent en gairebé totes les proves incloses. Aquestes troballes suggereixen que, tot i les limitacions existents, les aplicacions desenvolupades podrien ser potencialment usades com una alternativa de baix cost als sistemes de laboratori existents per complementar la valoració de la postura i la marxa de subjectes amb ictus. / [EN] Balance and gait disorders are common after stroke. In the clinical setting, these skills are usually assessed using clinical instruments that, despite being generally quick and easy to administer, may have limited accuracy and be biased. Instrumented laboratory-grade systems aimed at assessing posture and gait can potentially overcome these limitations. However, they require specific training to be operated and a long time to perform the assessments, and are usually bulky and expensive. In the last decade, the technological advances in the gaming industry have given rise to low-cost, portable and off-the-shelf devices, such as pressure platforms and depth sensors, which enable interaction with videogames through body movements. Previous research on the performance of these devices has shown promising results, and suggests that some measures could have comparable accuracy to those estimated by laboratory-grade systems. However, the lack of access to the software used in the experiments, the limited research in stroke patients, and the absence of knowledge about the psychometric properties of the assemment tests based on these devices, could limit the clinical relevance of the preliminary findings. The main hypothesis of this thesis is that low-cost force platforms and depth sensors, such as the Nintendo Wii Balance Board and the Microsoft Kinect v2, can provide sensitive, valid and reliable information to quantify and asses the postural control and gait of individuals with stroke, respectively. This work describes the development of two customized applications to assess posture and gait using the devices mentioned above, their publication on a dedicated website, the exploration of the normative values of tests included in the assessment, and, finally, the investigation of the sensitivity, convergent validity with standardized clinical instruments, and their inter- and intra-rater reliability. A total of 544 healthy subjects and 173 individuals with stroke have participated in the five studies that encompass this thesis. The results of these studies showed good sensitivity to motor impairment, variable and consistent convergent validity with clinical instruments, and excellent inter- and intra-rater reliability for almost all the tests examined. All these findings suggest that, despite their limitations, the developed applications interfaced with low-cost force platforms and depth sensors, could be potentially used as a low-cost alternative to instrumented laboratory-grade systems to complement the clinical assessment of the posture and gait of individuals with stroke. / Latorre Grau, J. (2022). Valoración del equilibrio y la marcha mediante sistemas de bajo coste en sujetos con ictus [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/181339 / TESIS

[ES] En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una metodología multidisciplinar para la evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico in vitro de los fármacos inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinando tanto estudios fotofísicos y de caracterización como estudios fotobiológicos en biomoléculas modelo y en cultivos celulares, concretamente en queratinocitos humanos inmortalizados (HaCaT). Así, el objetivo general es investigar si estos fármacos, en combinación con la radiación solar, son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad y, por tanto, poder alertar a los oncólogos de estos hallazgos para que puedan indicar pautas de fotoprotección adecuadas a sus pacientes, y así prevenir estos efectos indeseados. Esta tesis se divide en un total de 7 capítulos. En el primero (introducción), se recogen los hitos más importantes relacionados con los inhibidores de la PARP, así como un resumen acerca de las reacciones de fotosensibilización y de los mecanismos químicos y biológicos involucrados en las mismas. Tras una exhaustiva búsqueda bibliográfica acerca de estos fármacos, se hizo un primer cribado de los cinco de la tercera y última generación (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib y veliparib), identificando así tres de ellos como posibles agentes fotosensibilizantes: rucaparib, talazoparib y niraparib, cuyo estudio se describe en profundidad en los capítulos 4, 5 y 6 de la tesis. En el capítulo 4 se evalúa la fototoxicidad del rucaparib (RCP), un fármaco que, a pesar de tener un cromóforo indol en su estructura química, posee un desplazamiento batocrómico hacia la región UVA de la luz solar, siendo así capaz de inducir reacciones de fotosensibilidad. Se observó mediante experimentos de fluorescencia y fotólisis de destello láser que, tras absorción de luz en esta región del espectro, tiene lugar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo hacia el ADN celular y a las proteínas transmembranales, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. Además, se estableció que el mecanismo de la muerte celular fotoinducida por RCP es por apoptosis. El capítulo 5 se centra en la evaluación del perfil de fotoseguridad de talazoparib (TLZ), el cual, tras su irradiación con luz UVA da lugar a un fotoproducto que, tras su aislamiento y caracterización, resultó no presentar fotorreactividad. Este fotoproducto resultó además ser el responsable de reducir significativamente el potencial fototóxico del fármaco original, ya que no se detectaron especies transitorias tras su irradiación con luz UVA. Además, para el TLZ se reveló la producción in vitro de ROS, especies que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo tanto hacia el ADN celular como a las proteínas de membrana, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. En el capítulo 6 se evalúa la fototoxicidad del niraparib (NRP) y su principal metabolito (N-M1). A pesar de que ambos compuestos resultaron ser fototóxicos, dicha fototoxicidad no afectó igual a las principales dianas celulares, ya que el daño fotooxidativo de NRP se observó en lípidos, en proteínas transmembranales y en el ADN celular, mientras que en N-M1 se aprecia fundamentalmente en las proteínas de membrana. Además, la toxicidad observada del NRP en células de cáncer de ovario (A2780 y A2780cis) indicó que este fármaco podría contemplarse como candidato para su uso en un futuro en la terapia fotodinámica para el tratamiento del cáncer de ovario. Finalmente, con todo ello se concluye que estos fármacos de la familia de los inhibidores de la PARP (RCP, TLZ y NRP) son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad, con valores de factor de fotoirritación (PIF) de 41, 7 y 46, respectivamente. / [CAT] En la present tesi doctoral s'ha desenvolupat una metodologia multidisciplinària per a l'avaluació del potencial fotoquímic i fotobiològic in vitro dels fàrmacs inhibidors de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinant tant estudis fotofísics i de caracterització com estudis fotobiològics en biomolècules model i en cultius cel·lulars, concretament en queratinòcits humans immortalitzats (HaCaT). Així, l'objectiu general és investigar si aquests fàrmacs, en combinació amb la radiació solar, són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat i, per tant, poder alertar als oncòlegs d'aquestes fites perquè puguen indicar pautes de fotoprotecció adequades als seus pacients, i així previndre aquests efectes no desitjats. Aquesta tesi es divideix en un total de 7 capítols. En el primer (introducció), es recullen les fites més importants relacionades amb els inhibidors de la PARP, així com un resum sobre les reaccions de fotosensibilització i dels mecanismes químics i biològics involucrats en aquestes. Després d'una exhaustiva cerca bibliogràfica sobre aquests fàrmacs, es va fer un primer estudi dels cinc de la tercera i última generació (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib i veliparib), identificant així tres d'ells com a possibles agents fotosensibilizants: rucaparib, talazoparib i niraparib, l'estudi del qual es descriu en profunditat en els capítols 4, 5 i 6 de la tesi. En el capítol 4 s'avalua la fototoxicitat del rucaparib (RCP), un fàrmac que, malgrat tindre un cromòfor indole en la seua estructura química, posseeix un desplaçament batocròmic cap a la regió UVA de la llum solar, sent així capaç d'induir reaccions de fotosensibilitat. Mitjançant experiments de fluorescència i fotòlisi de flaix làser es va observar que, després de l¿absorció de llum en aquesta regió de l'espectre, té lloc la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu cap a l'ADN cel·lular i a les proteïnes transmembranals, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. A més, es va establir que el mecanisme de la mort cel·lular fotoinduïda per RCP és per apoptosi. El capítol 5 se centra en l'avaluació del perfil de fotoseguretat de talazoparib (TLZ), el qual, després de la seua irradiació amb llum UVA dona lloc a un fotoproducte que, després del seu aïllament i caracterització, va resultar no presentar fotorreactivitat ninguna. Aquest fotoproducte va resultar a més ser el responsable de reduir significativament el potencial fototòxic del fàrmac original, ja que no es van detectar espècies transitòries després de la seua irradiació amb llum UVA. A més, per al TLZ es va revelar la producció in vitro de ROS, espècies que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu tant cap a l'ADN cel·lular com a les proteïnes de membrana, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. En el capítol 6 s'avalua la fototoxicitat del niraparib (*NRP) i el seu principal metabòlit (N-M1). A pesar que tots dos compostos van resultar ser fototòxics, aquesta fototoxicitat no va afectar per igual a les principals dianes cel·lulars, ja que el dany fotooxidatiu de NRP es va observar en lípids, en proteïnes i en l'ADN cel·lular, mentre que en N-M1 s'aprecia fonamentalment en les proteïnes de membrana. A més, la toxicitat observada del NRP en cèl·lules de càncer d'ovari (A2780 i A2780cis) va indicar que aquest fàrmac podria contemplar-se com a candidat per al seu ús en un futur en la teràpia fotodinàmica per al tractament del càncer d'ovari. Finalment, amb tot això es conclou que aquests fàrmacs de la família dels inhibidors de la PARP (RCP, TLZ i NRP) són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat, amb valors de factor de fotoirritació (PIF) de 41, 7 i 46, respectivament. / [EN] In this doctoral thesis, a multidisciplinary methodology has been performed for the evaluation of the in vitro photochemical and photobiological potential of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, combining photophysical and photobiological studies in biomolecules and cell cultures, specifically in human immortalized keratinocytes (HaCaT). Thus, the general objective is to investigate if these drugs, in combination with solar radiation, can trigger photosensitivity reactions; this will allow oncologists to indicate appropriate photoprotective guidelines to their patients in order to prevent these undesirable effects. This thesis is divided into 7 chapters. The first one (introduction) contains the essential issues concerning PARP inhibitors, a background of the photosensitization reactions and a description of the involved chemical and biological mechanisms. After in-depth bibliographical research about these drugs, a screening of the five PARP inhibitors (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib and veliparib) of the third and last generation was carried out, identifying three of them as possible photosensitizing drugs: rucaparib, talazoparib and niraparib. Their behaviour is thoroughly described in chapters 4, 5 and 6. Chapter 4 evaluates the phototoxicity of rucaparib (RCP), a drug that possess an indole chromophore in its chemical structure but displays a bathochromic shift towards the UVA region of sunlight, which makes it able to induce photosensitivity reactions. Generation of reactive oxygen species (ROS) after UVA light absorption was detected by fluorescence and laser flash photolysis experiments. These species could generate photooxidative damage to cellular DNA and transmembrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. In addition, it was established that the mechanism of RCP photoinduced cell death is by apoptosis. Chapter 5 focuses on the photosafety profile of talazoparib (TLZ), a compound that, after UVA irradiation, gives rise to a photooxidized product; after isolation and characterization, the photoproduct did not display any photoreactivity, and no transient species were detected after UVA light irradiation. Therefore, it was responsible for the significantly reduced phototoxic potential of the parent drug. Additionally, for TLZ, in vitro ROS production was detected. These species could lead to photooxidative damage to both cellular DNA and membrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. Chapter 6 deals with the phototoxicity of niraparib (NRP) and its main metabolite (N-M1). Although both compounds are phototoxic, the phototoxicity was found to be different for the main cellular targets: thus, the photooxidative damage of NRP was noticed in lipids, transmembrane proteins and cellular DNA, whereas in N-M1 it was mainly observed in membrane proteins. In addition, NRP was cytotoxic in ovarian cancer cells (A2780 and A2780cis), indicating that this drug could be considered as a future candidate for its use in photodynamic therapy to treat ovarian cancer. Finally, it can be concluded that these PARP inhibitors (RCP, TLZ and NRP) are able to induce photosensitivity disorders, with PIF values of 41, 7 and 46, respectively. / We thank the Agencia Estatal de Investigación (PID2020-115010RB-I00/AEI/10.13039/501100011033 and the Generalitat Valenciana (CIAICO/2021/061 and ACIF/2018/153 fellowship for A. M.-P. / Mateos Pujante, A. (2023). Evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/196092

[ES] La presente tesis doctoral se plantea sobre la necesidad de buscar alternativas a los medios de pago y cobros internacionales en el sector agroalimentario y su viabilidad normativa, que permitan automatizar las operaciones de comercio internacional y reúnan todos los beneficios mitigantes del riesgo y de la falta de seguridad de cobro para las partes. La acelerada revolución tecnológica en el campo de las telecomunicaciones y de la informática, se ha empleado como instrumento en el comercio internacional agroalimentario, no sólo en la fase de negociación y elaboración del contrato de compraventa internacional, sino, en la forma de pago. Por ello, se hace necesario considerar y valorar la viabilidad jurídica que ofrecen los nuevos instrumentos tecnológicos en las transacciones comerciales internacionales. La reciente aparición de la tecnología denominada cadena de bloques (blockchains) y los contratos inteligentes (smart contracts) ofrecen una alternativa sostenible en el sector primario y es por ello que, despierta un creciente interés objeto de nuestro estudio. Desde este objetivo, y tras no pocas dudas, se presenta una revisión de ambos conceptos y su relación con el uso de nuevos medios de pago virtuales (criptomonedas). En este sentido, dichos conceptos toman relevancia en la investigación en virtud de la propuesta de un novedoso crédito documentario automatizado en la red blockchain como mecanismo de pago internacional y cuya moneda de pago es la criptomoneda. Ello proporciona a los agentes comerciales, la posibilidad de realizar pagos jurídicamente válidos, eficaces y automáticos, sin la intervención de ninguna autoridad bancaria central o institución de crédito. La investigación trata temas actuales como lo son la compraventa internacional, los medios de pago internacionales, con base en el crédito documentario y los nuevos desafíos tecnológicos, evidenciando la importancia de la Comisión de las Naciones Unidas para el Derecho Mercantil Internacional (UNCITRAL) como fuente reguladora del Derecho Comercial Internacional. Con el estudio se concluye la posibilidad de uso del dinero electrónico y las monedas virtuales para una operación de compraventa internacional en el sector primario como alternativa a los mecanismos tradicionales, dotando a ésta de la funcionalidad y la seguridad jurídica con el uso de un crédito documentario en la red Blockchain en formatos estandarizados y automatizados de contratación, a pesar de su escasa o nula regulación internacional. / [CA] La presente tesis doctoral se plantea sobre la necesidad de buscar alternativas a los medios de pago y cobros internacionales en el sector agroalimentario y su viabilidad normativa, que permitan automatizar las operaciones de comercio internacional y reúnan todos los beneficios mitigantes del riesgo y de la falta de seguridad de cobro para las partes. La acelerada revolución tecnológica en el campo de las telecomunicaciones y de la informática, se ha empleado como instrumento en el comercio internacional agroalimentario, no sólo en la fase de negociación y elaboración del contrato de compraventa internacional, sino, en la forma de pago. Por ello, se hace necesario considerar y valorar la viabilidad jurídica que ofrecen los nuevos instrumentos tecnológicos en las transacciones comerciales internacionales. La reciente aparición de la tecnología denominada cadena de bloques (blockchains) y los contratos inteligentes (smart contracts) ofrecen una alternativa sostenible en el sector primario y es por ello que, despierta un creciente interés objeto de nuestro estudio. Desde este objetivo, y tras no pocas dudas, se presenta una revisión de ambos conceptos y su relación con el uso de nuevos medios de pago virtuales (criptomonedas). En este sentido, dichos conceptos toman relevancia en la investigación en virtud de la propuesta de un novedoso crédito documentario automatizado en la red blockchain como mecanismo de pago internacional y cuya moneda de pago es la criptomoneda. Ello proporciona a los agentes comerciales, la posibilidad de realizar pagos jurídicamente válidos, eficaces y automáticos, sin la intervención de ninguna autoridad bancaria central o institución de crédito. La investigación trata temas actuales como lo son la compraventa internacional, los medios de pago internacionales, con base en el crédito documentario y los nuevos desafíos tecnológicos, evidenciando la importancia de la Comisión de las Naciones Unidas para el Derecho Mercantil Internacional (UNCITRAL) como fuente reguladora del Derecho Comercial Internacional. Con el estudio se concluye la posibilidad de uso del dinero electrónico y las monedas virtuales para una operación de compraventa internacional en el sector primario como alternativa a los mecanismos tradicionales, dotando a ésta de la funcionalidad y la seguridad jurídica con el uso de un crédito documentario en la red Blockchain en formatos estandarizados y automatizados de contratación, a pesar de su escasa o nula regulación internacional. / [EN] This doctoral thesis is based on the need to seek alternatives to international payment and collection methods in the agri-food sector and its regulatory feasibility, which allow automating international trade operations and bring together all the mitigating benefits of risk and the lack of collection security for the parties. The accelerated technological revolution in the field of telecommunications and information technology has been used as an instrument in international agri-food trade, not only in the negotiation and preparation phase of the international sales contract, but also in the form of payment. For this reason, it is necessary to consider and assess the legal viability offered by the new technological instruments in international commercial transactions. The recent appearance of the technology called blockchain and smart contracts offer a sustainable alternative in the primary sector and that is why it arouses a growing interest in our study. From this objective, and after many doubts, a review of both concepts and their relationship with the use of new virtual means of payment (cryptocurrencies) is presented. In this sense, these concepts become relevant in the investigation by virtue of the proposal of a novel automated documentary credit in the blockchain network as an international payment mechanism and whose payment currency is cryptocurrency. This provides commercial agents with the possibility of making legally valid, efficient and automatic payments, without the intervention of any central banking authority or credit institution. The research deals with current issues such as international sales, international means of payment, based on documentary credit and new technological challenges, evidencing the importance of UNCITRAL as a regulatory source of International Commercial Law. The study concludes the possibility of using electronic money and virtual currencies for an international sale operation in the primary sector as an alternative to traditional mechanisms, providing it with functionality and legal security with the use of a documentary credit in the Blockchain network in standardized and automated contracting formats, despite its little or no international regulation. / Bonet Juan, MA. (2022). Aplicación del derecho internacional en los mecanismos de medios de cobro y pago e ítems relacionados con el comercio internacional [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/186004 / TESIS

[ES] En las últimas décadas, la aprobación de los inhibidores de la tirosina quinasa (del inglés TKI) como una nueva clase de terapia dirigida ha mejorado la calidad de vida y las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, los efectos adversos asociados a éstos, como son las reacciones cutáneas, siguen siendo un desafío para la terapia controlada. De acuerdo con anteriores estudios fotofísicos y fotobiológicos de TKI realizados por el grupo de investigación, esta tesis sigue un enfoque multidisciplinar para investigar nuevos fármacos fotoactivos dentro de esta familia. En la etapa inicial, se seleccionaron cuatro TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib y avapritinib, por su capacidad para absorber luz UVA y por su potencial fototóxico. Los estudios, tanto fotofísicos como fotobiológicos, se llevaron a cabo en estos fármacos. Gefitinib (GFT), un TKI con un cromóforo quinazolina, reveló cambios significativos en la fototoxicidad debido a modificaciones metabólicas en su estructura. Así, la desalquilación de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) presentó el valor más alto de factor de fotoirritación (PIF), aprox. 48, mientras que el metabolito desmetilado (DMT-GFT) mostró un valor de PIF mucho menor (~7), casi la mitad del valor de PIF del fármaco inalterado (~13). Por el contrario, el metabolito que presenta un grupo hidroxilo en lugar de flúor (DF-GFT) resultó no ser fototóxico. Notablemente, solo se confirmó que DMOR-GFT induce fotoperoxidación lipídica mediante un mecanismo oxidativo de Tipo I, basado en la escasa producción de oxígeno singlete y la eficiente desactivación del estado excitado triplete por un modelo lipídico. La fotooxidación de proteínas se evidenció en el caso de GFT y, en menor medida, en DMOR-GFT, pero resultó insignificante para DMT-GFT. Sin embargo, a diferencia de GFT, el daño al ADN inducido por el metabolito desmetilado no se reparó incluso después de varias horas. Axitinib (AXT), comercialmente disponible como el isómero (E)-AXT, tiende a fotoisomerizar a (Z)-AXT, especialmente en presencia de proteínas. Así, se revelaron dos mecanismos de fototoxicidad. En primer lugar, la conversión del (E)-AXT (no citotóxico) en el (Z)-AXT (citotóxico) tras irradiación. En segundo lugar, la fototoxicidad intrínseca exhibida por (Z)-AXT. Además, la fotooxidación de proteínas se atribuyó al isómero Z debido a la similitud en el contenido de carbonilo entre ambos isómeros y la alta afinidad del isómero Z por las proteínas. Finalmente, la fotogenotoxicidad solo se reveló mediante la detección de histonas ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) es un TKI propuesto para el uso tópico en enfermedades cutáneas. Tras establecer un PIF inicial de 5, se confirmó la fototoxicidad de DAS en una emulsión oleo-acuosa en epidermis humana reconstruida (RhE), la cual se redujo sustancialmente al incorporar un filtro solar de amplio espectro. DAS presenta capacidad de generar tanto oxígeno singlete como radicales, desencadenando fotooxidación tanto en lípidos como en proteínas. Asimismo, se evidenció daño fotoinducido al ADN tanto mediante el ensayo cometa como la detección de ¿-H2AX. Avapritinib (AVP), un TKI de nueva aprobación, demostró ser un fármaco fototóxico con un valor de PIF de aproximadamente 11. Además, fue capaz de inducir tanto fotooxidación a las proteínas como daño en el ADN. En definitiva, el estudio de la toxicidad cutánea de los TKI en combinación con la luz solar se llevó a cabo mediante una exhaustiva evaluación de su fotocomportamiento tanto en disolución como en células de piel. El objetivo es proporcionar a los profesionales de la salud información actualizada sobre la foto(geno)toxicidad y alentarlos a evaluar e implementar estrategias de fotoprotección para los pacientes sometidos a la terapia basada en TKI. / [CA] En les últimes dècades, l'aparició d'inhibidors de la tirosina cinasa (de l'anglès TKI) com una nova classe de teràpia dirigida ha millorat la qualitat de vida i les taxes de supervivència dels pacients amb càncer. No obstant això, els efectes adversos associats a aquests, com les reaccions cutànies, continuen sent un desafiament per a la teràpia controlada. D'acord amb estudis fotofísics i fotobiològics prèvis de TKI realitzats pel grup de recerca, esta tesi segueix un enfocament multidisciplinari per a investigar nous fàrmacs fotoactius dins d¿aquesta familia. En l'etapa inicial, es van seleccionar quatre TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib i avapritinib, per la seua capacitat per absorbir llum en la regió UVA i el seu potencial fototòxic. Gefitinib (GFT), un TKI amb un cromòfor quinazolina, va experimentar canvis significatius en la fototoxicitat a causa de modificacions metabòliques en la seua estructura. La desalquilació de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) va presentar el valor més alt de factor de fotoirritació (PIF), aprox. 48, mentre que el metabòlit desmetilat (DMT-GFT) va mostrar un valor de PIF molt menor (~7), quasi la meitat del valor de PIF del fàrmac inalterat (aprox. 13). Al contrari, el metabòlit que presenta un grup hidroxil en lloc de fluor (DF-GFT) va resultar no ser fototòxic. Notablement, només es va confirmar que DMOR-GFT induïx fotoperoxidació lipídica mitjançant un mecanisme oxidatiu de Tipus I, basat en l'escassa producció d'oxigen singlet i l'eficient desactivació de l'estat excitat triplet per un model lipídic. La fotooxidació de proteïnes va ser evident per a GFT i, en menor mesura, per a DMOR-GFT, però va resultar insignificant per a DMT-GFT. No obstant això, a diferència de GFT, el dany a l'ADN induït pel metabòlit desmetilat no es va reparar fins i tot després de diverses hores. Axitinib (AXT), comercialment disponible com a (E)-AXT, tendeix a fotoisomeritzar a (Z)-AXT, especialment en presència de proteïnes. Així, es van revelar dos mecanismes de fototoxicitat. En primer lloc, la conversió de l'(E)-AXT (no citotòxic) en el (Z)-AXT (citotòxic) després d'irradiació. En segon lloc, la fototoxicitat intrínseca exhibida per (Z)-AXT. A més, la fotooxidació de proteïnes es va atribuir a l'isòmer Z a causa de la similitud en el contingut de carbonil entre ambdós isòmers i l'alta afinitat de l'isòmer Z per les proteïnes. Finalment, la fotogenotoxicitat només es va revelar mitjançant la detecció de histones ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) és un TKI proposat per a l'ús tòpic en malalties cutànies. Després d'establir un PIF inicial de 5, es va confirmar la fototoxicitat de DAS en una emulsió oli-aquosa en epidermis humana reconstituïda (RhE), la qual es va reduir substancialment en incorporar un filtre solar d'ample espectre. DAS presenta capacitat de generar tant oxigen singlet com radicals, desencadenant la fotooxidació tant en lípids com en proteïnes. Així mateix, es va evidenciar mitjançant l'assaig cometa i la detecció d'H2AX dany fotoinduït a l'ADN. Avapritinib (AVP), un TKI de segona generació, va demostrar ser un fàrmac fototòxic amb un valor PIF d'aproximadament 11. A més, va ser capaç d'induir tant la fotooxidació a les proteïnes com induir dany en l'ADN. En definitiva, l'estudi de la toxicitat cutània dels TKI en combinació amb la radiació solar es va dur a terme mitjançant una exhaustiva avaluació del seu fotocomportament tant en dissolució como en cèl·lules de pell. L'objectiu és proporcionar als professionals de la salut informació actualitzada sobre foto(geno)toxicitat i fomentar l'avaluació e implementació d'estratègies de fotoprotecció per als pacients sotmesos a la teràpia basada en TKI. / [EN] In recent decades, the emerge of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as a new class of targeted therapy has substantially enhanced the quality of life and survival rates for cancer patients. However, associated adverse effects, such as dermatological reactions, remain a challenge to sustained therapy. In light of our research group established insights into the photophysical and photobiological aspects of some TKIs, this thesis follows a similar multidisciplinary approach to investigate other photoactive drugs within the TKI family. In the initial stage, four TKIs, gefitinib, axitinib, dasatinib, and avapritinib, were selected based on their ability to absorb in the UVA region of the solar spectrum and their phototoxic potential. Consequently, photophysical and photobiological studies were conducted on these TKIs. Gefitinib (GFT) is a TKI with a quinazoline moiety, in which modifications resulting from metabolism significantly alter the phototoxicity potential. Dealkylation of the propoxy-morpholine side chain (DMOR-GFT) exhibited the highest photoirritant value (PIF), reaching approximately 48, while the demethylated metabolite (DMT-GFT) displayed much lower phototoxicity (PIF ~7), nearly half the PIF value of the parent drug (ca. 13). In contrast, replacing the fluorine substituent with OH (DF-GFT) resulted in the absence of phototoxic activity. Surprisingly, only DMOR-GFT was confirmed to induce lipid photoperoxidation which occurred through a Type I oxidative mechanism, based on the weak singlet oxygen production and the efficient quenching of the triplet excited state by a lipid model. Furthermore, protein photooxidation was evident for GFT and, to a lesser extent, for DMOR-GFT, but negligible for DMT-GFT. However, unlike the parent drug, DNA photodamage induced by the demethylated metabolite exhibited limited repair even after several hours. Axitinib (AXT), commercially available as (E)-AXT, showed a tendency for photoisomerization to (Z)-AXT, particularly within proteins. Thus, two phototoxicity mechanisms were unveiled. Firstly, the transformation of the initially non-cytotoxic (E)-AXT into the cytotoxic (Z)-AXT upon radiation. Secondly, the intrinsic phototoxicity exhibited by (Z)-AXT. Moreover, protein photooxidation was unequivocally attributed to the (Z)-isomer due to the similarity in carbonyl content between E/Z-isomers and the high protein affinity of the (Z)-isomer. Finally, the photogenotoxicity was only revealed through the detection of ¿-H2AX histone foci. Dasatinib (DAS) is a TKI suggested for topical treatment of dermatological diseases. Given this context and having determined a PIF value ca. 5, an evaluation of DAS phototoxicity in reconstructed human epidermis (RhE) was conducted. DAS formulated in an oil-in-water emulsion exhibited high phototoxicity, which was substantially reduced upon incorporating a broad-spectrum sunscreen. DAS, capable to generate both singlet oxygen and radicals, triggered photooxidation in both lipids and proteins. Similarly, DNA photodamage was evidenced through comet assay and H2AX foci detection. Avapritinib (AVP), a newly approved TKI, was proven to be a phototoxic drug with a PIF value ca. 11, which was highly photooxidative toward proteins and capable to induce DNA photodamage. All in all, the study of skin toxicity of TKIs in combination with sunlight was achieved through a comprehensive evaluation of their photobehavior both in solution and within skin cells. The aim is to provide healthcare professionals with updated information on photo(geno)toxicity and encourage them to assess and implement photoprotection strategies for patients undergoing TKI-based therapy. / Agradezco a la Universitat Politècnica de València por la ayuda para la formación de doctores dentro del subprograma 1 (PAID-1- 2019) y al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades por la ayuda para la formación del profesorado universitario (FPU19/00048). Ambas subvenciones resultaron fundamentales para la elaboración de mi tesis doctoral. / Ouardi El Hamidy, ME. (2024). In Vitro Photobehavior of Tyrosine Kinase Inhibitors in Solution and within Skin Cells [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206167

[ES] El acceso a una atención sanitaria de alta calidad es un marcador importante del desarrollo de las sociedades humanas. Los aportes tecnológicos a la medicina han mostrado un potencial relevante para descubrir procedimientos efectivos a nivel preventivo, diagnóstico y terapéutico. En particular, los métodos computacionales permiten el procesamiento eficaz de datos médicos y, por tanto, pueden modelar sistemas biológicos complejos. Esto ha influido en el desarrollo de la Medicina Personalizada (MP) durante las últimas décadas, donde la obtención de conocimiento específico de cada caso permite realizar intervenciones a medida, todo ello a un coste de recursos accesible. La simulación de remodelación ósea es un campo prometedor en el contexto de la MP. Predecir un proceso de adaptación ósea en un caso concreto puede dar lugar a numerosas aplicaciones en el campo de las enfermedades óseas, tanto a nivel clínico como experimental. Mediante la combinación del Método de Elementos Finitos (FEM) y los algoritmos de remodelación ósea, es posible obtener modelos numéricos de un hueso específico a partir de datos médicos (por ejemplo, una tomografía computarizada). Todo ello puede dar lugar a una revolución en la medicina personalizada. / [CA] L'accés a una atenció sanitària d'alta qualitat és un marcador important del desenvolupament de les societats humanes. Les aportacions tecnològiques a la medicina han mostrat un potencial rellevant per a descobrir procediments efectius a nivell preventiu, diagnòstic i terapèutic. En particular, els mètodes computacionals permeten el processament eficaç de dades mèdiques i, per tant, poden modelar sistemes biològics complexos. Això ha influït en el desenvolupament de la Medicina Personalitzada (MP) durant les últimes dècades, on l'obtenció de coneixement específic de cada cas permet realitzar intervencions a mesura, tot això a un cost de recursos accessible. La simulació de remodelació òssia és un camp prometedor en el context de la MP. Predir un procés d'adaptació òssia en un cas concret pot donar lloc a nombroses aplicacions en el camp de les malalties òssies, tant a nivell clínic com experimental. Mitjançant la combinació del Mètode d'Elements Finits (*FEM) i els algorismes de remodelació òssia, és possible obtindre models numèrics d'un os específic a partir de dades mèdiques (per exemple, una tomografia computada). Tot això pot donar lloc a una revolució en la medicina personalitzada. / [EN] Access to high-quality healthcare is an important marker of the development of human societies. Technological contributions to medicine have shown relevant potential to discover effective procedures at a preventive, diagnostic and therapeutic level. In particular, computational methods enable efficient processing of medical data and can therefore model complex biological systems. This has influenced the development of Personalized Medicine (PM) over recent decades, where obtaining specific knowledge of each case allows for tailored interventions, all at an affordable resource cost. Simulation of bone remodeling is a promising field in the context of PM. Predicting a bone adaptation process in a specific case can lead to numerous applications in the field of bone diseases, both clinically and experimentally. By combining the Finite Element Method (FEM) and bone remodeling algorithms, it is possible to obtain numerical models of a specific bone from medical data (for example, a CT scan). All of this can lead to a revolution in personalized medicine. / Thanks to the Valencian funding programme FDGENT/2018, for providing economic resources to develop this long-term work. / Gutiérrez Gil, J. (2023). Personalization of Bone Remodelling Simulation Models for Clinical Applications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202059