La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative due à la dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs. La perte des neurones moteurs entraine une atrophie puis une paralysie progressive des muscles. En plus de la perte musculaire, une perte de poids est importante chez les patients SLA. Ce symptôme apparaît avant les premiers symptômes moteurs et est corrélé avec la survie. Ce défaut du métabolisme énergétique est en partie dû à un hypermétabolisme associé à des problèmes de prise alimentaire. L’hypothalamus est la partie du cerveau contrôlant l’ensemble du métabolisme énergétique. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les altérations hypothalamiques dans la SLA. Nous avons tout d’abord mis en évidence une anomalie du système mélanocortine de l’hypothalamus, et montré que cette anomalie était associée à des modifications du comportement alimentaire. Ensuite, nos travaux ont mis en évidence une atrophie de la partie postérieure de l’hypothalamus, comprenant l’aire hypothalamique latérale (LHA), des patients SLA, corrélée à la perte de poids. Finalement, nous démontré que les neurones produisant le MCH, situés dans le LHA, sont atteints dans la SLA et qu’une complémentation en MCH empêche la perte de poids dans un modèle animal de SLA. / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a major neurodegenerative disease characterised by a loss of upper and lower motor neurons. The loss of motor neurons leads to muscle atrophy and paralysis. Besides motor loss, weight loss is important in ALS patients. This symptom appears before first muscular symptoms and is correlated with survival. This defect of energetic metabolism is partially due to hypermetabolism associated with food intake problems. Hypothalamus is the part of brain controlling the energetic metabolism. The aim of my Ph.D. was to characterise hypothalamic alterations in ALS. First, we have shown a default in the melanocortin system of hypothalamus, and shown that this melanocortin defect correlates with alterations in food intake behaviour. Second, we demonstrated the existence of hypothalamic atrophy in ALS patients in the posterior part of the hypothalamus, including the lateral hypothalamic area (LHA). This atrophy was correlated with weight loss. Finally, we observed that hypothalamic MCH neurons, located in the LHA, are affected in ALS, and that MCH complementation rescues weight loss in a mouse model of ALS.

L’hypothalamus joue un rôle crucial dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Chez l’adulte, cette zone est plastique afin de s’adapter rapidement aux pressions environnementales. Ces remodelages hypothalamiques sont perturbés lors de pathologies métaboliques comme l’obésité. Nous nous sommes demandé si un régime gras provoquant des pathologies de surcharges à long terme, provoquait des modifications rapides du réseau hypothalamique chez l’individu adulte. Pour répondre à cette question, nous avons mis en place un modèle de souris présentant une réponse homéostatique rapide à un régime gras, et nous avons évalué deux types de plasticités hypothalamiques: la plasticité synaptique et la neurogenèse. Nos résultats montrent une stimulation des neurones anorexigènes dès les 3 premiers jours sous régime. Ce phénomène implique la polysialisation de la protéine d’adhésion NCAM. Nous avons également démontré que le remaniement de ces connexions synaptiques s’accompagne d’une augmentation de la prolifération cellulaire. Le blocage de cette prolifération avec l’anti-mitotique araC empêche la réponse homéostatique et accélère de manière drastique l’apparition de l’obésité. Ceci suggère que les nouvelles cellules produites sont essentielles pour le maintien de l’équilibre énergétique. Ces nouvelles cellules se différencient majoritairement en neurones quelque soit le régime, mais le régime gras va diriger la maturation des nouveaux neurones vers un phénotype anorexigène. Nos expériences montrent que suite à un déséquilibre énergétique, l’hypothalamus subit une succession de modifications plastiques conduisant à un rapide rétablissement de l’homéostasie énergétique / The hypothalamus plays a crucial role in the control of energy balance. In adult brain, this area remain plastic and the cellular network can be rapidly modified under environmental pressures. Studies show than hypothalamic remodeling are disturbed when metabolic diseases such as obesity or type II diabetes are declared. In this study we hypothesized that a high fat diet (HFD) inducing obesity could rapidly causes cell modifications in the adult hypothalamus network. To answer this question, we have established a one week HFD mouse model, and evaluated to type of hypothalamic plasticity which are synaptic plasticity and neurogenesis. Our results show that HFD leads to an increase of the excitatory pre-synaptic tonus on the POMC neurons. This phenomenon implies polysialisation of the adhesion protein NCAM. We also demonstated than this rapid rewiring is reinforced by the increase of cell renewal, and more specifically by an increase of cell proliferation. Blockade of proliferation with the anti-mitotic araC prevent food intake regulation observed in control mice and accelerate the onset of obesity. These results suggest that neoformed cells are crucial for the maintenance of energy balance. In fact, new cells mainly differenciate into neurons, and the proportion of new POMC neurones of the arcuate nucleus (ARC) is twice the one of mice under standard diet (STD). HFD directs maturation of new neurons toward anorexigenic phenotype. Our experiments demonstrate than the hypothalamus rapidly remodels after an energy imbalance, and establish a succession of changes leading to a rapid restablishment of energy homeostasis

Le contrôle central de la balance énergétique implique un réseau neuronal fortement régulé et distribué dans l’hypothalamus et le complexe vagal dorsal (CVD). Au sein de ces structures, les neurones exprimant la pro-opiomélanocortine (POMC) jouent un rôle prépondérant pour limiter la taille des repas et augmenter les dépenses énergétiques. Ainsi l’activité de ces neurones est modulée par la leptine, une hormone qui reflète l’état de réserve énergétique. Les microARN (miARN) sont des ARN non codant de 22 à 26 nucléotides qui régulent l’expression des gènes par appariement spécifique avec des ARNm cibles. Actuellement, le rôle des miARN dans la régulation de la balance énergétique au niveau central reste à être clarifié. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle de souris transgéniques qui présentent une perte de l’expression de l’enzyme de maturation des miARN DICER dans les cellules exprimant la POMC. Une augmentation de la sensibilité hypothalamique à la leptine a été observée chez les animaux invalidés ce qui suggère un rôle important des miARN dans le contrôle de l’activité des neurones à POMC par la leptine. Alors, nous avons entrepris d’identifier et de caractériser les miARN qui ciblent potentiellement l’ARNm de la POMC. Une fois identifié les miARN candidats par une approche in silico, l’étude des souris obèses déficientes en leptine (ob/ob) ou en son récepteur (db/db) a montré que l’expression hypothalamique de miR-383, miR-384-3p et miR-488 était augmentée. De plus, l’administration périphérique de leptine chez les souris ob/ob a restauré l’expression de ces miARN à des niveaux semblables à ceux observés chez les animaux non obèses. / The central control of energy balance involves a highly regulated neuronal network within the hypothalamus and the dorsal vagal complex (DVC). In these structures, pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are known to reduce meal size and to increase energy expenditure. Thus, leptin, a peripheral signal that relays information regarding body fat content, modulates the activity of POMC neurons. MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding RNAs of 22-26 nucleotides that post-transcriptionally interfere with target gene expression by binding to their mRNAs. To date, the role of the miRNAs in the control of energy balance remains to be clarified. In this context, we developed a transgenic mouse model with a deletion of the miRNA processing enzyme DICER specifically in POMC cells. Conditional deletion of Dicer in POMC cells leads to an increase in hypothalamic leptin sensitivity. These results suggest an important role of miRNAs in the leptin-dependent POMC neuron activity. Next, we identified and characterized the miRNAs that potentially target POMC mRNA. After the selection of miRNA of interest by in silico approach, we observed that miR-383, miR-384-3p, and miR-488 expressions were up-regulated in the hypothalamus of leptin deficient ob/ob mice. In accordance with these observations, we showed that miR-383, miR-384-3p and miR-488 were also increased in db/db mice that exhibit a non-functional leptin receptor. The intraperitoneal injection of leptin down-regulated the expression of these miRNAs of interest in the hypothalamus of ob/ob mice, thus showing the involvement of leptin in the expression of miR-383, miR-384-3p and miR-488.

In der vorliegenden Arbeit wird der Hypothalamus, eine kleine, aber bedeutsame Struktur des Zwischenhirns untersucht. Er spielt unter anderem eine Rolle bei der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus, des Sexualverhaltens, der Stimmungslage, autonomer und Stoffwechsel-Funktionen. Veränderungen einzelner oder mehrerer spezifischer Kerngruppen sind bei neuropsychiatrischen bzw. -endokrinologischen Erkrankungen, wie Narkolepsie, Schizophrenie, affektiver Störung, Demenz, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Pädophilie oder Adipositas zu beobachten. Die Substrukturierung und Darstellung der einzelnen Kerngruppen gelang bisher nur in Postmortem-Studien. Im Rahmen dieser Studie konnte mit Hilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung erstmals eine in-vivo Substrukturierung des Hypothalamus konsistent bei zehn gesunden Probanden vorgenommen werden. Dabei wurden nach einem Algorithmus zunächst die Segmentierung und anschließend die Parzellierung durchgeführt, woraus sich drei konsistente Cluster ergaben. Der topografische Vergleich der erhaltenen Cluster mit Postmortem-Studien der Literatur ergab vergleichbare und anatomisch plausible Korrelate. Mit der von uns entwickelten Methode könnten anhand einer größeren Patientengruppe pathophysiologische Zusammenhänge neuropsychiatrischer und –endokrinologischer Störungen genauer eruiert werden und zu einem besseren Verständnis des Krankheitsverlaufs und der Therapie beitragen.:1 Einleitung 1.1 Topographie und Funktion des Hypothalamus 1.2 MRT- Kartierung des Hypothalamus 1.3 Diffusions-Tensor- Bildgebung 1.3.1 Diffusionsellipsoid 1.3.2 Fraktionelle Anisotropie 1.3.3 Clusteranalyse 1.3.4 k-means- Clusteralgorithmus 1.4 Pathomorphologische Veränderungen des Hypothalamus bei neuropsychiatrischen Erkrankungen 1.4.1 Narkolepsie 1.4.2 Schizophrenie 1.4.3 Affektive Störung 1.4.4 Demenz 1.4.5 Borderline- Persönlichkeitsstörung 1.4.6 Pädophilie 1.4.7 Adipositas 1.4.8 Zusammenfassung 2 Fragestellung: Ist eine Subpartialisierung des Hypothalamus in-vivo mit struktureller Bildgebung möglich? 3 Material und Methoden 3.1 Probanden 3.2 Bilderfassung und -bearbeitung 3.3 Segementierung des Hypothalamus - Definition der ROI`s („region of interest“) 3.3.1 Präoptischer Hypothalamus 3.3.2 Anteriorer Hypothalamus 3.3.3 Tuberaler Hypothalamus 3.3.4 Posteriorer Hypothalamus, Mamillarkörperchen 3.4 Parzellierung und Clusteranalyse 4 Ergebnisse: Mit qualitativen Analysen konnte gezeigt werden, dass eine Subpartialisierung des Hypothalamus möglich ist. 4.1 Segmentierung des Hypothalamus 4.2 Substrukturen/Cluster 5 Diskussion der Ergebnisse 5.1 Neuroanatomie des Hypothalamus 5.1.1 Kerngruppen des Hypothalamus 5.1.2 Faserverbindungen des Hypothalamus 5.1.3 Zusammenfassung der Faserverbindungen der Kerngruppen 5.2 Interpretation der einzelnen Cluster 5.2.1 Anteriore Substruktur 5.2.2 Posteromediale Substruktur 5.2.3 Laterale Substruktur 5.3 Topografische Beziehung der drei Cluster untereinander 5.3.1 Ähnlichkeiten der Cluster der zehn Probanden 5.3.2 Unterschiede der Cluster der zehn Probanden 5.4 Verbesserung der Hypothalamusmaske 6 Zusammenfassung 7 Literaturverzeichnis

During marijuana and alcohol consumption as well as during inflammation the reproductive axis is inhibited, mainly through the inhibition of luteinizing hormone-releasing hormone release. In male rats, this inhibitory effect is mediated, at least in part, by the activation of hypothalamic cannabinoid type 1 receptors (CB1). During inflammation, this activation of the endocannabinoid system seems to be mediated by an increase in TNF-α production followed by anandamide augmentations, similarly the effect of intragastric administration of ethanol (3 g/kg) seems to be due to an increase in anandamide. On the other hand, a number of different actions mediated by the endocannabinoid system in various organs and tissues have been described. Both cannabinoid receptors, CB1 and CB2, are localized in the submandibular gland where they mediate the inhibitory effect of intrasubmandibular injections of the endocannabinoid anandamide (6 × 10–5M) on salivary secretion. Lipopolysaccharide (5 mg/kg/3 h) injected intraperitoneally and ethanol (3 g/kg/1 h) injected intragastrically inhibited the salivary secretion induced by the sialogogue metacholine; this inhibitory effect was blocked by CB1 and/or CB2 receptor antagonists. Similar to the hypothalamus, these effects seem to be mediated by increased anandamide. In summary, similar mechanisms mediate the inhibitory actions of endocannabinoids and cannabinoids in both hypothalamus and submandibular gland during drug consumption and inflammation. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Chez les rongeurs, les facteurs sociaux sont connus pour pouvoir moduler la transition pubertaire. Ainsi une jeune souris femelle mise en contact avec un mâle adulte présentera une ouverture vaginale plus précoce qu’une femelle isolée du mâle. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les conséquences d’une exposition précoce au mâle dans l’espèce caprine. Les caprins sont une espèce dont la reproduction est saisonnée et permettant, de par sa taille, une étude plus fine des sécrétions endocrines que les rongeurs. Nos résultats ont permis de mettre en évidence que la présence de boucs sexuellement actifs induit une puberté précoce chez les chevrettes, l’ovulation pouvant être induite dès l’âge de 3 mois et demi. Les femelles présentent suite à cette première ovulation une cyclicité régulière ainsi qu’une maturation précoce du tractus génital. Le niveau d’activité sexuelle du bouc est un facteur crucial à l’induction d’une puberté précoce chez la chèvre puisque la présence de mâles castrés n’a aucun effet et que les femelles sont toutes pubères dans le mois suivant l’entrée en saison sexuelle des mâles. Ce travail démontre, dans l’espèce caprine, un rôle crucial de l’environnement social dans la régulation de la maturation sexuelle. Plus particulièrement, cela met en évidence que la présence de boucs peut réactiver efficacement et de manière très précoce l’axe gonadotrope de jeunes chèvres immatures. / In rodents, social factors are known to modulate the pubertal transition. Hence, young female mice exposed to adult male exhibit an earlier vaginal opening than young females isolated from male. The aim of my thesis was to characterize the consequences of a precocious exposure to male in another specie, goats. Goats are seasonal breeders and due to their size the fine study of endocrine secretions is easier than in rodents. Our results highlighted that an early exposure to sexually active bucks induces a precocious puberty in young female goats. The first ovulation can be induced as early as 3.5 months old, following this induced first ovulation, goats remain cycling regularly. Females precociously exposed to bucks also exhibit an acceleration of the genital tract maturation. The level of sexual activity of the male is a crucial criteria to induce a precocious puberty in goats as exposure to castrated bucks had no effect on the age at puberty. Moreover, all females exposed to intact bucks ovulated for the first time within a month after buck started to exhibit sexual behaviors. This work revealed, in goats, a crucial role of the social environment on the regulation of sexual maturation. More precisely, it highlights that exposure to bucks is highly efficient to reactivate precociously the gonadotrope axis of youg immature goats.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Brain responds to an array of diverse challenges that are defined as either exteroceptive stress, involving cognitive processing of sensory information from the external environment and or interoceptive stress, detected through sensory neural or chemical cues from the internal environment. The physiological response to most stresses consists of autonomic responses that are essential for animal survival in the face of a threatening circumstance. However, it is known that exposition to continuous situations of stress is involved in the development of a series of diseases such as hypertension, myocardial infarction and panic syndrome. Several studies have shown that cells in a specific area of the brain, the dorsomedial hypothalamus (DMH), are involved in the response produced during emotional stress. However, the role of glutamatergic transmission in the DMH in the increase in body temperature induced by experimental stress has not been examined. Research findings thus far indicate that neurons in the DMH play a role in thermoregulation and that local glutamate receptors may be involved. The hypothesis of this thesis is that activity at ionotropic glutamate receptors in the DMH is necessary for the thermogenic response induced by experimental stress. In the present work, microinjections of kynurenate, an excitatory amino acid antagonist, NBQX (2, 3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione), an AMPA/kainate receptor antagonist, DL-2-amino-5-phosphonovaleric acid (APV), an NMDA receptor antagonist, and a mixture of NBQX and APV, were delivered to the DMH before exposure to experimental stress. The stress paradigms used include models for exteroceptive stress and interoceptive stress. The results show that inhibition of both NMDA and non-NMDA receptors is necessary to abolish the thermogenic response produced by all stress paradigms tested. Furthermore, there appears to be a difference in the degree of attenuation of the thermogenic response produced by either inhibition of NMDA receptors or non-NMDA receptors. Together these results support a definite role for ionotropic glutamate receptors within DMH region in the thermogenic response to stress. These results also finally show that the DMH is involved in all the major physiological stress responses including increase in plasma ACTH, increase in heart rate, blood pressure and now temperature as well.

Le système olfactif partage de nombreux liens moléculaires, neuroanatomiques et fonctionnels avec le système de régulation de l’homéostasie énergétique. L’exploration de ces interactions nous a conduit à démontrer que la détection olfactive est modulée par les états alimentaires et métaboliques : des animaux affamés présentent une meilleure sensibilité olfactive que des animaux rassasiés. Cette modulation persiste chez les rats Zucker fa/fa obèses et disparaît chez les rats LouC résistants à l’obésité. Les hormones et les neuropeptides impliqués dans la régulation de l’homéostasie énergétique apparaissent comme de bons candidats pour expliquer l’influence des états alimentaires et métaboliques sur la détection olfactive. Afin de tester directement leur action sur la détection olfactive, nous avons évalué les rôles de l’Orexine A, un neuropeptide hypothalamique orexigène, ainsi que de la leptine et de l’insuline, deux hormones d’adiposité périphériques, sur la capacité de détection olfactive de rats Wistar. Ainsi, nous avons démontré que l’injection ICV d’orexine A induit une augmentation de la détection olfactive. A l’inverse, les injections ICV de leptine et d’insuline induisent une diminution de la détection olfactive. Les récepteurs de l’orexine A, de l’insuline et de la leptine sont largement exprimés au niveau du système olfactif. En particulier, les récepteurs de l’insuline présentent une régionalisation marquée et sont très abondants au niveau de plusieurs catégories cellulaires du bulbe olfactif, le premier relais central de l’information olfactive. Nous avons également montré que la quantité d’insuline bulbaire variait en fonction de l’état alimentaire tandis que la densité des récepteurs n’était pas modifiée. L’ensemble de ces données, corroboré par d’autres travaux de la littérature, suggère que les hormones et les neuropeptides impliqués dans la régulation de l’homéostasie énergétique jouent également un rôle majeur dans la régulation de la fonction olfactive. Les molécules orexigènes, libérées en état de faim et de carence énergétique, augmentent la détection olfactive et participent à l’initiation du comportement alimentaire. A l’inverse, les molécules anorexigènes libérées en état de rassasiement et d’abondance énergétique, diminuent la détection olfactive et conduisent à l’arrêt de la prise alimentaire. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent les interactions entre l’odorat et la régulation de la prise alimentaire et de la masse corporelle pourrait permettre à terme d’évaluer l’importance de la perception sensorielle de la nourriture lors de la mise en place de troubles du comportement alimentaire. / Olfaction is closely linked to energy homeostasis regulation. The olfactory system shares several molecular, anatomical and functional links with brain areas and peripheral organs involved in food intake and body weight regulations. We demonstrated that the feeding state modulates olfactory detection: fasted rats display better olfactory sensitivity that satiated ones. This modulation is also observed in Obese Zucker fa/fa rats. However, obesity-resistant LouC rats do not modulate their olfactory detection according to the feeding state. Peripheral hormones and neuropeptides involved in energy homeostasis regulation might be responsible for olfactory detection modulation. To examine this hypothesis, we evaluated the respective roles of Orexin A, a hypothalamic orexigenic neuropeptide; as well as leptin and insulin, two peripheral adiposity hormones; on olfactory detection. We demonstrated that central administration of Orexin A increases olfactory detection; whereas central administration of leptin or insulin decreases olfactory detection. Orexin A, leptin and insulin receptors are widely expressed in the olfactory system. We further demonstrated that insulin receptors were abundantly expressed in discrete olfactory bulb areas and in several neuron types of the olfactory bulb network. The whole of these data, supported by several reports, suggest that hormones and neuropeptides classically involved in energy homeostasis regulation extend their roles to olfactory detection modulation. Indeed, orexigenic signals released upon fasting or in conditions of energy depletion increase olfactory detection which participate in meal initiation. By contrast, anorexigenic signals released during refeeding or in conditions of energy abundance decrease olfactory detection which participate in meal termination. With the ever rising incidence of metabolic disorders, elucidating the cross-talks between olfaction and energy homeostasis regulation is of critical relevance to better understand and manage the etiology of altered food-intake behaviours.

Le maintien de notre poids corporel résulte d'un équilibre entre les dépenses et les apports énergétiques. Cet équilibre appelé « homéostasie énergétique » implique un grand nombre de molécules. Parmi elles, la nesfatine-1, découverte en 2006, est un peptide de 82 acides aminés issu du clivage de la protéine NUCB2. L'intérêt généré par la nesfatine-1 réside dans son action anorexigène exercée indépendamment de la signalisation à la leptine. La nesfatine-1 est exprimée dans plusieurs organes tels que le tissu adipeux, l'estomac, le pancréas, ainsi que le cerveau. Dans le cerveau, son expression se limite principalement à quelques groupes neuronaux localisés dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal. Au cours de ce travail, nous avons analysé la sensibilité des neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 aux signaux périphériques physiologiques et physiopathologiques affectant la prise alimentaire. Nous montrons que ces neurones sont sensibles à une hypoglycémie et qu'ils pourraient contribuer à la contre-régulation mise en place afin de rétablir la glycémie de base. De plus, nous montrons qu'ils sont activés en réponse à deux stimuli inflammatoires : l'administration de lipopolysaccharide et l'intoxication alimentaire avec une mycotoxine appelée déoxynivalénol. Ainsi, les neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 pourraient contribuer au développement de l'anorexie inflammatoire. Cette étude a constitué la première mise en évidence d'une implication de ce peptide en situation pathologique. L'ensemble de ces résultats suggère qu'en plus de son effet satiétogène, la nesfatine-1 participe à la signalisation centrale impliquée dans la glucodétection et les réponses inflammatoires. / The long term maintenance of body weight results from a balance between energy expenditure and intake. This balance, called “energy homeostasis”, involves a large number of molecules. Among these, nesfatin-1, discovered in 2006, is an 82 amino-acid peptide derived from the cleavage of the protein NUCB2. The interest generated by nesfatin-1 lies in its anorexigenic effect performed independently of leptin signalization. Nesfatin-1 is expressed in several organs such as adipose tissue, stomach, pancreas, and brain. In the brain, its expression is limited to a few neuronal groups located in the hypothalamus and dorsal vagal complex. In this work, we analyzed the sensitivity of NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons to physiological and physiopathological peripheral signals affecting food intake. We show that these neurons are sensitive to hypoglycemia and that they could contribute to the counter-regulatory response established in order to restore the basal blood glucose level. Moreover, we show that they are activated in response to two inflammatory stimuli: lipopolysaccharide administration and food intoxication with a mycotoxin named deoxynivalenol. So, NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons could contribute to the development of inflammatory anorexia. This study was the first evidence of an involvement of this peptide in a pathological situation. Taken together, these results suggest that in addition to its satiating effect, nesfatin-1 participates in the central signalization involved in glucodetection and inflammatory responses.

Les effets négatifs des produits pharmaceutiques (PPs) sur les écosystèmes aquatiques est une préoccupation de plus en plus sensible. Nous avons analysé les effets du 17α-éthinylestradiol (EE2), composant des pilules contraceptives, et de la fluoxétine (FLX), l'antidépresseur le plus vendu au monde, sur deux poissons. Le pejerrey (Odontesthes bonariensis) vit dans des lagunes qui sont des réservoirs d'eaux usées, où la présence d'EE2 est détectée. En utilisant l'expression des gènes cyp19a1b (aromatase cérébrale) et cyp19a1a (aromatase gonadique) comment marqueurs biologiques nous avons constaté que l'exposition à EE2 n'affectait pas l'expression du gène cyp19a1b. Cependant, augmente significativement l'expression du cyp19a1a, liée à la différenciation ovarienne, et diminue l'expression de hsd11b2, liée a la différenciation testiculaire, chez les larves et mâles juvéniles. Aussi, produit une déviation des ratios male/femelles en faveur des femelles chez les larves et l'apparition de caractéristiques typique du développement ovarien dans les testicules de mâles juvéniles. Chez le poisson zèbre (Danio rerio) nous avons évalué le rôle de la sérotonine (5-HT) comme modulateur de la prolifération; et l'effet de la FLX, inhibiteur sélectif de sa recapture. Tout d'abord, nous avons montré que les neurones sérotoninergiques de l'hypothalamus sont générés à partir de cellules gliales radiaires présente dans cette région. Ensuite, nous avons constaté une réduction significative du nombre de cellules en prolifération dans le noyau du recessus lateral (NRL) et posterior (NRP) de l'hypothalamus, après de l'inhibition de la synthèse de 5-HT ; et dans le NRL, après d'exposition a FLX. / Over the last 10-15 years risks of pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in the environment have acquired significant relevance. In the present work we studied the effects of 17α-ethinylestradiol (EE2), component of contraceptive pills, and fluoxetine (FLX), the world’s most widely prescribed antidepressant, in fishes. Pejerrey (Odontesthes bonariensis) a south American teleost fish that inhabit aquatic ecosystems where EE2 has been reported. Exposure to EE2 did not alter the expression of cyp19a1b (brain aromatase). In contrast, expression of cyp19a1a (gonadal aromatase), involved in ovarian differentiation, was up-regulated; while expression of hsd11b2, associated with testicular differentiation, was down-regulated in larvae or juvenile males. Also, EE2 was able to shift sex ratios toward the female in larvae and alter the gonadal morphology of testicles of juvenile males. In zebrafish, a model organism considered as a useful tool in EDs screening, we investigated the potential role of serotonin (5-HT) as modulators of brain cell proliferation; in particular, we also analyzed the effects of FLX, a selective 5-HT reuptake inhibitor. We showed that 5-HT neurons of the hypothalamus originate from proliferative radial glial cells presents in this area. Treatment 5-HT synthesis inhibitor and exposure to environmentally relevant concentrations of FLX caused a significant decrease in the number of proliferating cells in the hypothalamus, resulting in a further decline in the number of own 5-HT neurons. These results provide evidence for the detrimental effect in teleost fish induced by the exposure to two pharmaceuticals considered as endocrine disruptors.