Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Des nanoparticules multifonctionnelles polymères, préparées par auto-assemblage de plusieurs dérivés du poly (L-glutamate de gamma-benzyle) (PBLG), ont été conçues afin d’assurer le ciblage des tissus osseux et la libération contrôlée de molécules actives. Des propriétés d'attachement aux tissus osseux leur ont été conférées par la présentation en surface de différents ligands ostéotropes, l'alendronate et l' acide poly(glutamique), seuls ou en combinaison. Leur affinité pour les tissus osseux a été évaluée in vivo ainsi que leur distribution fine dans ces tissus. Par ailleurs, des propriétés anticancéreux ont été conférées aux nanoparticules grâce à un mécanisme originale d’association du cisplatin par complexation. Le procédé mis en œuvre permet d’obtenir des cinétiques de libération très progressives de dérivés actifs du platine et déclenchée par la présence des ions chlorure. Enfin, leur cytotoxicité a été mesurée. Cette stratégie constitue donc une approche prometteuse en vue d’améliorer le traitement des métastases osseuses. / Multifunctional bone targeted polymeric nanoparticles prepared by self-assembly of several poly(gamma-benzyl-L-glutamate) (PBLG) derivates have been developed. Their bone binding properties were provided by two different osteotropic moieties, alendronate or/and poly(glutamic acid) exposed on the nanoparticle surface. Their affinity for bone tissues has been evaluated in vitro, ex vivo and in vivo, including their detailed distribution in bone tissues structures. Further, in view of bone cancer therapeutics, nanoparticles were provided with anticancer properties thanks to the complexation of cisplatin, which leaded to very well controlled release properties. Finally, cytotoxicity were studied. Therefore, this strategy constitute a promising approach for the improvement of bone cancer therapeutics.

Malgré les avancées thérapeutiques récentes, le pronostic des patients porteurs de métastases osseuses (MO) reste faible, ce qui incite à chercher des nouvelles stratégies thérapeutiques. Les chimiokines sont des acteurs majeurs de la réponse immune, et apparaissent comme des cibles potentielles de l’immunothérapie anti-cancéreuse. Nous avons recherché à définir si la chimiokine CX3CL1 pouvait représenter un axe thérapeutique efficace dans le contexte des MO. Pour cela nous avons développé des modèles murins de MO de cancer du rein et du poumon. Dans le modèle de MO de cancer du poumon, notre travail a démontré que l'expression de CX3CL1 inhibe la croissance tumorale. L’analyse transcriptomique des tumeurs a montré que CX3CL1 diminue (i) l’ostéloyse via un effet sur la triade OPG/RANKL/RANK (ii) l'expression de certains checkpoints, en faveur d’une réponse immune antitumorale. En revanche, dans le modèle de MO de cancer du rein, l’expression de CX3CL1 stimule le développement tumoral et l'ostéolyse via une action sur la triade OPG/RANKL/RANK et inhibe la réponse immune antitumorale via une augmentation de l'expression de certains checkpoints immunitaires. Les bisphosphonates (BPs) sont des agents utilisés pour le traitement des MO. Afin de réduire leurs effets indésirables, nous avons utilisé des ciments de phosphate de calcium (CPC), pour délivrer localement dans l’os des BPs (alendronate, ALN). Notre travail a mis en évidence que (i) ces ciments chargés en ALN relarguent en continue les BPs, (ii) le relarguage d’ALN est efficace pour induire des effets cytotoxiques et pro-apoptotiques vis à vis des cellules de cancer du sein / Despite recent therapeutic improvments, the prognosis for a patient with bone metastases (BM) remains poor, this situation prompting the research of new therapeutic strategies. Chemokines are central players in the immune response, and appear as potential targets in anti-cancer immunotherapies. We are interested to determine whether the CX3CL1 chemokine exerted pro or anti-tumor actions within the bone metastatic context. To address this issue, we developed mouse models of lung or renal cancer BM. In lung cancer BM model, our work demonstrated that CX3CL1 expression led to tumor growth inhibition. Tumors transcriptomic analysis revealed that CX3CL1: (i) impacted bone metabolism by modulating the OPG/RANKL/RANK triad (ii) decreased the expression of certain immune checkpoints, this up-regulating the anti-tumor immune response. By contrast, in renal cancer BM model, CX3CL1 expression stimulated bone tumor development and transcriptomic analysis showed that CX3CL1 (i) promoted osteolysis through an action on the OPG/RANKL/RANK triad (ii) -induced tumor development correlated with an increased expression of certain immune checkpoints, this down-regulating the anti-tumor immune response. Bisphosphonates (BPs) are targeted agents used for BM treatment. In order to reduce their side effects, we used resorbable calcium phosphate cements (CPC), which are frequently used as bone void fillers, as platform for a local delivery of BPs (alendronate, ALN). As a whole, our in vitro data demonstrated that: (i) ALN-CPC cements continuous released ALN; (ii) this ALN release was effective in inducing cytotoxic and pro-apoptotic effects in breast cancer cells

A movimentação dentária ortodôntica ocorre através de dois processos, nos quais o osso alveolar é reabsorvido nas áreas de pressão, enquanto que novo osso é formado na área de tração. O processo de reabsorção óssea ocorre pela ação de células multinucleadas, os osteoclastos. Os bisfosfonatos constituem um grupo de fármacos com propriedade de inibir a reabsorção óssea, foi utilizado no presente estudo com a finalidade de interferir na remodelação óssea induzida ortodonticamente. Para isso, força contínua de 15 cN foi aplicada aos primeiros molares superiores de ratos machos Wistar de 2 1/2 meses, utilizando uma biomecânica com fios superelásticos. Os animais foram divididos aleatoriamente em 4 grupos: 1) O grupo controle constituído por dezoito ratos, os quais foram injetados solução salina por 7 dias antes da instalação da biomecânica passiva, que permaneceu por 3, 10 e 18 dias; 2) Dezoito animais foram tratados com ALN (dose 2,5 mg/Kg) por 7 dias antes da instalação da biomecânica passiva que permaneceu por 3, 10 e 18 dias; 3) Dezoito animais foram tratados com alendronato com a mesma dose citada acima por 7 dias antes da instalação da biomecânica ativa que permaneceu por 3, 10 e 18 dias; 4) Dezoito animais foram injetados com solução salina 7 dias antes da instalação da biomecânica ativa que permaneceu por 3, 10 e 18 dias. As maxilas foram fixadas com 4% de formaldeído + 0,1% de glutaraldeído, descalcificadas em EDTA a 4,13% e incluídas em parafina ou resina Spurr. Os cortes foram corados com HE para análise morfológica. Alguns cortes foram submetidos à imuno-histoquímica para detecção de RANKL e OPG. Foi utilizado o método TRAP, marcador de osteoclastos e microscopia eletrônica de transmissão para análise ultraestrutural. Alguns espécimes tiveram a cortical óssea vestibular do primeiro molar superior congelada em nitrogênio líquido para análise da expressão de RANKL por Western Blotting. O ALN inibiu a reabsorção óssea e radicular de todos os grupos tratados. As células clásticas apresentaram-se em estado latente. No grupo da movimentação ortodôntica o osso alveolar foi remodelado e com 18 dias a superfície radicular apresentou-se reabsorvida e o TRAP revelou clastos ativos, achados confirmados pela microscopia eletrônica de transmissão. A expressão de RANKL, molécula ativadora de células clásticas, nao foi inibida pela droga. A expressão de OPG foi aumentada nos animais tratados. Os resultados demonstram que o uso de alendronato sódico na movimentação ortodôntica não interfere no recrutamento dos osteoclasto, ele aparentemente inibe sua ativação, o que pode interferir no processo de remodelação óssea e talvez diminua a quantidade de movimentação dentária. / Orthodontic tooth movement occurs through two processes in which the alveolar bone is resorbed in the pressure areas, whereas new bone is formed in the tension area. The bone resorption occurs by multinucleated cell, the osteoclasts. The bisphosphonates are drugs with capability to inhibit clastic activity were used in the present study in order to interfere with the bone remodeling induced orthodontic. For this continuous force of 15 cN was applied to the first molars of Wistar male rats of 2 1/2 months, using a biomechanical with superelastic wire. The animals were randomly divided into 4 groups: 1) The control group consisted of eighteen mice, which received sterile saline solution saline for 7 days prior to installation of passive biomechanics, which remained for 3, 10 and 18 days; 2) Eighteen animals were treated with ALN (dose 2.5 mg / kg) for 7 days prior to installation of the passive biomechanical to remain for 3, 10 and 18 days; 3) Eighteen animals were treated with alendronate with the same dose quoted above for 7 days prior to the biomechanical installation that remains active for 3, 10 and 18 days; 4) Eighteen animals were injected with sterile saline solution 7 days prior to the biomechanical installation that remains active for 3, 10 and 18 days. The maxillae were fixed with 4% formaldehyde + 0.1% glutaraldehyde, decalcified in EDTA 4.13% and embedded in paraffin or Spurr resin. The specimens were morphologically analyzed in HE stained sections. Some stained sections were used for immunolabeling for RANKL and OPG. The osteoclasts were marked by tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) histochemistry. The ultrathin sections were examined in a trasnmission electron micrsocpe. Some specimens were frozen in liquid nitrogen for protein extraction and Western Blotting protein expression analyzes. The ALN inhibited bone resorption and root of all the treated groups. The clastic cells present in a latent state. In the orthodontic movement group alveolar bone was remodeled with 18 days to root surface presented itself reabsorbed and the TRAP revealed clasts assets, findings confirmed by transmission electron microscopy. Expression of RANKL activating molecule clastic cells was not inhibited by the drug. The OPG expression was increased in treated animals. The results demonstrate that the use of alendronate in the orthodontic movement does not interfere with osteoclast recruitment, it apparently inhibits their activation, which can interfere in the bone remodeling process and may reduce the amount of tooth movement.

A imobilização prolongada do aparelho locomotor, embora usada com finalidades terapêuticas, leva à osteopenia, o que causa enfraquecimento ósseo. Foi investigado se o uso concomitante do alendronato de sódio (um inibidor da atividade osteoclástica) é capaz de diminuir ou prevenir o enfraquecimento ósseo causado pela imobilização. Ratas fêmeas Wistar, adulta-jovens foram distribuídas em seis grupos: não imobilizado e sem tratamento (controle); não imobilizado + alendronato diário (0,1 mg/kg); não imobilizado + alendronato semanal (0,7 mg/kg); imobilizado e sem tratamento; imobilizado + alendronato diário (0,1 mg/kg); imobilizado + alendronato semanal (0,7 mg/kg). A imobilização foi obtida com aparelho gessado na região lombar, pélvica e de todo o membro pélvico direito (exceto a pata). O período de observação, imobilização e tratamento foi de 28 dias. Os métodos de avaliação foram a determinação da massa corporal, da massa e comprimento do fêmur direito, o ensaio mecânico em flexo-compressão no terço proximal do fêmur e a densidade óssea radiográfica do colo do fêmur direito. A comparação foi intergrupos. A imobilização, com alendronato ou não, causou diminuição significativa na massa corporal, enquanto que para a massa do fêmur ela diminuiu significativamente para os animais apenas imobilizados e não tratados. Com respeito à análise mecânica, houve sensível diminuição da força máxima e da rigidez nos animais apenas imobilizados. Os animais não imobilizados e que receberam alendronato de sódio (diário ou semanal) apresentaram maior resistência óssea, mesmo em relação ao controle não imobilizado e não tratado. Para os animais imobilizados e tratados (com alendronato de sódio diário ou semanal) houve aumento da força máxima e da rigidez que se igualaram ou mesmo ultrapassaram os valores do controle não imobilizado e não tratado. A determinação da densidade óssea correspondeu aos achados nos ensaios mecânicos de tal forma que a correlação dela com a força máxima e com a rigidez foi positiva e linear. Foi concluído que a imobilização gessada causou acentuado enfraquecimento ósseo que foi prevenido eficientemente pelo uso do alendronato de sódio, tanto de aplicação diária ou semanal, caracterizados pelo aumento da força máxima e rigidez no ensaio de flexo-compressão, bem como aumento da densidade óssea radiográfica. / Prolonged immobilization of the skeletal system has been used as an invaluable tool in the treatment of several orthopaedic conditions. However, as a side effect, it causes osteopenia and bone weakening. In this research it was investigated if the concomitant administration of sodium alendronate (a potent inhibitor of the osteoclastic activity) can prevent the bone weakening caused by immobilization. Young-adult female Wistar rats were distributed into six groups: non-immobilized and non-treated (control); non-immobilized + daily alendronate (0.1 mg/kg); non-immobilized + weekly alendronate (0.7 mg/kg); immobilized (no treatment); immobilized + daily alendronate (0.1 mg/kg); immobilized + weekly alendronate (0.7 mg/kg). Immobilization was achieved with a spica cast with inclusion of the right hindlimb. The period of pharmacological treatment and immobilization was 28 days. The evaluation consisted in the determination of the body mass, femoral mass, femur length, bending compression test of the proximal third of the femur and radiographic densitometry of the femoral neck. Inter-group evaluation was made. Immobilization with or without alendronate caused a significant decrease in the body mass. Conversely, the femur body mass significantly decreased in the immobilized in non-treated animals only. The mechanical tests showed that there was a significant reduction of the ultimate strength and stiffness for the immobilized and non-treated rats. When the animals were immobilized and received sodium alendronate (either daily or weekly) the femurs were stronger even in comparison in with the non-treated and non-immobilized animals (control). The immobilized and alendronate treated animals (both schedules) displayed an increased stiffness and ultimate strength that were equal or even surpassed the non-treated controls. Bone density followed the mechanical results and relationship of such parameters showed a positive linear correlation. We concluded that the plaster cast immobilization caused a significant bone weakening that was efficiently prevented either by the daily or by the weekly subcutaneous administration of sodium alendronate. This was characterized by the increase of the ultimate strength and stiffness from bending compression tests as well as by the enhancement of the radiographic bone density.

O objetivo desse estudo foi avaliar a citotoxicidade do alendronato de sódio (ALN), em diferentes concentrações, sobre osteoblastos em cultura celular. Foi utilizado para o experimento meio sem droga (controle) e meio contendo a droga em diferentes concentrações a saber: 0,5; 1; 5; 10; 20 e 40 mg/ml. Para o estudo foi utilizado uma linhagem de osteoblastos de rato (Osteo-1). A viabilidade celular foi inferida a partir da análise da atividade mitocondrial das células através do método da redução do MTT nos tempos experimentais de 0, 24, 48 e 72 horas. Após análise estatística (teste de Mann-Whitney, p<0,05), os resultados mostraram que, com exceção da concentração de 40mg/ml, todos os grupos apresentaram células viáveis, embora todas as concentrações de ALN tenham reduzido a atividade mitocondrial em mais de 50% em relação ao grupo controle, sugerindo que o ALN nessas concentrações estudadas foi citotóxico para os osteoblastos. / The aim of this study was to analyze the cytotoxicity of a bisphosphonate (sodium alendronate) on rat osteoblasts. The experimental groups were GI (control) no sodium alendronate, and GII, GIII, GIV, GV, GVI, and GVII with sodium alendronate at the concentrations of 0.5, 1, 5, 10, 20, and 40mg/ml, respectively. The cell viability was evaluated by MTT assay in experimental times 0, 24, 48, and 72 h. Data were statistically analyzed. Cultures treated with sodium alendronate showed cell viability percentages significantly lower (p < 0.05) than those of the control groups. In GVII, no viable cell was observed in all experimental times. It could be concluded that sodium alendronate, on direct contact with rat osteoblasts, is cytotoxic in all concentrations studied.

O presente trabalho discutiu os mecanismos biológicos envolvidos na movimentação dentária induzida e as possíveis consequências deste procedimento, essencial para o tratamento ortodôntico. O estudo do movimento dentário induzido em animais tem como objetivo compreender as reações dos tecidos envolvidos e analisar as variáveis que podem interferir na mecânica ortodôntica aplicada. Assim, pode-se prevenir o efeito mais indesejado de um tratamento ortodôntico: a reabsorção dentária associada. Histomorfometricamente analisou-se a influência do gênero na movimentação dentária em ratos da linhagem Wistar, nos períodos de 3, 5, 7 e 9 dias de movimentação, quando se concluiu que não houve diferença estatisticamente significante na frequência e nas dimensões das reabsorções radiculares entre os gêneros nos diferentes períodos experimentais analisados (p&#8804;0,05). Fatores externos também podem influenciar nas reações teciduais frente à movimentação dentária induzida e na ocorrência das reabsorções radiculares. Desta forma, o estudo também analisou o efeito dos bisfosfonatos, o alendronato, na densidade óssea, já que os bisfosfonatos são reconhecidamente potentes inibidores da reabsorção óssea. Também em ratos Wistar e utilizando histomorfometria determinou-se a densidade óssea alveolar maxilar em cortes transversais na região entre as raízes do primeiro molar murino. Os resultados revelaram que não houve diferença estatisticamente significante na densidade óssea alveolar entre os animais que receberam alendronato e o grupo controle (p=0,3754). De acordo com a metodologia utilizada, pôde-se concluir que o bisfosfonato do tipo alendronato não altera morfologicamente a qualidade óssea alveolar, mantendo as características estruturais e mecânicas do tecido em animais saudáveis. Fatores como o gênero e o uso de bisfosfonatos do tipo alendronato não influenciam de forma decisiva os fenômenos biológicos da movimentação dentária. Este fato pôde ser exemplificado em um relato de caso clínico de um paciente do gênero feminino e que fez uso de alendronato. Os tratamentos ortodôntico e reabilitador foram executados sem qualquer complicação, após minucioso procedimento de anamnese, diagnóstico e plano de tratamento, podendo ser assim restabelecida a condição estética e funcional ideal para o paciente. / The work talked over the biologic mechanisms involved on induced tooth movement and the possible consequences, essential in orthodontic treatment. The tooth movement research in animals has the objective to understand the reactions of the involved tissues and analyze the variables that can interfere in the orthodontic treatment. Thus, we can avoid undesirable effects of the orthodontic treatment such as the external root resorption. The influence of the gender on tooth movement in Wistar rats was quantified by histomorphometry, at the periods of 3, 5, 7 and 9 days of tooth movement. There was no statiscally significant difference in the frequency and in the dimensions of root resorptions between the genders in the analyzed periods (p&#8804;0.05). External factors such as the use of biphosphonate, also may have some influence on the tissue reactions when induced tooth movement is applied and also on the occurrence of root resorption. Therefore, the study also aimed to evaluate the influence of the bisphosphonates (alendronate) on bone density, since the bisphosphonates are recognized as a potent inhibitor of bone resorption. Wistar rats were used to determine histomorphometricly the maxillary bone density. For this, transverse sections in the region between the roots of the first rat up molar were taken. The results showed no statistically significant difference when alveolar bone density was evaluated between the alendronate and the control group (p=0.3754). It can be concluded that the alendronate may not change alveolar bone density, probably keeping the structural and mechanic properties of the tissue in healthy rats. Within the limits of the present study, it can be concluded that gender and the use of alendronate may not influence the tissue reactions when induced tooth movement is applied. This fact could be exemplified in a clinical case of a female patient who used alendronate. The orthodontic and rehabilitation treatments have been carried out without any complication. A careful medical history, diagnosis, and treatment plan were essential and thus, the aesthetic and functional condition could be reestablished for the patient.

O objetivo do presente estudo foi avaliar ossos maxilares e lesões periapicais induzidas em ratas ovariectomizadas submetidas ou não ao tratamento com bisfosfonato (Alendronato - ALD) ou com inibidor da catepsina K (Odanacatib - ODN). Foram utilizadas 45 ratas, divididas em 6 grupos: I sham (cirurgia de ovariectomia fictícia); II sham e lesão periapical (LP); III - ovariectomia (OVX) sem LP; IV OVX e LP; V OVX, LP e ALD; e Grupo VI - OVX, LP e ODN. Um dia após a realização da OVX ou da cirurgia fictícia, os animais dos grupos V e VI começaram a receber ALD ou ODN, via gavagem. Decorridas 9 semanas da realização da OVX, os primeiros molares dos grupos II, IV, V e VI foram submetidos à indução de LP por 3 semanas. Decorrido este período, foi realizada colheita microbiológica dos canais radiculares para a quantificação de micro-organismos e os animais foram submetidos à eutanásia. Fêmures foram analisados por meio de densitômetro, para registro da densidade mineral óssea (BMD). As maxilas foram analisadas por meio de microtomografia computadorizada (micro-CT) para avaliação da microarquitetura e BMD do osso interradicular e as mandíbulas para avaliação do volume das LP. Os primeiros molares inferiores foram submetidos ao processamento histotécnico, sendo os cortes corados com hematoxilina e eosina (HE) e analisados em microscopia convencional. Paralelamente, foi realizada a análise morfométrica da área das lesões periapicais, em microscopia de fluorescência e histoenzimologia para a atividade da TRAP. Os primeiros molares superiores foram submetidos à detecção da expressão gênica de citocinas, marcadores da osteoclastogênese e de metaloproteinases da matriz. Os resultados obtidos foram submetidos à análise estatística apropriada, com nível de significância de 5%. A OVX afetou a BMD do fêmur e da maxila e a microarquitetura apenas do fêmur. O ALD recuperou a BMD dos ossos avaliados. A OVX não foi capaz de influenciar nos níveis de contaminação microbiana do canal radicular. As LP dos animais do grupo IV apresentaram expressão aumentada de RANK, RANKL, IL-1&beta;, IL-6, TNF-&alpha;, MMP-8 e 13, enquanto o tratamento com ALD (grupo V) foi capaz de reduzir a expressão de IL-6 e MMP-8, ao mesmo nível que nas LP do grupo II. Além disso, as LP do grupo IV foram maiores (área e volume), em comparação às dos grupos II e V. O ODN, na dose e frequência de administração aplicada, não foi capaz de promover alterações significantes. A OVX e os tratamentos antirreabsortivos não influenciaram no número de osteoclastos ao redor da LP. Assim, concluiu-se que a condição hipoestrogênica induzida pela OVX foi capaz de diminuir a BMD do fêmur e da maxila e alterou a microarquitetura do fêmur. Apenas o ALD foi capaz de recuperar o fenótipo da BMD, ou seja, retorno aos níveis observados nos animais saudáveis. Ainda, a OVX agravou o processo de reabsorção, a inflamação e a expressão de MMPs, provocando lesões periapicais maiores. O ALD e o ODN proporcionaram uma melhora da resposta periapical. Entretanto, apenas o tratamento com ALD recuperou o fenótipo, fazendo com que as lesões periapicais fossem similares às lesões dos animais saudáveis. / The aim of this study was to evaluate maxillary bones and apical periodontitis induced in ovariectomized rats treated or not with bisphosphonate (Alendronate - ALD) or cathepsin K inhibitor (Odanacatib - ODN). Forty-five female rats were divided into 6 groups: I sham surgery; II - sham and apical periodontitis (AP); III - ovariectomy (OVX) without AP; IV - OVX and AP; V - OVX, AP and ALD; and Group VI - OVX, AP and ODN. One day after OVX or sham surgery, the animals in groups V and VI started receiving ALD or ODN, by gavage. After 9 weeks, the first molars of the rats in groups II, IV, V and VI were subjected to induction of AP for 3 weeks. Microbiological root canal sampling was collected for quantification of microorganisms and the animals were euthanized. Bone mineral density (BMD) of the femurs was analyzed by bone densitometry. The maxillas were analyzed by microcomputed tomography (micro-CT) to determine the microarchitecture and BMD of the interradicular bone while the mandibles were analyzed to determined AP volume. The mandibular first molars were subjected to histotechnical processing and hematoxylin and eosin-stained histological sections were examined with conventional microscopy. In addition, a morphometric analysis of AP area was performed using fluorescence microscopy and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) histoenzymology. The maxillary first molars were used to evaluate the gene expression of cytokines, osteoclastogenesis markers and matrix metalloproteinases (MMP) using RT-PCR. The results were subjected to appropriate statistical analysis with 5% significance level. OVX affected femoral and maxillary BMD and femoral microarchitecture. ALD recovered the BMD of both types of bones. OVX was not able to influence the microbial levels of the root canal. In group IV, AP showed increased expression of RANK, RANKL, IL-1&beta;, IL-6, TNF-&alpha;, MMP-8 and MMP-13, while ALD treatment (group V) reduced IL-6 and MMP-8 expression to the same level as the AP in group II. In group IV, AP area and volume were larger than in groups II and V. ODN, in the dosage and frequency of administration applied, was not able to promote significant changes. OVX and antiresorptive treatments did not influence the number of osteoclasts around the AP region. In conclusion, the hypoestrogenic condition induced by OVX was able to decrease the BMD of femur and maxilla and only the microarchitecture of the femur. ALD was able to recover the BMD phenotype, i.e., return to the levels observed in healthy animals. Furthermore, OVX exacerbated resorption, inflammation and MMP expression, inducing larger lesions. Treatment with ALD and ODN resulted in an improvement of the periapical response. However, only ALD recovered the phenotype, with AP similar to that of healthy animals.

O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar a efetividade da terapia de alendronato (bifosfonatos) na prevenção da perda dentária em mulheres após a menopausa. A estratégia de pesquisa desenvolvida foi adaptada para nove bases de dados para ensaios clínicos controlados aleatorizados com pelo menos seis meses de duração. Foi associada a esta pesquisa uma busca em literatura cinzenta (gray literature). Além disso, entramos em contato com especialistas da área e companhias que fabricam alendronato, com a finalidade de obtermos outros estudos, materiais não publicados ou para esclarecer dados duvidosos. Os desfechos avaliados incluíram: perda dentária, mudanças no nível clínico de inserção, densidade mineral óssea dos maxilares, profundidade de sondagem e nível da crista óssea interproximal em radiografias periapicais. Foi realizada, em duplicata, a avaliação da qualidade metodológica e a extração de dados dos estudos selecionados. Não foi possível incluir ensaios clínicos nesta revisão. Entretanto, nós decidimos descrever resumidamente os dados de apenas um estudo relevante, mas com baixo poder de validade. Esta revisão, baseada em apenas um ensaio, com baixo poder de evidência, verificou que não houve diferença na perda dentária, em mulheres após a menopausa, que foram tratadas com alendronato. Além disso, não há evidências clínicas importantes para a utilização do alendronato como coadjuvante no tratamento periodontal. / The aim of the present systematic review was to evaluate the alendronate therapy (bisphosphonates) for the prevention of tooth loss in postmenopausal women. The research strategy included the nine major electronic databases for randomised controlled trials (RCTs) with at least six months follow-up. An electronic approach of the several grey literature was conducted, and several experts of groups/companies involved in bisphosphonates research were contacted to find trials of unpublished material or to clarify ambiguous or missing data. The following parameters were included: tooth loss, changes in clinical attachment levels, jaw bone mineral density, probing pocket depths, and marginal bone levels on intraoral radiographs. Duplicate screening assessment in eligible RCTs of methodological quality and data extraction were conducted. No trial could be included in this review. Therefore, it was decided to describe the data of the only relevant study, thorough wish low validity. This review, based on one trial with low powered support provided some data. These data analysis showed no differences in tooth loss for postmenopausal women treated with alendronate therapy. Furthermore, no important clinical evidence was found to support the use of alendronate as coadjuvant on treatment of periodontal diseases.

Os bisfosfonatos são drogas capazes de inibir a reabsorção óssea por meio de seu efeito direto sobre as células ósseas, interferindo na dinâmica dos tecidos mineralizados. O alendronato (ALN), um tipo de bisfosfonato nitrogenado, foi utilizado com o objetivo de investigar os seus efeitos sobre os tecidos dentários e periodontais após luxação lateral de molares com as raízes em desenvolvimento. Ratos Wistar com 21 dias de idade tiveram os segundos molares superiores luxados lateralmente. Doses diárias de 2,5 mg / kg de ALN começaram no dia seguinte à luxação; os controles receberam solução salina estéril. As maxilas foram fixadas, descalcificadas e incluídas em parafina ou em resina Spurr 7, 14 e 21 dias pós-luxação. Os cortes foram corados com H & E, incubados por histoquímica TRAP e imuno marcados para osteopontina (OPN), bem como para análise ultraestrutural. Após 21 dias, o ápice dos molares luxados sem ALN estava aberto e desorganizado, coberto por uma camada irregular de cemento celular. Os molares luxados dos animais tratados com ALN apresentaram alguns locais de anquilose, bem como lacunas de reabsorção na superfície do cemento. Os osteoclastos TRAP positivos foram mais numerosos no grupo ALN, apesar de sua aparência latente e sua localização, afastados das trabéculas ósseas, em relação aos controles, achado que foi confirmado com a análise ultraestrutural. A imunomarcação de OPN revelou uma linha grossa imunopositiva na dentina, que deve ter surgido a partir do momento da luxação, enquanto que as amostras tratadas com ALN não apresentaram alterações na dentina. Os resultados indicam que o alendronato inibe algumas alterações na dentina e na formação do cemento, induzidas pelo trauma dental de luxação. / Bisphosphonates are drugs that inhibit bone resorption through its direct effect on bone cells, interfering with the dynamics of mineralized tissues. Alendronate (ALN), a nitrogenated bisphosphonate, was used in order to investigate their effects on dental and periodontal tissues after lateral dislocation of molars with developing roots. Twenty one days old Wistar rats had their second molars laterally l. Daily doses of 2.5 mg / kg ALN started the day following the dislocation, while controls received saline solution. The maxillae were fixed, decalcified and embedded in paraffin or in Spurr resin after 7, 14 and 21 days post-dislocation. The sections were stained with H & E, incubated for TRAP, immunolabeled for osteopontin (OPN), and ultrastructurally analyzed by transmission electron microscopy. After 21 days, the apex of the luxated molar without ALN was open and disorganized, covered by an irregular layer of cellular cementum. The luxated molar from ALN-treated animals showed some areas of ankylosis and resorption lacunae on the cementum surface. TRAP-positive osteoclasts were more numerous in the ALN group, despite their latent appearance compared to controls, a finding that was ultrastructurally confirmed. OPN immunostaining revealed a thick immunopositive line in dentin, which must be resultant from the moment of dislocation, while the samples treated with ALN showed no changes in dentin. The results indicate that alendronate inhibits some changes in dentin and cementum formation induced by dental trauma of lateral luxation.