Les traitements actuels de la dépression présentent une efficacité partielle et nécessitent une administration pendant plusieurs semaines avant d’obtenir un effet thérapeutique. Il est donc urgent de trouver de nouvelles stratégies antidépressives. La vortioxetine (Lu AA21004) est un nouvel antidépresseur en cours de développement. À la différence des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), il est multi-cibles. Il bloque non seulement le transporteur de la sérotonine (SERT) mais aussi les récepteurs 5-HT3. Afin de caractériser les effets de ce composé et d’évaluer l'implication du blocage des récepteurs 5-HT3 dans son mécanisme d’action, plusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués. Nous avons utilisé des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques, comportementales et de microdialyse chez le rat. La vortioxetine augmente la prolifération cellulaire hippocampique et induit une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A dès 3 jours contre 2 à 3 semaines pour les antidépresseurs classiques. Elle induit également une importante libération de sérotonine malgré une occupation partielle du SERT. Ces effets sont liés, au moins en partie, au blocage des récepteurs 5-HT3. Nous avons ensuite montré qu’un antagoniste des récepteurs 5-HT3, l’ondansetron, à très faible dose, potentialisait l’effet d’un ISRS, la paroxetine. L’ensemble de nos données in vivo et ex vivo prouvent que le blocage des récepteurs 5-HT3 participe à l’efficacité pseudo-antidépressive de la vortioxetine. Les récepteurs 5-HT3 sont donc une cible intéressante pour améliorer l’efficacité des antidépresseurs et raccourcir leur délai d’action / Therapeutic effects of current antidepressant drugs only appear after several weeks of treatment and a significant number of patients do not respond to any treatment. Thus, more effective treatments for major depression are still needed. Vortioxetine (Lu AA21004), a novel antidepressant in development, displays effective properties in human. To the difference of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), it is a multimodal serotoninergic agent. Not only does it block the 5-HT transporter but it is also a potent 5-HT3 receptor antagonist. This current study was undertaken to characterize the effects of this compound and the role of 5-HT3 blockade. Using electrophysiological, immunohistochemical, autoradiography and behavioral approaches in rats, several pre-clinical markers of antidepressant-like response were assessed. Vortioxetine increased hippocampal cell proliferation and desensitized 5-HT1A autoreceptors from 1-3 days versus 2-3 weeks for classical antidepressants. In contrast to SSRIs, it also increased 5-HT hippocampal release with an incomplete SERT occupancy. Later effects are at least partly due to 5-HT3 receptors blockade. In parallel, we also showed that the 5-HT3 receptor antagonist ondansetron potentiated the effect of the SSRI paroxetine. Taken together, our in and ex vivo findings highlight the crucial role of 5-HT3 receptor blockade in the antidepressant-like efficacy of vortioxetine. Thus, we propose that the 5-HT3 receptors are an interesting target to improve antidepressant efficacy and reduce the therapeutic delay

Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées. / Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.

[pt] A bomba de sódio e potássio Na+,K+-ATPase é uma enzima que oscila entre duas conformações principais E1 e E2 durante o ciclo de transporte dos íons Na+ e K+ através de membranas. O esteróide cardiotônico ouabaína é um inibidor específico que se liga à enzima na conformação E2. A sonda fluorescente antroilouabaína (AO) apresenta incremento de fluorescência ao associar-se ao sítio de ouabaína da Na+,K+-ATPase. Várias drogas tricíclicas, incluindo o antipsicótico clorpromazina (CPZ) e o antidepressivo nortriptilina (NOR), inibem a atividade da Na+,K+-ATPase em concentrações clinicamente relevantes. No presente trabalho estudaram-se os efeitos de NOR e de CPZ sobre a fluorescência de AO associada a Na+,K+-ATPase. A nortriptilina aumentou a fluorescência de AO, tendo sido esse efeito dependente da concentração de droga e da conformação da enzima. Os resultados permitiram a obter a constante de associação NOR- Na+,K+-ATPase e sugeriram que essa associação tende a estabilizar a conformação E2. Já a clorpromazina em concentrações abaixo de 10 µM teve efeito desprezível sobre a fluorescência de AO. Irradiação com luz ultravioleta, no entanto, provocou reações foto-induzidas de CPZ com Na+,K+- ATPase que modificaram a cinética de formação dos produtos de fotodegradação de CPZ, como demonstrado através da fluorescência desses produtos. A foto-associação de CPZ com Na+,K+-ATPase alterou também a estrutura local do sítio de ouabaína, provocando aumento considerável do rendimento quântico e deslocamento do pico de fluorescência de AO. A fototoxicidade associada à CPZ indicou potencial para sua utilização em fotoquimioterapia. / [en] The sodium and potassium pump Na+,K+ -ATPase is an enzyme that oscillates between two major conformations E1 and E2 during the ion transport cycle across membranes. The cardiotonic steroid ouabain specifically inhibits this enzyme by binding to the E2 conformation. The fluorescent label anthroylouabain (AO) presents increased fluorescence when binding to the ouabain site of Na+,K+ - ATPase. Tricyclic drugs such as the antipsychotic chlorpromazine (CPZ) and the antidepressant nortriptyline (NOR) inhibit Na+,K+ -ATPase activity at clinically relevant concentrations. In the present work the effects of NOR and CPZ on the fluorescence properties of AO-bound Na+,K+ -ATPase of electrocyte membranes from E. electricus were studied. Nortriptyline was found to increase the AO fluorescence in a concentration and conformation-dependent manner. The association constant between NOR and Na+,K+ -ATPase was obtained. The results suggested that the binding of NOR shifts the conformation equilibrium of the enzyme towards E2. CPZ, on the other hand, induced negligible fluorescence change up to 10 µM. Ultraviolet irradiation, however, provoked photo-induced reactions of CPZ with Na+,K+ -ATPase, which modified the kinetics of CPZphotodegradation, as demonstrated by the fluorescent products. The photolabeling of Na+,K+ -ATPase with CPZ also modified the local structure of the ouabain site inducing a blue shift and a considerable increase of the AO quantum yield. The results suggest that CPZ binds to Na+,K+ -ATPase and photolabels amino-acid residues near the ouabain binding site. The CPZ-associated phototoxicity pointed to its potential use in photochemotherapy.

<p>This research is based on Construal Level Theory (CLT) and explores the impact of inducing high-level vs low-level construals through various message content on health behavior intentions in the context of medication taking in depression and anxiety. In addition to the direct effects on intentions, the research also explored the mediating roles of perceived psychological distance and risk perception on these intentions and the moderating effects of age and mental health stigma.</p><p>Previous work in CLT suggests that concrete low-level construals, or mental representations, are likely to dominate thinking near decision times, but those who remain focused on more abstract high-level construals are more likely to follow through with good intentions and that a person can be induced to focus on these abstract benefits and goals through messaging. However, evidence that a person’s construal level mindset can be maintained over time to support ongoing intended behavior in the face of daily cognitive demands is lacking.</p><p>Messages were sent via secure text service to a mobile device twice weekly for 4-weeks. Results of within and between-subjects analysis showed that low-level construal messages have the greatest direct effect on behavioral intentions (BI) (<i>Wilks’ λ F</i>=11.591, <i>p</i><.001, <i>η</i>^<em>2</em>=.056) and actual medication taking behavior (<i>Wilks’ λ</i> <i>F</i>=2.979, <i>p</i>=.051, <i>η</i>^<em>2</em>=.271) as compared to controls. Significant changes were also seen in perceived social distance to a future risk (SD) (<i>Wilks’ λ F</i>=61.654, <i>p</i><.001, <i>η</i>^<em>2</em>=.240) and overall risk perception (RP) (<i>Wilks’ λ</i> <i>F</i>=3.393, <i>p</i>=.019, <i>η</i>^<em>2</em>=.058) over the 4-week study vs controls, but no mediation effect was detected between messaging, SD, or RP and BI. Finally, mental health stigma (MHS) was seen to moderate the direct effect of the messaging on BI (<i>F</i>=2.701, <i>p</i>=.048, <i>R</i>^<em>2</em><i>chng</i>=.043).</p><p>Results suggest text messages delivered over time can positively impact treatment adherence intention, behavior, and health attitudes in patients with depression and anxiety. In addition, the construal level focus of the messages is likely to impact those outcomes differentially in various patient groups.</p>

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23756号 / 医博第4802号 / 新制||医||1056(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 中山 健夫, 教授 村井 俊哉, 教授 小杉 眞司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

“Off-label use” is defined as the use of medicine for indications other than recommended or registered for, e.g. the prescribing of a particular active substance for a patient younger than the substance is recommended or indicated for, or different formulations or dosages of a substance (Ekins-Daukes et al., 2004:349; Stedman’s medical dictionary, 2006). Off-label prescribing is common, and fluctuates by physician, patient and drug (Eguale et al., 2012:781). Drug classes most commonly prescribed off-label include anti-asthmatic, cardiovascular drugs and antidepressants. Lee et al. (2012:140) found that 9 out of 10 antidepressants prescribed were associated with unapproved usage of antidepressants. An antidepressant can be defined as a substance that prevents or relieves depression or depressive episodes (Mosby, 2009:115). There is paucity of information on the off-label prescribing practices of antidepressants in the South African private health sector. According to Eguale et al. (2012:781), the paucity of information on off-label prescribing practices may be, in part, ascribed to the difficulty in the establishment of reasons for treatment. The objective of this study was to determine the prescribing patterns of antidepressants as well as to identify off-label prescribing of antidepressants among adults in a section of the private health sector of South Africa by using a medicine claims database. A quantitative and observational, descriptive cross-sectional design was followed in this study. Data for a period of a year, from January to December 2010 were obtained for analysis. The data set consisted of medicine claims for a total number of 1 220 289 patients, containing a total of 8 515 428 prescriptions and 20 527 777 medicine items. The study population (patients receiving antidepressants 18 years and older) accounted for 14.8% (n = 1 220 289) of the total data set. The average age of patients receiving antidepressants was 56.1 ± 16.6 (median = 56.2) (Inter quartile range = 43.3–68.1). Results of the study showed that antidepressant prescriptions accounted for 8.3% (n = 8 515 428) of all prescriptions claimed during 2010. A total 3.5 % (n = 20 527 777) of antidepressants were claimed during the study period. Using the DU90% method it was established that the majority of antidepressant medicine items were prescribed by general practitioners (i.e. 75.7%, n = 702 285) and psychiatrists (14.9%, n = 702 285). Almost 72% (n = 702 885) of antidepressant medicine items claimed for the study population were for women. The most prescribed antidepressants (based on the DU90%) were amitriptyline (20.6%, n = 702 885), citalopram (19.2%), escitalopram (14.6%), fluoxetine (11.7%), venlafaxine (5.7%), paroxetine (5.2%), duloxetine (4.4%), sertraline (3.8%), bupropion (3.1%) and mirtazapine (2.6%). Amitriptyline accounted for 82.4% of off-label prescriptions (n = 2 635), whereas escitalopram and fluoxetine accounted for 4.2% and 3.8%, respectively. The tricyclic antidepressants (TCAs) were mostly prescribed off-label for migraine, headache and sleep disorders. The off-label prescribing of selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) included menopause, schizophrenia and headache. The off-label indicated prescriptions of the serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors (SNRIs) were mostly for schizophrenia and other anxiety disorders. Mirtazapine, a serotonin modulator/tetracyclic antidepressant, was mostly prescribed off-label for anxiety disorders. Off-label prescriptions for bupropion, a noradrenaline and dopamine re-uptake inhibitor mainly included other anxiety disorders and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Furthermore, the prescribed daily dose (PDD) of each active antidepressant for all off-label indications was determined. In conclusion: This study investigated the off-label prescribing patterns of antidepressants among adults a section of the private health sector of a South Africa, using a large medicine claims database. Recommendations for future research were made. / MPham (Pharmacy Practice), North-West University, Potchefstroom Campus, 2014

La dépression majeure peut être très dommageable pour le 8% des Nord-Américains qui en souffriront au moins une fois durant leur vie. Les traitements actuels de la dépression ont été créés grâce à la compréhension de l'hypothèse de la monoamine; où les transporteurs de la sérotonine ou les enzymes sont bloqués ou inhibés afin de maintenir le neurotransmetteur (NT) dans la fente synaptique. Sur une période de plusieurs semaines, cette augmentation de NT encourage la plasticité synaptique, ce qui augmente la sensibilité de réponse de 5-HT dans la fente synaptique. Cette forme de traitement est efficace chez 40% des patients, tandis que les 60% restants ont une réponse partielle ou nulle. Dans les modèles de dépression chez la souris des changements dans les niveaux de phosphorylation de CREB sont corrélés aux effets antidépresseurs (AD). Dans le cas RS67333, des effets AD apparaissent après 2 à 3 jours de traitement. Les effets anti-anhédoniques sont démontrés par la réponse au traitement. RS67333 est un agoniste spécifique du récepteur 5-HT4, un récepteur couplé à la protéine G (GPCR) qui est généralement situé, après synapses, dans les régions du système limbique. Il existe d'autres ligands qui sont également spécifiques au récepteur 5-HT4: 5-HT, Zacopride, Prucalopride et ML10302, mais les mêmes effets anti-anhédoniques constatés lors de RS67333 n’ont pas été observés. Comment RS67333 est-il différent des autres en termes de signalisation? Nous avons utilisé le transfert d’énergie par résonnance de bioluminescence (BRET) pour étudier les interactions 5-HT4R avec les sous-unités, α β γ de la protéine G et nous avons comparé ces associations avec d'autres agonistes connus de 5-HT4. Nous avons constaté que RS67333 est un agoniste partiel et qu’il active un changement conformationnel de la protéine Gαs, mais n’active pas un changement conformationnel de la protéine Gαo. Prucaloride, 5-HT et Zacopride induisent aussi un changement de conformation du complexe Gαs, mais pas ML10302. Pour la formation de Gαo, Prucalopride, ML10302 et 5-HT agissent comme des agonistes, mais pas zacopride ni RS67333. Nous avons utilisé un test de dosage immuno-enzymatique sur support solide (ELISA) pour mesurer l’intériorisation induite par les ligands pour étudier la régulation des récepteurs. Nous avons constaté que RS67333 et ML10302 n’induisent pas l'internalisation du récepteur, tandis que zacopride, prucalopride et 5-HT sont très efficaces. L'efficacité sous-optimale des ADs actuels met l’accent sur la nécessité de développer des médicaments avec d'autres mécanismes d'action. RS67333 a des effets persistants anti-anhédoniques après une courte période de temps, et d'autres études de ses propriétés de signalisation pourraient donner lieu à une nouvelle génération d’antidépresseurs rapides de longue durée d’action. / Major Depression can be very damaging on the 8% of North Americans that will have it at least once within their lifetime. Current treatments of depression have been developed through the understanding of the monoamine hypothesis; whereby serotonin (5-HT) transporters or enzymes are blocked or inhibited in order to maintain the neurotransmitter in the synaptic cleft. Over a period of several weeks this increase in NT induces synaptic plasticity which increases the response sensitivity of 5-HT in the synaptic cleft. This form of treatment is effective on 40% of patients, while the remaining 60% have partial or no response. In mouse models of depression, changes in phosphorylation levels of CREB correlated to antidepressants (AD) effects. In the case of RS67333 AD effects appear within 2-3 days of treatment. The response can be evidenced as anti- anhedonic. RS67333 is specific agonist for 5-HT4 receptor, a G protein coupled receptor (GPCR) that is typically located post synaptically, in limbic regions. There are other ligands that are also specific to receptor 5-HT4: 5-HT, Zacopride, prucalopride and ML10302, but have not been observed to have the same anti-anhedonia effects of RS67333. How does RS67333 differ from the others in terms of signaling? We used bioluminescence resonance energy transfer (BRET) to study the interactions of 5-HT4R with the α β γ subunits of the G protein and we compared these associations with other known 5-HT4 agonists. We found that RS67333 was a partial agonist and activated a conformational change of the Gαs protein but did not activate a conformational change of Gαo protein. Prucaloride, 5-HT and Zacopride also induced a conformational change of the Gαs complex but not ML10302. For the formation of Gαo, Prucalorpide, ML10302 and 5-HT acted as agonists, but not Zacopride. We used an ELISA assay to measure ligand induced internalization to study receptor regulation. We found that RS67333 and ML10302 did not induce receptor internalization, while Zacopride, Prucalopride and 5-HT were very effective. The suboptimal efficacy of current ADs stresses the need to develop drugs with other mechanisms of action. RS67333 has persistent anti-anhedonia effects after a short period of time and further studies of its signalling properties may open up a new generation of fast and long acting antidepressants.

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public. / Background: The influence of the type of drug insurance on adherence, persistence and cost of antidepressants is not well known. Objective: To compare adherence, persistence and cost of antidepressants in patients with private and public drug insurance. Research Design: A matched cohort study was conducted using prescription claims databases from Quebec, Canada. Subjects: 194 privately and 1923 publicly insured patients (18-64 years) who filled at least one prescription for an antidepressant between December 2007 and September 2009. Measures: Adherence over one year was estimated using the proportion of prescribed days covered (PPDC). The difference in mean PPDC between patients with private and public drug insurance was estimated with a linear regression model. Persistence was compared between the groups with a Cox regression model, and the monthly cost of antidepressants (CAD$) was compared between the two groups using linear regression. Results: The PPDC was 86.4% (95% CI: 83.3-89.5) in patients with private and 81.3% (95%CI: 80.1-82.5) in patients with public drug insurance and the adjusted mean difference was 6.7% (95% CI: 3.0-10.4). Persistence was 49.5% in patients with private and 18.9% in patients with public drug insurance at one year (p<0.001), and the adjusted hazard ratio was 0.48 (95%CI: 0.30-0.76). Patients privately insured paid 14.94$ CAD (95% CI: 12.30; 17.58) more per month on average for their antidepressants. Conclusion: Better adherence and persistence and higher costs were observed in privately insured patients. Cost difference might be due to different pharmacy payment requirements and pharmacists’ honorary restrictions under the public plan.

Introduction : Issus des données animales, les modèles neurotrophiniques du mécanisme d’action des médicaments antidépresseurs pourraient permettre d’identifier chez l’Homme des biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la rémission sous antidépresseurs. Nous évaluons l’intérêt clinique, chez les patients souffrant de trouble dépressif caractérisé unipolaire, de 11 biomarqueurs : polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) du Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et de son récepteur, le Récepteur Tyrosine-Kinase B (TRKB), taux plasmatiques de BDNF et volume hippocampique sur la réponse/rémission sous antidépresseurs. Méthode : Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte, prospective, multicentrique incluant 624 patients présentant un épisode dépressif caractérisé dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé unipolaire et nécessitant l’introduction d’un traitement antidépresseur. Le traitement antidépresseur est prescrit de façon naturaliste (tous antidépresseurs commercialisés en France). Les patients sont évalués 1, 3 et 6 mois après l’introduction du traitement antidépresseur. Les biomarqueurs étudiés sont les polymorphismes Val66Met du BDNF et 8 SNP du TRKB et les dosages de BDNF plasmatiques. Une étude ancillaire est menée à partir de 63 patients ayant bénéficié d’Imagerie par Résonnance Magnétique cérébrale réalisée en pratique courante à l’inclusion de cette cohorte afin d’évaluer les volumes hippocampiques. Résultats : 1) Une revue de la littérature met en évidence une association entre la réponse aux antidépresseurs et 12 SNP du BDNF/TRKB sur 242 étudiés, ainsi qu’une association entre allèle Met du polymorphisme Val66Met du BDNF et meilleure réponse sous antidépresseurs chez les patients asiatiques. 2) Nos données ne mettent pas en évidence d’impact de 8 SNP du TRKB sur la réponse/rémission après traitement antidépresseur, mais un effet différentiel du Val66Met du BDNF selon la classe de traitement antidépresseur. 3) L’étude des dosages de BDNF plasmatiques n’est pas concluante. 4) Concernant les volumes hippocampiques, notre méta-analyse montre que des volumes hippocampiques moindres prédisent une moindre réponse/rémission après traitement antidépresseur. 5) Concernant les liens entre les biomarqueurs étudiés, nous ne mettons pas en évidence d’association. Conclusion : Sur les 11 biomarqueurs étudiés, seuls 2 pourraient présenter une utilité en pratique clinique. Si nos travaux étaient répliqués, le polymorphisme Val66Met du BDNF et le volume hippocampique pourraient conduire à orienter le choix des antidépresseurs dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés. Malgré une littérature cohérente chez l’Animal, nous n’avons pas mis en évidence, dans l’échantillon étudié, de lien entre les biomarqueurs génétiques étudiés et les volumes hippocampiques. Nous poursuivons ce travail d’évaluation des biomarqueurs neurotrophiniques et neurogéniques avec des méthodes d’évaluations nouvelles : séquençage nouvelle génération pour la génétique et imagerie multimodale (acquisition répétée d’IRM structurelle, fonctionnelle et de diffusion) de l’hippocampe. Nous évaluerons également de nouveaux biomarqueurs. / Introduction: developed with Animal preclinical approachs, neurtrophinic and neurogenic models of antidepressant mechanism of action lead to identify biomarkers in Human which could be predict antidepressant response and remission in depressed patients. We assess the clinical benefit of 11 biomarkers in depressed patients: Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its receptor Tyrosine Receptor -Kinase B (TRKB), Plasma BDNF and Hippocampal volumes to predict antidepressant response/remission. Methods: The original research data of this work are from METADAP cohort. It is a prospective, multicentric cohort including 624 patients with a diagnosis of major depressive disorder and a current major depressive episode at the start of the index antidepressant treatment. Antidepressant treatment is prescribed in naturalistic conditions (all commercialized antidepressant in France). Patient are assessed 1, 3 and 6 months after the start of antidepressant treatment. Studied biomarkers are BDNF Val66Met polymorphism, 8 TRKB SNP and plasma BDNF. Ancillary study are done with 63 patients which benefit in clinical practice of Magnetic Resonnance (MRI) at the inclusion of the cohort. Results: 1) A review of literature reports associations between antidepressant efficacy and 12 BDNF/TRKB SNP on 242 studied SNP and an association with Met allele of Val66Met BDNF polymorphism and a best antidepressant efficacy in Asian patients. 2) Our original data show no impact of 8 TRKB SNP on antidepressant response remission but a differential effect of Val66Met BDNF polymorphism depending on antidepressant treatment class. 3) Plasma BDNF study is not conclusive. 4) Concerning hippocampal volumes, our meta-analysis show that smaller hippocampal volumes predict lower response/remission rate after antidepressant treatment. 5) No association is found between studied biomarkers. Conclusion: 2 of the 11 studied biomarkers could be useful in clinical practice. After replication of our results, Val66Met polymorphism could lead to personalized antidepressant prescription in major depressive disorder. Although the animal prelinical littérature appar strong, we dont report association between genetic biomarker and hippocampal volume in ours ample. We will assess neurotrophinic and neurogenic biomarkers with new methods: next generation sequencing for genetic, multimodal imaging (repeated structural, functional and diffusion MRI) of hippocampus. We also will assess new biomarkers.

Im Bereich der medikamentösen antidepressiven Therapie ist die Bedeutung von erblichen Polymorphismen arzneistoffmetabolisierender Enzyme bereits in vielen Studien untersucht und gezeigt worden. Die meisten Antidepressiva werden über polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt. Diese Arbeit befasst sich mit der Fragestellung, ob die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Allele in der an Depression erkrankten Studienpopulation sich von der in der Normalbevölkerung unterscheidet und ob Veränderungen in der Pharmakokinetik, wie sie durch Cytochrom-P450-Polymorphismen verursacht werden, unter normalen klinischen Bedingungen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der antidepressiven Therapie, die Nebenwirkungsrate und den Verlauf der Erkrankung haben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 334 Patienten auf die häufigsten CYP2D6-Allele (*3,*4,*5,*6 und Duplikation) und CYP2C19- und CYP2C9-Allele *2 und *3 mittels Genotypisierung untersucht. Die Bestimmung der seltener auftretender CYP2D6-Allele (*8,*9,*10,*17,*2 und *41) erfolgte zusätzlich bei 200 Patienten. Die entsprechenden klinischen Fragebögen mit Angaben zur Anamnese, Schwere der Erkrankung, Therapieverlauf und Nebenwirkungsprofil wurden von 233 Patienten in Abhängigkeit des CYP2D6- und CYP2C19-Genotyps ausgewertet. Für die Beurteilung des Langzeittherapieverlaufs standen jedoch deutlich weniger Patientendaten zur Verfügung, so dass die Ergebnisse zum Teil nur für den CYPD6-Genotyp ausgewertet werden konnten. Die genetischen Analysen ergaben, dass die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen in der untersuchten Studienpopulation keine signifikante Änderung im Vergleich zur Normalbevölkerung aufwies. Während der Einfluss der CYP2D6-Genotypen auf pharmakokinetische Parameter eindeutig nachgewiesen ist, konnten die Ergebnisse dieser Arbeit weitestgehend keinen Zusammenhang zwischen der Schwere der Depression, der Therapieresponse, der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen und dem CYP2D6- und CYP2C19-Genotyp herstellen. / The importance of genetic polymorphisms of drug metablizing enzymes have been already investigated und proved in many studies before. Most of antidepressants are metabolized by cytochrome P450 enzymes. The aim of this study was to determine if there is a difference in the distribution of CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-allels in inpatients with major depression in comparison to the healthy population and if changes in the pharmacokinatic, created by cytochrome P450 polymorphisms, can be have effects on the efficacy of antidepressant therapy, rate of intolerable side effects and development of the depression. We examined 334 patients by genotyping for the most important CYP2D6-allels (*3,*4,*6,*5 und duplication) and the CYP2C19- and CYP2C9-allels *2 and *3. Further 200 patients were tested for the more infrequent CYP2D6-allels (*8,*9,*10,*17,*2 and *41). The corresponding clinical questionnaires containing informations about the anamnesis, severity of the desease, therapeutic outcome and intolerable side effects have been evaluated of 233 patients in dependence of the CYP2D6- and CYP2C19-genotype. There were significant less clinical datas for the evaluation of long term therapy response be available, so that the results could be partially only analysed for the CYP2D6-genotype. The genetic analysis detected that the distribution of the CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-polymorphismen in the study population didn´t reached significant changes in comparison to the healthy population. While the influence of CYP2D6-genotypes on pharmacokinatic parameters is clear demonstrated, the results of this study mainly couldn´t establish a relation between the severity of depression, therapeutic response, frequency and severity of side effects and the CYP2D6 and CYP2C19-genotype.