Aquest estudi investiga la figura del mort vivent –zombi- des de una perspectiva interdisciplinar per tal de descubrir les causes del renaixement al que s’ha vist sotmès el subgènere a partir del atemptat terroriste produït als Estats Units l’ onze de setembre del 2001. Per això, el treball aborda la figura del no-mort des de diferents àmbits i èpoques històriques. Primer, dibuixant un recorregut que mostra la rellevància d’aquesta figura en la cultura occidental, a través de la iconografía macabra a partir de la seva representació a les Dances Macabres i els Triomfs de la Mort durant l’Edat Mitjana, per a prosseguir amb el Renaixement i la cultura de la dissecció dels cossos que tènia lloc en els Teatres Anatòmics i finalment mostrant la rellevància d’aquesta figura entesa des de un prisma capitalista i psicoanalític, basant-se en les teoríes marxistes i freudianes del capitalisme i del sinistre. La següent part de l’estudi es centra en el simbolisme del zombi en el folclore europeu per a prosseguir cap al seu inici etnogràfic. Aquí tendrán rellevància tres figures que mostraràn les primeres aproximacions d’aquesta figura des de l’àmbit de l’etnografía. En primer lloc W. Seabrook amb el seu treball “The Magical Island” que marcarà un punt d’inflexió entre les obres de no-ficció prèvies així com a la popularització de la figura del zombi en la cultura popular americana. Seguidament, el treball de camp de Zora Neale i la seva aproximació al vudú i als rites religiosos haitians i finalment, la controvertida i més actual investigació de Wade Davis sobre el procès de zombificació en les societats haitianes. Aquestes tres visions enmarcaràn el context històric i cultural haità i la seva religió majoritaria –el vudú- per a ajudar-nos a entendre els inicis del zombi com a aparell ideològic i la zombificació com un càstig social en la societat haitiana. La segona part de l’estudi canalitza la figura del zombi dins del circuit cinematogràfic com la consecució lògica de l’arribada d’aquesta figura de terror a occident, explorant el seu éxit com arquetip fílmic a partir del considerat primer film del subgènere “White Zombie” i de la seva primera explotació fílmica entre els anys 1930 i 1950. Acte seguit, s’explora tres cinematografíes bàsiques i complementàries entre sí que mostren l’evolució del subgènere, així com els seus principals directors. De Estats Units, George A. Romero, d’Espanya Amando de Ossorio i Jorge Grau i d’Italia Lucio Fulci. Finalment s’analitza l’últim renaixement de la figura del zombi en la cultura popular a través de la Cultura de l’Apocalipsis de Parfrey i l’estètica de la destrucció a partir del 11/S analitzant els motius de l’inici d’aquest renaixement així com tenint en compte els aspectes de mercat i tècnics que converteixen al zombi en una figura transmediàtica, exemplificat a través del videojoc “Resident Evil” i de la novela gràfica de Robert Kirkman “The Walking Dead” que ens portarà a traçar el futur d’aquest icone de terror al finalitzar la seva tercera explotació. / Este estudio investiga la figura del muerto viviente –zombi- desde una perspectiva interdisciplinar para descubrir las causas del renacimiento al que se ha visto sometido el subgénero a partir del atentado terrorista producido en Estados Unidos el 11 de septiembre del 2001. Para ello el trabajo aborda la figura del no-muerto desde diferentes ámbitos y épocas históricas. Primero, trazando un recorrido que muestra la relevancia de esta figura en la cultura occidental, a través de la iconografía macabra a partir de su representación en las Danzas Macabras y los Triunfos de la Muerte durante la Edad Media para proseguir en el Renacimiento y la cultura de la disección de los cuerpos que acontecían en los Teatros Anatómicos y finalmente mostrando la relevancia de esta figura entendida desde un prisma capitalista y psicoanalítico, basándose en las teorías marxistas y freudianas del capitalismo y de lo ominoso. La siguiente parte del estudio se centra en el simbolismo del zombi en el folclore europeo para proseguir hacía su inicio etnográfico. Aquí tomarán relevancia tres figuras que mostrarán las primeras aproximaciones a esta figura desde el ámbito de la etnografía. En primer lugar W. Seabrook con su trabajo en “The Magical Island” que marcará un punto de inflexión entre las obras de no-ficción previas así como a la popularización de la figura del zombi en la cultura popular americana. Seguidamente, el trabajo de campo de Zora Neale y su aproximación al vudú y a los ritos religiosos haitianos y finalmente la controvertida y más actual investigación de Wade Davis acerca del proceso de zombificación en las sociedades haitianas. Estas tres visiones enmarcarán el contexto histórico y cultural haitiano y su religión mayoritaria –el vudú- para ayudarnos a entender los inicios del zombi como aparato ideológico y la zombificación como un castigo social en la sociedad haitiana. La segunda parte del estudio encauza la figura del zombi dentro del circuito cinematográfico como la consecución lógica a la llegada de esta figura de terror a occidente, explorando su éxito como arquetipo fílmico a partir del considerado primer film del subgénero “White Zombie” y de su primera explotación fílmica entre los años 1930 y 1950. Acto seguido se explora tres cinematografías básicas y complementarias entre sí que muestran la evolución del subgénero, así como a sus principales directores. De Estados Unidos, George A Romero, de España Amando de Ossorio y Jorge Grau y de Italia Lucio Fulci. Finalmente se analiza el útlimo renacimiento de la figura del zombi en la cultura popular a través de la Cultura del Apocalipsis de Parfrey y la estética de la destrucción a partir del 11/S analizando los motivos del inico de este renacimiento así como teniendo en cuenta los aspectos de mercado y tecnológicos que convierten al zombi en una figura transmediática, ejemplificado a través del videojuego “Resident Evil” y de la novela gráfica de Robert Kirkman “The Walking Dead” que nos llevará a trazar el futuro de este icono de terror al finalizar su tercera explotación. / This study investigates the figure of the undead –zombi- from an interdisciplinary perspective to discover the causes of his rebirth in the film genre since the terrorist attacks ocurred in the United States on September 11, 2001. This investigation deals with the figure of the undead from different areas and historical periods. First, tracing a route that shows the importance of this figure in Western culture, through the Macabre Iconography and its representation in the Dances of Death and the Triumph of Death during the Middle Ages to continuing in the Renaissance with the culture of dissection of corpses that happened in the Anatomical Theatres to finally showing us the relevance of this figure understood from a psychoanalytic and marxism prism, based on Freudian and Marxist theories of the uncanny and capitalism. The next part of the study focuses on the symbolism of the zombi in European folklore to continue seeking his etnographic start. Here take relevance three fundamental authors and their approaches to this figure from the field of etnography. Firstly W. Seabrook with his work on “The Magical Island” wich will mark a turning point between non-fiction works prior to he popularization of the zombi figure in American popular culture. Then, the fielwork of Zora Neale and her approach to vudoun and the Haitian religious rites and finally the most current and crontroversial investigation leaded by Wade Davis, showing us the process of zombification in Haitian society. These three views frame the historical and cultural context and its principal religion –vudoun- to help us understand the beginnings of the zombi as ideological apparatus and zombification as a social punishment in Haitian society. The second part of the study directs the zombi within the film circuit and the arrival of this horror figure into the West, exploring his success as a film archetype with effect from “White Zombie” considered the first zombi film, and the start of the first film explotation of the genre between 1930 and 1950. Then explores the three principal countries showing the evolution of the genre, and their main directors. From United States, Geaorge A. Romero, from Spain Amando de Ossorio and Jorge Grau, and from Italy Lucio Fulci. Finally we analyze the renaissance of the zombi figure in popular culture trhough Adam Parfrey’s “Apocalypse Culture” and the Aesthetics of Destruction after 11/S studing the reasons for this revival and taking into account the market and techological aspects that rebuild the zombi as a transmedia icon, exemplified trhough the video game “Resident Evil” and the graphic novel by Robert Kirkman “The Walking Dead”, leading us to chart the future of this horror icon –the zombi- at the end of his third wave, and at the moment, last wave.

Antibacterial effectiveness in vitro of the original quaternary ammonium compounds that were synthesized in the Laboratory of Biologically active substances was determined and the dependence of this activity upon chemical structure of the compound was established. Also generalisations have been made concerning the regularity of this dependency, the effectiveness of the compounds was compared to benzalkonium chloride, their advantages and disadvantages were discussed. Acute toxicity of the most effective compound was established and compared to that of benzalkonium chloride. It was found that these compounds showed good antibacterial activity against Gr+ and Gr- bacteria and low toxicity, thus this original data was summarized in the patent Nr. 4712. For the first time it was found that upon disintegration of quaternary methenamonium compounds new quaternary ammonium compounds, aldehydes and ammonia are produced. The first two of the three show further antimicrobic activity. Using quaternary ammonium salts and cholrhexydine a biocide for disinfection was created. The created biocide was tested for effectiveness when used for disinfection of air in the premises, horizontal and vertical surfaces. The compound was used in the form of aerosols and electro-aerosols. The research data showed that strong concentrations of Dezinfektas IV are necessary (up to 30%), but small amount of the solution per volume is enough (20-30 ml/m3). Ten times higher concentration is needed for... [to full text]

La Tesi doctoral "La dona fatal en el cinema espanyol, 1939-1951" és un estudi detallat del personatge cinematogràfic de la dona fatal. L'objectiu és demostrar l'existència de la dona fatal en el cinema dels anys quaranta, en un període amb una fèrria censura que sembla no permetre l'expressió en les arts si no és per beneficiar el règim imperant. En aquest estudi, es fa referència inicialment al marc teòric que preveu el personatge. Des d'una perspectiva històrica, artística i social. Es fa un repàs del cinema anterior a la dècada d'estudi per establir unes bases del personatge, cosa que es fa en el cinema espanyol però també, i sense ànim d'exhaustivitat, en aquells cinemes que es consideren influents per aquest cinema. L1avors, es realitza una anàlisi exhaustiva del cinema espanyol des de l'any 1939 fins l'any 1951, fent recerca bibliogràfica, hemerogràfica i filmogràfica per tal de determinar els tipus de dona fatal existents en el període d'estudi. Després de determinar els films que contenen del personatge, fem una anàlisi fílmica dels films i una anàlisi en profunditat de set films que creiem representen el corpus definit en la nostra recerca. D'aquesta manera, arribem a assolir els objectius que ens proposem a l'inici de la recerca. / La tesis doctoral "La mujer fatal en el cine español, 1939-1951", es un estudio detallado del personaje cinematográfico de la mujer fatal. El objetivo es demostrar la existencia de la mujer fatal en el cine de los años cuarenta, en un periodo de férrea censura que parece no permitir la expresión de las artes si no es para beneficiar al régimen imperante. Al principio de este estudio, se hace referencia al marco teórico que prevé el personaje. Esto se realiza desde una perspectiva histórica, artística y social. Seguidamente, se hace un repaso del cine anterior a la década de estudio para establecer unas bases del personaje. Este breve repaso, sin ánimo de exhaustividad, se realiza en los cines que se consideran influyentes para el cine español; también se realiza en el cine español anterior a la década de estudio. Entonces, se realiza un análisis exhaustivo del cine español desde el año 1939 hasta el año 1951, realizando investigación bibliográfica, hemerográfica y filmográfica para determinar el tipo de mujer fatal existente en el periodo de estudio. Después de determinar los films contenedores del personaje, realizamos un análisis fílmico de las películas y un análisis en profundidad de los siete films que creemos que representan el corpus definido en nuestra investigación. De esta forma, llegamos a cumplir los objetivos que nos proponemos al empezar la investigación. / This Phd Thesis "The Fatal Woman in Spanish Cinema, 1939-1951", is a detailed study of the cinema character of the fatal woman, The main objective is to demonstrate that the fatal woman was present in the movies of the forties, in spite of the censorship to the artistic representations that seemed only to ease when it was useful to the dictatorship. To begin with, the study refers to the theoretical basis that previews the character. This is done through a historical, artistic and social prespective. Next, there is a summary of the previous cinema in order to establish the cinematic basis of the character. This brief summary, with no aim of exhaustivity, refers to those cinemas which influence Spanish cinema; it is also done for previous Spanish cinema which is mostly silent cinema. Then, an exhaustive analysis is realized of the Spanish cinema between 1939 and 1951. Research is done on bibliography, hemerography and filmography to determine the films which contain the character. After that, a deep analysis is done on 7 chosen films which the author takes as representative of the period of study. Therefore, we accomplish the objectives we established at the beginning of the research.

"La imatge neutra: la fotografia com a model en la pintura de finals del segle XX " estudia la influència que ha tingut el mitjà fotogràfic, tant en el procés analògic com en digital, en la transformació dels paràmetres establerts per la modernitat de la pintura de finals del segle XX, a partir d'anàlisis dels corrents i artistes més significatius del debat, vinculats tots ells amb l'obra artística de l'autor.Es demostra com la imatge òptica canvia la nostra manera de percebre la realitat, i com això ha estat motiu i forma de molts dels corrents figuratius, que han aparegut en la pintura a partir dels anys seixanta. Tracta de veure com la fotografia, lluny d'obstaculitzar el procés natural de la pintura, ha contribuït a donar-li noves perspectives formals i conceptuals. Estudia la funció codificadora que exerceixen els models fotogràfics en el producte artístic final, i mostra com la pintura accepta els seus límits i deixa contaminar-se per altres disciplines, en detriment de la puresa formal, per situar-se en un lloc més modest, però que continua sent efectiu. / "The neutral image: photography as a model in late twentieth century painting" studies the influence of photography, both analog and digital, in the transformation of the painting of the end of the twentieth century. It does so via an analysis of the most significant trends and artists in the debate, all of them linked to the artistic work of the author.The study shows how optical images change the ways in which we perceive reality, and how they have both inspired and shaped many of the figurative trends that have appeared in painting since the nineteen sixties. It reflects on how photography, far from hindering the natural process of painting, has contributed to providing it with new formal and conceptual perspectives. It studies the encoding function of photographic models in the final artistic product, and shows how painting accepts its limits and is open to influence by other disciplines, to the detriment of formal purity, to find its new position - a more modest position, but one that nonetheless remains effective.

La recerca que presentem a continuació, Pau Audouard, un fotògraf “retratista” de Barcelona. De la reputació a l’oblit (1856-1918), té un objectiu triàdic. Per una banda, estudiar, amb caràcter monogràfic, la trajectòria professional de Pau Audouard, considerat per la historiografia fotogràfica moderna un dels professionals d’aquest àmbit més destacats de Barcelona, en el context cultural del Modernisme. Per l’altra, i entenent el cas d’Audouard com un paradigma d’anàlisi, la recerca pretén analitzar els processos que van intervenir en la construcció identitària del nou professional de la imatge, el retratista fotogràfic, i les múltiples estratègies de singularització seguides per aquest amb la voluntat de legitimar la seva activitat en termes socio-econòmics i artístics. Finalment, resseguint la curva d’ascens i ocàs traçada pel propi Pau Audouard, volem aproximar un marc cronològic rigorós per entendre els diferents estrats generacionals del negoci fotogràfic a Barcelona, des dels seus inicis a la dècada de 1840, amb què delimitar la producció fotogràfica que s’ha vingut a anomenar del segle XIX però que, malgrat el seu origen vuitcentista, s’estén en la primera dècada del 1900 fins a ramificar-se en els nous gèneres fotogràfics moderns del segle XX com la fotografia artística, el fotoperiodisme o la fotografia documental i, en un extrem, el cinema. Des que a la dècada de 1980 es va començar a escriure una història de la fotografia a Catalunya, dins d’un marc historiogràfic més ampli d’àmbit internacional en el context del 150è aniversari de la presentació oficial del daguerreotip a França, Pau Audouard ha estat considerat un dels més grans fotògrafs de Barcelona del darrer quart del segle XIX i primera dècada del XX. La conservació, actualment, de nombrosos àlbums fotogràfics i retrats en els fons d’algunes institucions culturals de referència com la Biblioteca Nacional d’Espanya, la Biblioteca de Catalunya, l’Arxiu Nacional de Catalunya o l’Arxiu Fotogràfic de Barcelona, de la mateixa manera que en col•leccions d’entitats com la Biblioteca Museu Víctor Balaguer, l’Institut Amatller d’Art Hispànic, la Casa-Museu Joan Maragall, el Museu de la Música o l’Institut del Teatre, per citar-ne només unes poques, així com en multitud de col•leccions particulars, han avalat aquesta dimensió patrimonial del fotògraf. No en va, de manera prèvia a l’excepcionalitat trobem la norma i, en aquest sentit, la trajectòria professional d’Audouard és una bona prova del camí de legitimació que van procurar molts altres fotògrafs coetanis a ell, empesos per l’efervescència, tant econòmica com cultural, que va viure Barcelona des de la dècada de 1870 i fins a catalitzar en els anys del Modernisme. Audouard, el Sarony de Barcelona tal i com el va qualificar l’historiador Lee Fontanella en el seu llibre La fotografía en España hasta 1900, no va ser un fotògraf al marge ni tampoc singular per produir una fotografia avançada al seu temps ni molt menys allunyada del mercat. Pau Audouard va ser, pel contrari, un fotògraf que va assolir l’excel•lència des de dins mateix del grup dels retratistes, és a dir aquells primers fotògrafs professionals de Barcelona que van tenir en l’elaboració del retrat i en la galeria fotogràfica la seva activitat econòmica i el seu espai d’acció principals. Com a objecte d’estudi d’Audouard respon a la voluntat de poder retratar el retratista, el seu perfil professional i les múltiples estratègies seguides per tal d’assolir un nou règim social i artístic que, evidentment, no tots els fotògrafs de la ciutat van aconseguir. Pau Audouard, com també va ser el cas d’Emilio Fernández Napoleon, és l’extrem d’una línia d’ascens formada per diferents nivells i en què interactuen múltiples variables. / This research focuses on the professional career and photographic production of Pau Audouard, considered one of the most important photographers in Spain around 1900. In parallel, it analyzes the portrait photographer’s emergence as a new professional of the image and its interactions with the political and cultural spheres in the context of Catalan Modernisme. Among the commercial photographers in Barcelona at the fin-de-siècle, Pau Audouard (1856-1918) was one of the most important portrait artists of the political and cultural elite during the Modernisme period. From his studio on Gran Via Street (1886-1905) and then from the ground floor of Lleó Morera’s House (1905-1910), the leading personalities of the city posed for his camera, which was an important exercise on public exhibition. This visual project was complemented by a vast production of images dedicated to the Catalan national symbol (Montserrat mountain), the idea of progress (the Universal Exhibition of 1888 and public works in Barcelona’s port and railway), and finally, to the imminent disaster in Cuba (photographs about military movements in the city around 1896). Furthermore, Audouard organized the first pictorialist photographic exhibition in Barcelona at 1905 while he was teaching the young artistic photographers Miquel Renom and Rafel Areñas Tona, the future master of the avant-gardist Pere Català Pic. Based on all of these aspects, we propose to focus on the social and cultural role of the photographic production of Pau Audouard and his contribution to Catalan photography that pointed at modernity, always between politics and art.

ATENCIÓ: el pes del fitxer txmm3de3.pdf és de 70 MBRESUM:El treball realitzat vol ser un anàlisi exhaustiu de l'efecte causat per l'aparició de la fotografia en la representació de l'arquitectura, la seva introducció en les presentacions dels projectes i l'ús del fotomuntatge. Amb el canvi de segle, del dinou al vint, la fotografia ja va començar a entrar en les diferents disciplines artístiques inclosa l'arquitectura, de tal manera que amb l'aparició de les avantguardes artístiques els moviments arquitectònicsmoderns també es van mostrar reaccionaris i van incloure, a part de nous conceptes arquitectònics, noves maneres de presentar-les, la qual cosa els va acostar a les propostes pictòriques i conseqüentment a la introduccióde la fotografia en el seu procés de treball i de presentació. / The study undertaken aims to present a comprehensive analysis of the impact of the emergence of photography in the representationof architecture, its introduction into project presentations and the use of photomontage. As the 19th century gave way to the 20th, photography had already begun its inroads into other artistic disciplines, includingarchitecture, hence the fact that with the emergence of the artistic avant-garde modern architectural movements also registered a reactionand included, in line with the new architectural concepts, new ways of presenting them, moving closer to pictorial approaches, and hence the introduction of photography within their working and presentational process.

Ο πρωταρχικός σκοπός αυτής της διατριβής είναι η μελέτη της επίδρασης του Ευρώ στο διεθνές εμπόριο των χωρών της Οικονομικής και Νομισματικής Ένωσης (ΟΝΕ) για τη περίοδο από το 1995 έως το 2007. Επιπλέον, εκτιμήθηκε η παραπάνω επίδραση και στο τομεακό εμπόριο, με την ανάλυση της επίδρασης του Ευρώ στους δέκα βασικούς τομείς της παραγωγής των παραπάνω οικονομιών. Συνοπτικά, τα αποτελέσματα αυτής της διατριβής δείχνουν ότι το εμπόριο αυξάνεται αρκετά για τις χώρες του Ευρώ σε σύγκριση με αυτό των άλλων χωρών του ΟΑΣΑ. Επίσης βρίσκεται ότι το Ευρώ όχι μόνο δεν προκαλεί εμπορική παρεκτροπή αλλά αυξάνει επίσης το εμπόριο των χωρών της ΟΝΕ με τον υπόλοιπο κόσμο. Επιπλέον, οι κλάδοι που επηρεάστηκαν περισσότερο από την εισαγωγή αυτού του κοινού νομίσματος είναι οι κλάδοι εντάσεως εργασίας. Από την άλλη, αν και υπήρχε αυξημένο εμπόριο μεταξύ των χωρών της Ένωσης πριν την εισαγωγή του Ευρώ, αυτή δεν ήταν η γενεσιουργός αιτία της δημιουργίας της. Τέλος, το Ευρώ υπήρξε ο σπουδαιότερος παράγοντας που εξηγεί την αύξηση της εξαγωγικής απόδοσης των χωρών της ΟΝΕ για την περίοδο 1995-2007. / The primary purpose of this PhD thesis is to study how the Euro affects the international trade of the countries of the Economic and Monetary Union (EMU) for the period from 1995 to 2007. Furthermore, the above effect is estimated and analyzed in the ten key sectors of production of these economies. In summary, the results of this thesis show that, trade increases considerably for the countries of the Euro compared with that of other OECD countries. Moreover, the Euro does not cause trade diversion. On the other hand, the sectors, which are most affected by the introduction of this common currency, are the labor-intensive ones. Although, before the introduction of the Euro, there was an increase in trade between the EU countries, this did not cause the creation of EMU. Finally, the Euro was the most important factor explaining the increase in export performance of EMU countries for the period 1995-2007.

Β-caténine, protéine multifonctionnelle et pivot de la voie de signalisation Wnt est impliquée dans de nombreux processus physiologiques, notamment le développement normal du lignage mélanocytaire. Les régulateurs négatifs directs de β-caténine sont peu nombreux et un nombre réduit d’études leur a été consacré. La protéine ICAT est l’un de ces régulateurs négatifs. En effet, elle se fixe au niveau des répétitions ARM 5 à 12 de β-caténine via un domaine N-terminal en hélices α et un domaine C-terminal semblable à un feuillet β, empêchant son interaction avec les facteurs de transcription TCF/LEF et donc la transcription des différents gènes cibles de β-caténine. L’invalidation complète de ICAT chez la souris entraîne des anomalies développementales des dérivés des crêtes neurales responsables, dans certains cas, de la mort des animaux. Afin de déterminer la fonction de ICAT durant le développement des mélanocytes, qui sont également des dérivés des crêtes neurales, nous avons généré des embryons totalement invalidés pour le gène ICAT et exprimant le transgène Dct::LacZ. Cette invalidation n’affecte ni le nombre, ni la localisation des mélanoblastes. Ces résultats suggèrent que la prolifération et la migration de ces cellules aux stades étudiés (E13.5, E15.5 et E18.5) est normale en absence de ICAT. La voie de signalisation Wnt étant dérégulée dans 30% des mélanomes, il nous a paru essentiel d’examiner le rôle de ICAT dans la formation et la progression des mélanomes. L’étude d’un panel de lignées cellulaires de mélanome humain nous a permis de corréler une forte expression de ICAT à la formation de métastases chez des souris immunodéficientes. De plus chez l’Homme, une forte expression d’ARNm de ICAT dans certains mélanomes est associée à un temps de survie plus faible. La surexpression de ICAT dans différentes lignées humaines de mélanome conduit à une augmentation de la vitesse de migration des cellules en 2D et de leurs capacités invasives en 3D, sans affecter leur prolifération. L’ensemble de ces effets dépend entièrement de l’interaction de ICAT avec β-caténine. Au niveau cellulaire, une expression ectopique de ICAT induit une modification de la morphologie des cellules métastatiques, qui passent d’une forme allongée/mésenchymateuse à une forme arrondie/amiboïde, alors qu’elle n’affecte pas la morphologie allongée des cellules non métastatiques. Cette modification de morphologie cellulaire s’accompagne d’une diminution de l’expression de la protéine NEDD9, une cible de β-caténine, impliquée dans la voie de signalisation Rac communément associée à la migration mésenchymateuse. L’ensemble de ces résultats nous a permis de montrer pour la première fois que ICAT est un nouveau régulateur de la motilité et de l’invasion des cellules de mélanome. L’étude de la structure tridimensionnelle du complexe ICAT/β-caténine nous a permis de comprendre le mécanisme de compétition entre ICAT et les facteurs TCF/LEF pour la liaison à β-caténine. Par mutagenèse, nous avons mis en évidence que les résidus D66, F71 et E75 (domaine C-terminal de ICAT) sont impliqués dans la compétition avec LEF1 mais n’empêchent pas la formation d’un complexe stable ICAT/β-caténine alors que les résidus Y15, K19, V22 du domaine N-terminal sont essentiels à la formation de ce complexe. / Β-catenin is the central protein of the Wnt signaling pathway, which is involved in many physiological processes including normal melanocyte development. Few direct negative regulators of β-catenin have been described so far and their physiological role is still unclear. One of them, ICAT (inhibitor of β-catenin and TCF-4) has been identified in a yeast two-hybrid screen by using the Armadillo (ARM) region of β-catenin as bait. This small protein of 81 amino-acids, encoded by the highly conserved CTNNBIP1 gene, binds to β-catenin through ARM repeats 5 to 12, preventing its interaction with TCF4 and thus, repressing TCF/LEF-β-catenin transcriptional activity in vitro. Total invalidation of ICAT in mouse leads to premature death and cranio-facial anomalies, suggesting an important role in neural-crest cell differentiation. In order to determine the possible role of ICAT in melanoblasts development, ICAT -/- embryos, on a Dct::LacZ background were obtained. We observed that the total invalidation of the ICAT gene does not affect the number of melanoblasts and their localization at embryonic stages E13.5, E15.5 and E18.5, indicating that ICAT alone does not play a significant role in the proliferation and migration of melanoblasts during mouse development. The Wnt signaling pathway is deregulated in 30% of melanomas, so we found it essential to study the role of ICAT in the formation and progression of melanoma. We observed that high ICAT levels in a panel of human melanoma cell lines correlated with their capacity to form metastases in nude mice and was associated, in some melanoma patients, with reduced distant metastasis-free survival. Ectopic expression of ICAT in various melanoma cell lines had no effect on their proliferation but increased their in vitro motility in 2D and matrigel invasion in 3D. These in vitro effects required stable protein interaction between ICAT and β-catenin. At the cellular level, ICAT promoted switching of metastatic melanoma cells from an elongated/mesenchymal towards a round/amoeboid phenotype but did not affect the elongated morphology of non-metastatic melanoma cells. Transition from a mesenchymal to an amoeboid movement was associated with decreased production of the scaffold protein NEDD9 and decreased levels of Rac1-GTP, a positive regulator of mesenchymal movement. In vivo, ectopic ICAT expression increased lung colonization by melanoma cells in nude mice. Our results indicate that ICAT-induced down-regulation of Rac signaling can increase motility and invasiveness of metastatic cells by promoting morphological variability allowing tumor cells to adapt to their microenvironment. We show, for the first time, that ICAT is a new potential modulator of melanoma cells invasion. Based on a three-dimensional study of ICAT in complex with β-catenin we understood how ICAT competes with members of the TCF/LEF family at the nuclear level. By site directed mutagenesis, we demonstrated that D66, F71 and E75 residues (C-terminal domain of ICAT) are involved in the competition with LEF1 but are not essential in the formation of a stable ICAT/β-catenin complex, while Y15, K19, V22 residues (N-terminal domain) are essential for the formation of this complex.

No description available.

No description available.